淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病
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淀粉樣變性(amyloidosis)是多種原因引起的一組臨床癥候群，不是一個(gè)臨床獨(dú)立病種，而是一組由組織結(jié)構(gòu)推動(dòng)的蛋白沉積病。本病最早由Wirchow于1854年發(fā)現(xiàn)，近20年來(lái)隨著淀粉樣物質(zhì)從各種疾病患者的組織中提取，其相應(yīng)的化學(xué)成分得以進(jìn)一步分析及了解，診斷率亦顯著提高，實(shí)際上淀粉樣變病臨床上并非少見。其特點(diǎn)為淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積于血管壁及組織中而引起多種病變，主要累及心、腎、肝、脾、胃腸、關(guān)節(jié)肌肉及皮膚等器官及組織。沉積可發(fā)生在局部或全身，病程可呈良性或惡性。淀粉樣物質(zhì)的沉積常是潛在病癥的部分表現(xiàn)，與之相關(guān)的病癥狀態(tài)可能是炎癥，自身免疫病、遺傳病及腫瘤，其癥狀決定于原有疾病及淀粉樣物質(zhì)沉積的部位和沉積量。
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淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的病因
(一)發(fā)病原因
本病淀粉樣蛋白在血管壁及組織中的沉積原因尚不明確，各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及有關(guān)炎癥介質(zhì)，可能起著一定的作用，蛋白沉積主要發(fā)生在細(xì)胞外，造成組織損傷和功能障礙。
1.AL淀粉樣變病 此類淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來(lái)，稱AL，分子量為500～2500 Dα，通常含有免疫球蛋白可變區(qū)(V)的氨基末端和部分恒區(qū)(C)，也可為完整的輕鏈，輕鏈主要有κ型和λ型兩種，表現(xiàn)為原發(fā)性或伴有多發(fā)性骨髓瘤及巨球蛋白血癥的淀粉樣變，此型漿細(xì)胞增生都很明顯。有報(bào)道在巨噬單核細(xì)胞，本-周蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉樣纖維蛋白。
2.AA淀粉樣變病 此類淀粉樣變是由被命名為AA蛋白的淀粉樣物質(zhì)沉積于組織所造成。AA蛋白是由較大的前質(zhì)降解而來(lái)，這種前質(zhì)被稱為血清淀粉樣蛋白A相關(guān)蛋白，簡(jiǎn)稱SAA，它的產(chǎn)生與免疫球蛋白無(wú)關(guān)。在慢性病程中，SAA產(chǎn)生過(guò)多。超過(guò)了機(jī)體的降解能力，形成過(guò)多的AA蛋白而沉積于組織中。SAA可能由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及白細(xì)胞合成，并受白細(xì)胞介素6興奮，白細(xì)胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子介導(dǎo)。AA蛋白沉積形成繼發(fā)性淀粉樣變，常見于下列情況：
(1)慢性感染：包括結(jié)核病、骨髓炎、慢性腎盂腎炎、慢性褥瘡、支氣管擴(kuò)張、瘤型麻風(fēng)、血吸蟲病等。
(2)風(fēng)濕病：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、節(jié)段性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、斯梯爾病、免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病、白塞病等。
(3)惡性腫瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴細(xì)胞肉瘤、宮頸癌等。
(4)其他：麻醉藥成癮、囊腫纖維化及周期性粒細(xì)胞減少癥等。
3.老年性淀粉樣變 病因不清。最近的資料顯示，這些纖維蛋白可能由各種組織特異性蛋白轉(zhuǎn)化而來(lái)，其結(jié)構(gòu)和抗原性也不同于其他淀粉樣蛋白。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.原發(fā)性淀粉樣變性 AL淀粉樣蛋白是首先做出生化鑒定的1種，它與免疫球蛋白輕鏈(Bence-Jones蛋白)可變區(qū)相同，AL淀粉樣變性是美國(guó)最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性，相關(guān)病變是漿細(xì)胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和漿細(xì)胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮膚和皮下組織、神經(jīng)、肝、脾、心臟、腎、肺等。據(jù)一組有AL蛋白的大系列病例回顧性分析，約半數(shù)是以疲憊和消瘦為其起始癥狀，次常見癥狀是末梢水腫、呼吸困難、感覺異常、頭暈、聲嘶、紫癜和骨痛等(常與漿細(xì)胞骨髓瘤時(shí)的骨損害有關(guān))。病初體檢，約l/3病例能觸及肝臟，并有末梢水腫。其次是直位低血壓、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可觸及、皮膚丘疹、瘀斑和淋巴結(jié)病。臨床癥狀和病征的發(fā)生，是由于淀粉樣物對(duì)臟器和組織的浸潤(rùn)和由此引起的功能性改變，這方面的例證如與神經(jīng)受累有關(guān)的腕骨綜合征(carpal tunnel syndrome)、末梢神經(jīng)病及指/趾感覺異常，以及以直位低血壓、陽(yáng)萎、出汗異常和自主神經(jīng)受累所致胃腸紊亂等交感神經(jīng)功能失常;另如充血性心力衰竭的有關(guān)癥狀，一般以右心衰竭和限制性心肌病為主，原因?yàn)?a href="/w/%E5%BF%83%E5%AE%A4" title="心室">心室僵硬而失去柔順性，室間隔肥厚(多發(fā)性分性3～5mm高回波，二維超聲心動(dòng)圖上出現(xiàn)斑點(diǎn)型改變)，少數(shù)為擴(kuò)張型心肌病和左右心室衰竭。二者皆可伴有傳導(dǎo)障礙。腎受累表現(xiàn)如蛋白尿、典型腎變病綜合征和進(jìn)展緩漸的腎衰竭。此外，由于小血管淀粉樣物浸潤(rùn)質(zhì)地脆弱，皮膚輕微外傷即顯瘀斑和“擰捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。
2.繼發(fā)性(AA)淀粉樣變性 AA淀粉樣變性是第2種系統(tǒng)性淀粉樣變性，病因亦為蛋白沉積，但其前體蛋白是一種在肝內(nèi)合成的血清成分(血清淀粉樣蛋白A)，炎癥刺激后，可能增長(zhǎng)100～200倍。某些單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子和IL-6能上調(diào)肝基因對(duì)此蛋白的表達(dá)。繼發(fā)性淀粉樣變性常累及肝、脾、腎;心臟受累不像原發(fā)性淀粉樣變性時(shí)常見，神經(jīng)受累則極罕見。相關(guān)的感染性病變?nèi)绻撬柩住?a href="/w/%E7%BB%93%E6%A0%B8" title="結(jié)核">結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等;非感染性炎癥性病變?nèi)?a href="/w/%E7%B1%BB%E9%A3%8E%E6%B9%BF%E6%80%A7%E5%85%B3%E8%8A%82%E7%82%8E" title="類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎">類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海熱等。須要提及，腎臟病變可能進(jìn)展緩漸而寂靜無(wú)聞，但因蛋白尿不斷加重，最終陷于腎變病綜合征，歷時(shí)5～10年，進(jìn)入末期腎衰竭。在歐洲，腎受累是幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的主要致死原因，但美國(guó)尚未見到與此相關(guān)的合并癥。另一令人矚目的現(xiàn)象是：AA可能在體內(nèi)吸收，表現(xiàn)為肝/脾腫大的縮小或蛋白尿減輕，而對(duì)其內(nèi)在基礎(chǔ)病變并未給予確切治療。最后，由于家族性地中海熱病人，秋水仙堿治療已獲成效，可使淀粉樣變性的發(fā)作和發(fā)展減輕，蛋白尿減少，有些病人的腎功能亦有改善，因此一切淀粉樣變性病人，都應(yīng)鄭重考慮和排除AA的可能。
3.家族性(ATTR)淀粉樣變性 ATTR淀粉樣變性是被闡明的第3種系統(tǒng)性淀粉樣變性，并已證明它與血漿一種異常前白蛋白的存在有關(guān)，該蛋白正常作用為運(yùn)載甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein)，以后被命名為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白即甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin)。最初被界定為常染色體顯性遺傳的末梢神經(jīng)病，見于中年和晚年，以后經(jīng)歷幾十年發(fā)展，又有自主神經(jīng)和不同臟器受累，主要發(fā)生在葡萄牙病人。以后歐洲和美國(guó)不同種族中發(fā)現(xiàn)的很多臨床證候，是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因突變(>50)造成的，這種轉(zhuǎn)運(yùn)分子中的氨酸取代，即與心、腸性、腎中不同淀粉樣物沉積有關(guān)。近來(lái)1份報(bào)道指出：具有變異序列轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(異亮氨酸122)的高齡黑人中，遲發(fā)性心臟淀粉樣變性發(fā)生增多。
4.與透析有關(guān)的(β2-微球蛋白)淀粉樣變性(Aβ2 M) 大多數(shù)接受長(zhǎng)期血透析或腹膜透析歷時(shí)8年以上的病人，都會(huì)發(fā)生這種局限性淀粉樣變性，關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍、骨和腕管組織有β-微球蛋白淀粉樣物沉積?；颊呖捎酗L(fēng)濕性證候，如慢性肩痛和肩峰下囊壓痛、腕和指關(guān)節(jié)腫痛、腕伸肌腱處腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等處軟骨下侵蝕的X線征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有報(bào)道。
β2-微球蛋白是Ⅰ類組織相容性主復(fù)體分子非共價(jià)連接鏈，人類一切有核細(xì)胞幾皆有此物。分解代謝須賴正常腎臟的濾過(guò)和排出。透析病人和末期腎病患者，血漿β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纖維素或卡普羅芬(cuprophane)制作的常規(guī)透析膜由于對(duì)蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之這些膜還能誘導(dǎo)補(bǔ)體活
化和IL-1生成，亦可促使β2-微球蛋白聚集。β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉樣變性。
Alzheimer氏病是老年性癡呆最常見的病因，見于5%～10e歲以上老人。對(duì)Alzheimer氏病患者腦的神經(jīng)病理研究顯示：杏仁核、海馬和額、顳、頂葉等處，常見神經(jīng)纖維纏結(jié)和衰老斑(neuritic plaques)。不僅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔腦膜和大腦皮質(zhì)的中、小管徑動(dòng)脈，還有無(wú)細(xì)胞性增厚。常規(guī)組織學(xué)檢查技術(shù)顯示：腦膜血管壁和衰老斑中心區(qū)的無(wú)定形物質(zhì)，為淀粉樣物的典型染色特性。兩種淀粉樣沉積物的生化性質(zhì)已鑒定為一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一種稱為“β-淀粉樣物前體蛋白”(“β-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些類型的家族性Alzheimer病時(shí)，前體蛋白因點(diǎn)突變(point mutations)而使單個(gè)氨酸被取代。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)：多數(shù)遲發(fā)性、散發(fā)性Alzheimer氏病患者的載脂蛋白E4(ApoE4)等位基因與腦和腦血管中Aβ沉積有強(qiáng)烈相關(guān)性。有證據(jù)顯示：腦血管壁中β蛋白淀粉樣物沉積，是老人發(fā)生非創(chuàng)傷性-高血壓性腦出血的重要原因，通常以腦葉出血形式出現(xiàn)，波及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)。還從一個(gè)荷蘭宗族中發(fā)現(xiàn)一種家族性綜合征，使得一些家族成員年屆四到五旬時(shí)死于腦出血(荷蘭型遺傳性腦出血及淀粉樣變性)，已證明是由于該蛋白中有氨酸取代所致。
5.病理 淀粉樣物質(zhì)主要是多糖蛋白復(fù)合體，其組織切片在光鏡下呈無(wú)定型的均勻的嗜伊紅性物質(zhì)，用剛果紅染色偏光鏡下觀察可見特異的蘋果綠色熒光。電鏡下可見兩種不同的結(jié)構(gòu)，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(zhì)(P成分)，后者的化學(xué)物理特性在所有的淀粉樣變病中都是一致的，原纖維則由多肽鏈組成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉樣沉淀，破壞或取代正常組織。見圖1A，B，C。
(1)心臟：鏡下可見淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌纖維間，通常乳頭肌病變廣泛，傳導(dǎo)系統(tǒng)也可有同樣病變并有纖維化，冠狀動(dòng)脈和靜脈內(nèi)、外膜常見有淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致管腔狹窄。
(2)皮膚：病變活檢標(biāo)本于光鏡下可見表皮變薄，乳頭變平，膠原纖維束水腫，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺內(nèi)可見淀粉樣物質(zhì)沉著。
(3)腎臟：早期組織學(xué)改變有腎小球基底膜結(jié)節(jié)性或彌漫性增厚，病程中期基底膜上有塊狀沉積，腎小球腔明顯閉塞，偶爾在髓質(zhì)內(nèi)有淀粉樣物質(zhì)沉著。后期可有腎小球萎縮。
(4)神經(jīng)：有周圍神經(jīng)病者，于光鏡下可見淀粉樣物質(zhì)彌漫性沉著于病變神經(jīng)鞘，有時(shí)神經(jīng)纖維鞘也有塊狀沉著，并伴有神經(jīng)鞘顆粒樣變性。后期可見神經(jīng)纖維消失。
(5)其他：其他組織均可見有淀粉樣物質(zhì)沉著，病變通常位于小血管周圍，隨病變發(fā)展，可逐漸向外擴(kuò)展。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的癥狀
淀粉樣變的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要取決于淀粉樣蛋白組織浸潤(rùn)的分布，以及受累器官的功能障礙程度。
1.淀粉樣變的各系統(tǒng)損害表現(xiàn) 無(wú)論AL、AA還是其他類型的淀粉樣變，淀粉樣蛋白在組織的浸潤(rùn)均可引起實(shí)質(zhì)性細(xì)胞的損害和器官功能障礙。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，淀粉樣變可累及心血管、腎臟、肺臟、胃腸道、肝臟、胰腺、脾臟、神經(jīng)、內(nèi)分泌腺、皮膚及關(guān)節(jié)等器官或系統(tǒng)。
(1)淀粉樣心肌病：心臟受累見于絕大多數(shù)AL、少數(shù)AA和部分ATTR淀粉樣變患者。淀粉樣蛋白主要沉積在心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導(dǎo)阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴(kuò)大、心室壁增厚及心室腔縮小(或正常)，主要表現(xiàn)為伴舒張功能異常的限制性心肌病，而收縮功能異常的擴(kuò)張性心肌病少見;頑固性充血性心力衰竭可為AL淀粉樣變的首發(fā)表現(xiàn)，是其重要的死亡原因之一。心內(nèi)膜、心包或心臟瓣膜受累較罕見，部分患者可出現(xiàn)心包填塞、瓣膜功能異?；蛐募∑屏?。淀粉樣蛋白也可沉積在冠狀動(dòng)脈，通常累及心肌內(nèi)小動(dòng)脈，表現(xiàn)為缺血性心臟病。對(duì)不明原因的老年心臟病患者(尤其心絞痛癥狀不明顯者)，或年輕的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉樣心肌病。
心電圖檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、各種心律失常、Q波和ST-T改變(酷似急性心肌梗死)等。超聲心動(dòng)圖是診斷心臟淀粉樣變最有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)檢查，可顯示心室壁增厚、室間隔增厚和增強(qiáng)的顆粒狀光點(diǎn)(granular sparkling)回聲，后者高度提示淀粉樣心肌病。應(yīng)用多普勒超聲可評(píng)價(jià)心臟舒張功能，初期為心室松弛障礙，以后出現(xiàn)減速時(shí)間縮短(<150ms)，最后呈現(xiàn)縮窄性心包炎樣改變。左室射血分?jǐn)?shù)多數(shù)正常，晚期可降低。其他異常所見包括心瓣膜增厚和關(guān)閉不全、心房擴(kuò)大和心房附壁血栓(罕見)。聯(lián)合應(yīng)用心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查最有診斷價(jià)值。經(jīng)靜脈導(dǎo)管進(jìn)行心內(nèi)活檢，作組織病理學(xué)檢查，對(duì)確診淀粉樣心肌病有重要意義。
(2)淀粉樣腎病：腎臟是淀粉樣蛋白最常侵犯的部位之一，腎淀粉樣變可能是淀粉樣變患者最嚴(yán)重的表現(xiàn)和主要死亡原因。腎淀粉樣變?cè)贏L和AA(包括繼發(fā)性、家族性地中海熱和慢性靜脈吸毒成癮者)淀粉樣變均常見。
腎淀粉樣變的主要表現(xiàn)是腎病綜合征和腎功能衰竭。蛋白尿十分常見，重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量>3.5g者稱為“腎病性蛋白尿”)，35%AL和50淀粉樣變患者出現(xiàn)腎病綜合征。血尿相對(duì)少見，但明顯血尿可提示下泌尿道淀粉樣蛋白浸潤(rùn)。膿尿和管型尿也可出現(xiàn)，但不常見。腎靜脈血栓形成是腎淀粉樣變病人較常見的并發(fā)癥。高血壓較罕見。慢性腎功能不全較多見，有時(shí)也可發(fā)生急性腎功能不全(多繼發(fā)于血容量不足、低血壓、休克、出血等并發(fā)癥之后)，尿毒癥是腎淀粉樣變的晚期表現(xiàn)，但透析治療可穩(wěn)定病情。有時(shí)可出現(xiàn)腎性糖尿、腎性尿崩、腎小管酸中毒、范可尼綜合征等腎小管功能異常，陰莖異常勃起和腎血管異常也有報(bào)道。腎淀粉樣變患者的預(yù)后主要與血肌酐和尿蛋白水平有關(guān)。相當(dāng)一部分需要透析的腎衰竭患者，同時(shí)合并腎上腺淀粉樣變，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減低。
淀粉樣蛋白主要沉積于腎小球和腎小動(dòng)脈壁，也可沿腎小管基底膜沉積，或沉積于小管周圍。腎小球內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積，主要見于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮下等部位。大量淀粉樣蛋白沉積可引起腎小球硬化、腎小動(dòng)脈狹窄或閉塞、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及單核細(xì)胞浸潤(rùn)等。早期腎淀粉樣變時(shí)，腎臟多增大或大小正常，而晚期腎衰竭時(shí)則有雙腎萎縮。腎活檢組織切片作剛果紅染色等項(xiàng)檢查，是腎淀粉樣變的主要診斷依據(jù)。
(3)呼吸系統(tǒng)淀粉樣變：呼吸道的任何部位，包括鼻咽、喉、氣管支氣管樹和肺臟，均可有淀粉樣變發(fā)生。它既可作為惟一受累及的系統(tǒng)，即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉樣變，也可為系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分，約20和大多數(shù)AL淀粉樣變累及呼吸道。氣管支氣管和肺臟可以呈結(jié)節(jié)性或彌漫性病變，臨床癥狀取決于淀粉樣蛋白沉積的部位和范圍。一般局灶性或結(jié)節(jié)性淀粉樣變呈良性經(jīng)過(guò)，與系統(tǒng)性淀粉樣變不相關(guān)，而彌漫性淀粉樣變與原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變有關(guān)，長(zhǎng)期預(yù)后差。
目前認(rèn)為呼吸道淀粉樣變有以下5種類型：①單純性氣管支氣管結(jié)節(jié)性淀粉樣變：可有呼吸道出血和(或)梗阻。②彌漫性氣管支氣管淀粉樣浸潤(rùn)：廣泛的黏膜下淀粉樣蛋白沉積可引起呼吸困難和發(fā)作性喘憋。盡管臨床癥狀較重，但X線檢查往往大致正常。③孤立性結(jié)節(jié)樣的肺淀粉樣變：肺組織可有單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)含有巨細(xì)胞。一般癥狀較輕，預(yù)后較好。對(duì)癥狀明顯者可行結(jié)節(jié)切除。④彌漫性肺實(shí)質(zhì)淀粉樣變：常見于原發(fā)性系統(tǒng)性(AL)淀粉樣變，多伴有心臟受累，大量淀粉樣蛋白沉積于肺泡間隔，癥狀重，預(yù)后差，常因嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞引起死亡。⑤Hilar腺病：較少見。其他表現(xiàn)包括胸腔積液、膈肌無(wú)力、肺動(dòng)脈高壓和孤立性縱隔腫物等。
(4)消化系統(tǒng)淀粉樣變：胃腸道受累在所有類型淀粉樣變中均較常見，消化系統(tǒng)任何部位均可發(fā)生淀粉樣變，包括舌、齒齦、食管、胃腸及肝臟等。
巨舌、齒齦增厚在查體時(shí)相當(dāng)常見。巨舌常常提示原發(fā)性(AL)淀粉樣變，發(fā)生率約10%，可以是其首發(fā)表現(xiàn)。巨舌可影響吞咽和呼吸，嚴(yán)重時(shí)偶可導(dǎo)致嚴(yán)重的阻塞性呼吸暫停，需要持續(xù)經(jīng)鼻正壓通氣或氣管切開。食管淀粉樣變可出現(xiàn)食管腫脹和蠕動(dòng)僵硬(圖2)。
胃淀粉樣變可致胃動(dòng)力異常、出血、惡心、嘔吐、幽門梗阻、胃酸缺乏和維生素B12缺乏等，有時(shí)表現(xiàn)酷似胃癌。X檢查所見無(wú)特異性，而胃鏡檢查結(jié)果常對(duì)診斷有較大意義，確診依賴于活檢組織切片的剛果紅染色結(jié)果。
小腸和結(jié)腸淀粉樣變可引起腹瀉、便秘、腹瀉便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等，可出現(xiàn)維生素B12缺乏癥、吸收不良綜合征和蛋白丟失性腸病。淀粉樣蛋白沉積多見于腸黏膜下及血管叢。直腸淀粉樣變也很常見。除淀粉樣蛋白直接沉積外，自主神經(jīng)病變也是引起胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙的重要因素。
肝淀粉樣變十分常見，實(shí)際上所有AA淀粉樣變患者，以及多數(shù)AL淀粉樣變患者均有肝受累。肝淀粉樣變主要表現(xiàn)為肝大，而門脈高壓、肝內(nèi)膽汁郁積及肝功能不全等發(fā)生較少。肝大可以異常顯著，常與肝功酶異常的程度不平行。血清堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶可輕度增高，而高膽紅素血癥不常見，一旦出現(xiàn)黃疸則提示預(yù)后不良。脾淀粉樣變可引起脾大，通常無(wú)癥狀;臨床上不出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)的表現(xiàn)(如白細(xì)胞減少、血小板減少)，事實(shí)上外周血常見到，豪-周小體，提示功能性脾缺如。因大量淀粉樣蛋白沉積致肝脾顯著腫大，個(gè)別患者可有自發(fā)性肝破裂或脾破裂，需要外科緊急手術(shù)治療。
齒齦、舌或直腸黏膜活檢是淀粉樣變?cè)\斷的常用方法之一。肝活檢在淀粉樣變?cè)\斷中應(yīng)用相對(duì)較少。
(5)神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變：周圍神經(jīng)受淀粉樣蛋白浸潤(rùn)后，可出現(xiàn)感覺障礙、肢體無(wú)力和無(wú)痛性潰瘍，通常表現(xiàn)為肢端、對(duì)稱性、進(jìn)行性感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病，以感覺神經(jīng)受累為著，下肢受累較上肢多見且更為嚴(yán)重。自主神經(jīng)也可受累，常與周圍性神經(jīng)病伴發(fā)，表現(xiàn)為胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、括約肌功能障礙、陽(yáng)萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。臨床上，淀粉樣變神經(jīng)病與糖尿病神經(jīng)病變相似。顱神經(jīng)病較罕見，脊神經(jīng)根、交感神經(jīng)節(jié)、腦等部位也可受到浸潤(rùn)，出現(xiàn)與受損部位有關(guān)的癥狀、體征。腦脊液生化可見蛋白質(zhì)和(或)IgG輕、中度增高。肌電圖檢查，可見神經(jīng)源性損害。周圍神經(jīng)淀粉樣變的確診有賴于腓神經(jīng)活檢，在小的有髓纖維和無(wú)髓纖維，常見到軸索變性。周圍神經(jīng)病見于20%～35%AL和2淀粉樣變患者，嚴(yán)重的周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變是家族性淀粉樣多神經(jīng)病(ATTRA、Gel、AApo-A1的突出表現(xiàn)。
腕管綜合征常見于AL、Aβ2 M和ATTR淀粉樣變，與AA淀粉樣變無(wú)關(guān)聯(lián)。腕管綜合征為淀粉樣蛋白沉積在腕韌帶，致使正中神經(jīng)受壓和手動(dòng)脈供血不足所致，需要手術(shù)治療。
(6)皮膚淀粉樣變：50%以上的AL或AA淀粉樣變患者的皮膚有淀粉樣蛋白沉積，不論臨床上有無(wú)明顯皮損。皮膚病變主要見于面部和軀干部，主要表現(xiàn)有皮膚增厚、腫脹、“蠟樣變”、紫癜、斑塊、水皰、色素沉著、結(jié)節(jié)及變硬的丘疹樣改變等，有時(shí)酷似硬皮病或黏液性水腫;出血性水皰、苔蘚樣皮損、指甲萎縮、乳房病變、脫發(fā)和斑禿等也有報(bào)道。皮膚和黏膜的小血管內(nèi)皮下淀粉樣蛋白沉積，可導(dǎo)致毛細(xì)血管脆性增加和皮膚黏膜出血，自發(fā)性眶周紫癜引起典型的“網(wǎng)球拍眼”(racoon eyes)改變，常常提示AL淀粉樣變。
淀粉樣蛋白主要沉積于真皮和皮下血管壁，?？衫奂?a href="/w/%E7%9A%AE%E8%82%A4%E9%99%84%E5%B1%9E%E5%99%A8" title="皮膚附屬器">皮膚附屬器。局部皮膚淀粉樣變主要有苔蘚型和結(jié)節(jié)型兩種。苔蘚型淀粉樣變多見于中老年人，好發(fā)部位為下肢和臀部，表現(xiàn)為連成片的丘疹樣變，酷似苔蘚。皮膚活檢可見真皮乳頭部少量或散在淀粉樣蛋白沉積，也可見局部角化過(guò)度。結(jié)節(jié)型淀粉樣變多在四肢、軀干、面部或龜頭處，為單一或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊，呈棕色或金黃色，有時(shí)伴出血傾向。皮膚活檢可見真皮、皮下組織和血管壁均有很多淀粉樣蛋白沉積。
(7)淀粉樣關(guān)節(jié)病變：各種類型的淀粉樣變均可累及關(guān)節(jié)，尤以AL和Aβ2M淀粉樣變易于出現(xiàn)。
AL淀粉樣變主要累及肩、腕、膝及指間關(guān)節(jié)等部位，可有晨僵、關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹、壓痛和活動(dòng)受限等，有時(shí)酷似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。半數(shù)以上病人的關(guān)節(jié)處可見皮下結(jié)節(jié)，部分患者可出現(xiàn)腕管綜合征和(或)“肩墊征”(shoulder pad sign)。淀粉樣蛋白還可沉積于骨骼肌，出現(xiàn)性肌肥大或肌病。骨大量淀粉樣蛋白浸潤(rùn)可引起溶骨性病變，導(dǎo)致病理性骨折。
Aβ2M淀粉樣變的主要表現(xiàn)有腕管綜合征、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、脊柱關(guān)節(jié)病和囊性骨破壞等。
骨關(guān)節(jié)炎、焦磷酸鈣沉積病及椎間盤鈣化等也可伴關(guān)節(jié)淀粉樣變。
(8)內(nèi)分泌腺淀粉樣變：AL和AA淀粉樣變均可引起內(nèi)分泌腺體的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。腎上腺淀粉樣變致功能減退近年認(rèn)為并不少見，常伴發(fā)于腎淀粉樣變，輕者可出現(xiàn)乏力、納差、色素沉著、低血壓宦者可出現(xiàn)阿迪森危象。據(jù)報(bào)道，一組22例，腎淀粉樣變患者(AL12例，AA10例)中，13例患者臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室所見或病理證實(shí)有腎上腺功能減退，其中2例，死于阿迪森危象。甲狀腺淀粉樣變患者可有皮膚干燥、納差、乏力、怕冷、便秘、心動(dòng)過(guò)緩等表現(xiàn)，有的可伴有水腫蛋白尿。睪丸淀粉樣變可出現(xiàn)性功能減退的表現(xiàn)。
2.各種類型淀粉樣變的臨床特點(diǎn)
(1)AL淀粉樣變：AL淀粉樣變包括原發(fā)性及骨髓瘤相關(guān)的淀粉樣變。原發(fā)性淀粉樣變是相當(dāng)常見的一種臨床綜合征，一般伴有漿細(xì)胞異常增生和免疫球蛋白或其相關(guān)物質(zhì)的異常，其淀粉樣物沉積多為免疫球蛋白輕鏈。其發(fā)病一般與感染性、炎癥性、腫瘤性或家族性疾患無(wú)關(guān)。
原發(fā)性淀粉樣變多發(fā)于中、老年，平均好發(fā)年齡在60歲左右。其主要臨床特點(diǎn)有：①巨舌;②非血小板減少性紫癜;③類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎;④限制性心肌病;⑤腎病綜合征;⑥腕管綜合征;⑦感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)障礙;⑧出血性素質(zhì)，常與獲得性第X因子缺陷有關(guān);⑨血清或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或輕鏈，其中以λ輕鏈為主。
多發(fā)性骨髓瘤病人中有6%～15%伴發(fā)淀粉樣變。這種淀粉樣變多與輕鏈過(guò)多沉積于組織有關(guān)，以κ輕鏈為多見(圖3，4)。
(2)AA淀粉樣變：AA淀粉樣變又稱繼發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變或反應(yīng)性淀粉樣變，是最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性。其病因主要有長(zhǎng)期感染性(如麻風(fēng)、骨髓炎、結(jié)核)或非感染性(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、家族性地中海熱)炎癥，以及少數(shù)腫瘤等。
在發(fā)展中國(guó)家，AA淀粉樣變多發(fā)生于未經(jīng)治療的長(zhǎng)期感染后。以結(jié)核、麻風(fēng)(尤其瘤型麻風(fēng))伴發(fā)淀粉樣變較多見，但不同國(guó)家或地區(qū)的發(fā)生率差別很大。據(jù)報(bào)道，印度約3/4(150/200)的繼發(fā)性淀粉樣變系結(jié)核病引起，而北美極少由結(jié)核病引起。瘤型麻風(fēng)伴發(fā)淀粉樣變主要發(fā)生于非洲、印度、東南亞、南美洲等地，發(fā)生率為3%～33%。慢性骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、慢性腎盂腎炎、褥瘡、梅毒、二醋嗎啡(海洛因)成癮者、截癱伴感染、慢性肝病、慢性細(xì)菌性痢疾、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、慢性膿胸、血吸蟲病等慢性感染，也可伴發(fā).繼發(fā)性淀粉樣變。
在許多國(guó)家，包括歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)，結(jié)核病、麻風(fēng)等慢性感染的發(fā)生率已顯著下降，AA淀粉樣變多數(shù)由慢性風(fēng)濕性疾病引起。其中以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見，幼年慢性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等較多見，其他，如賴特綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病和Wipple綜合征等也可伴發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變。國(guó)外尸檢結(jié)果提示，近25%的RA患者有淀粉樣蛋白沉積，病變程度與RA的病情嚴(yán)重程度和病程相關(guān)。有研究提示AA淀粉樣變是RA病人出現(xiàn)腎病綜合征的最常見原因，RA患者的死亡原因中至少10%為淀粉樣變所致。
AA淀粉樣變臨床上有多系統(tǒng)受累，以腎臟病變最為突出，出現(xiàn)腎病綜合征、腎功能衰竭和腎小管功能障礙;胃腸道受累、肝大、脾腫大和自主神經(jīng)病較多見;周圍神經(jīng)病和心肌病罕見。AA淀粉樣變進(jìn)展較緩慢，生存期通常超過(guò)10年。
已發(fā)現(xiàn)AA淀粉樣變與一些腫瘤有關(guān)，主要見于腎癌和霍奇金病，心房黏液瘤較罕見。
AA淀粉樣變也可發(fā)生于家族性地中海熱(FMF)病人，F(xiàn)MF為常染色體隱性遺傳，主要發(fā)病地區(qū)為地中海沿岸和中東地區(qū)，是一種周期性發(fā)熱疾病，伴漿膜炎、關(guān)節(jié)炎和皮疹。不同種族的FMF病人中淀粉樣變的發(fā)生率也不同，平均20.3%，以猶太人中發(fā)生率最高(32.3%)，以腎臟病變?yōu)橹?，出現(xiàn)蛋白尿、腎病綜合征。秋水仙堿治療可減少發(fā)熱發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重程度，
另外，AA淀粉樣變還可發(fā)生于Mlmkle-Wells綜合征病人，該綜合征也是一種遺傳性周期性發(fā)熱疾病，表現(xiàn)為腎損害、耳聾、蕁麻疹和發(fā)熱。
(3)ATTR淀粉樣變：ATTR淀粉樣變包括大多數(shù)家族性淀粉樣變和老年性系統(tǒng)性淀粉樣變，也是一種系統(tǒng)性疾病，可累及周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和胃腸道，與AL淀粉樣變十分相似;但與AL淀粉樣變不同，腎臟損害罕見為其主要特點(diǎn)。
ATTR淀粉樣變可發(fā)生于變異(點(diǎn)突變)TTR及正常TTR兩種分子結(jié)構(gòu)。變異TTR與大多數(shù)(50%以上)家族性(遺傳性)淀粉樣變有關(guān)，常染色體顯性遺傳，通常累及心臟和(或)周圍神經(jīng)，絕大多數(shù)患者在30～70歲發(fā)病，臨床病程常達(dá)5～15年，逐漸進(jìn)展。正常序列TTR形成的淀粉樣蛋白常常沉積在心室、胃腸道、腕韌帶等器官，多見于老年人。另外，并非所有的變異TTR均與淀粉樣變有關(guān)。截止到1999年6月，在127個(gè)氨基酸TTR分子中的55個(gè)位子，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)71種不同的淀粉樣變相關(guān)氨基酸替換。
不同的TTR突變導(dǎo)致的家族性淀粉樣變綜合征，常有不同的受累器官和臨床表現(xiàn)，特定的TTR突變常有其特異的臨床表型，臨床上可分為神經(jīng)病變?yōu)橹?、心肌病變?yōu)橹鳌?a href="/w/%E6%B7%B7%E5%90%88%E7%A5%9E%E7%BB%8F" title="混合神經(jīng)">混合神經(jīng)病變和心肌病變、腕管綜合征。
神經(jīng)淀粉樣變綜合征：以前稱為家族性淀粉樣變多神經(jīng)病(FAP)I型，以突出的周圍和自主神經(jīng)病變?yōu)樘攸c(diǎn)，也累及心臟、胃腸道和眼玻璃體。臨床有進(jìn)行性感覺周圍神經(jīng)病，多見于下肢，伴溫度覺和痛覺喪失;突出的自主神經(jīng)和胃腸道紊亂，出現(xiàn)體位性低血壓、陽(yáng)萎、汗液減少、腹瀉和便秘等;可有不同程度的心臟和腎臟損害，在疾病進(jìn)展期，蛋白尿、腎衰竭、腦神經(jīng)受累、唾液分泌減少、巨舌、甲狀腺腫大和神經(jīng)性膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié)損傷也出現(xiàn);視覺損害(瞳孔邊緣不整、玻璃體渾濁和光反射遲鈍等)也有報(bào)道。最早發(fā)現(xiàn)和最常見的變異TTR是TTRMetl30，即30位的纈氨酸被蛋氨酸代替，貝葡萄牙、日本和瑞典北部人群。發(fā)病年齡多30～50歲。
混合神經(jīng)病變和心肌病變：這些TTR變異以同時(shí)有神經(jīng)病(自主神經(jīng)病變?yōu)橹?和心肌病為突出特點(diǎn)，病人常死于心臟損害。TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是變異TTR之一，最早見于美西弗吉尼亞的愛爾蘭后裔，在北愛爾蘭相當(dāng)見，影響1%的人群。
腕管綜合征：一些TTR突變以腕管綜合為突出特點(diǎn)，玻璃體渾濁常見，心肌病常是死原因。最初見于印第安納州的瑞士人，變TTR是TTR Ser84，即84位的異亮氨酸被氨酸代替;其他突變類型(如TTR His58)也報(bào)道。
心肌病變：一組特殊的TTR突變以家族性心肌病為特點(diǎn)，不伴有神經(jīng)病。TTR ILE122(異亮氨酸替代了122位的纈氨酸)見于3%～4%美國(guó)黑人;TTR Met111在丹麥人有報(bào)道。
老年人(>70歲)的腦、心臟、主動(dòng)脈和胰腺常有少量淀粉樣蛋白沉積。老年性系統(tǒng)性淀粉樣變以心臟受累為主，也可累及肺臟和血管。心室TTR沉積見于10%～25%年齡超過(guò)80歲老年人，其淀粉樣蛋白為正常序列TTR或變異TTR(TTR Ile122)。老年人出現(xiàn)心肌淀粉樣變和充血性心力衰竭，應(yīng)注意區(qū)別ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6個(gè)月)，二者的預(yù)后不同。
(4)Aβ2 M淀粉樣變：Aβ2 M淀粉樣變又稱為血液透析相關(guān)性淀粉樣變，主要見于長(zhǎng)期接受血液透析的腎衰竭患者，該病最早可在透析后5年出現(xiàn)，在透析后10年的發(fā)生率增至20%，15年達(dá)30%～50%，80%～100%病人在透析20年出現(xiàn)Aβ2 M淀粉樣變;已有報(bào)道，接受腹膜透析和未予透析治療的慢性腎功能衰竭患者也可出現(xiàn)Aβ2 M淀粉樣變。
Aβ2M淀粉樣變主要累及滑膜，臨床上以骨和關(guān)節(jié)癥狀為特點(diǎn)，包括腕管綜合征、持續(xù)關(guān)節(jié)積液、脊柱關(guān)節(jié)病和骨的囊性改變。腕管綜合征通常是本病的首發(fā)表現(xiàn)。持續(xù)關(guān)節(jié)積液可見于50%接受透析達(dá)12年以上病人，雙側(cè)大關(guān)節(jié)(肩、膝、腕和髖)受累多見;滑液是非炎癥性的，剛果紅染色可發(fā)現(xiàn)β2微球蛋白淀粉樣沉積物。脊柱關(guān)節(jié)病可有椎間盤破壞和椎旁侵蝕性病變。股骨頭、髖臼、肱骨、脛骨、椎體和腕骨的囊性變有時(shí)可導(dǎo)致病理性骨折。內(nèi)臟β2微球蛋白沉積較少見，胃腸道、心臟、肝、肺、前列腺、腎上腺、舌、肌腱和臀部皮下組織等也可受累。腎移植是有效的預(yù)防和治療方法。
(5)其他類型的淀粉樣變：
①其他家族性(遺傳性)淀粉樣變：AApo-Al淀粉樣變又稱為Ⅲ型神經(jīng)淀粉樣變(英格蘭/格格蘭/愛爾蘭型)，首先在英格蘭等地區(qū)發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為下肢周圍神經(jīng)病(肢體感覺障礙)、明顯的腎損害和十二指腸潰瘍等。AGel淀粉樣變又稱為Ⅱ型神經(jīng)淀粉樣變(芬蘭型)，首先在芬蘭病人中發(fā)現(xiàn)，以進(jìn)行性顱神經(jīng)病、角膜損害和皮膚改變為特點(diǎn)。AFib和ALys淀粉樣變?yōu)榧易逍?a href="/w/%E5%B8%B8%E6%9F%93%E8%89%B2%E4%BD%93%E9%81%97%E4%BC%A0" title="常染色體遺傳">常染色體遺傳淀粉樣變，主要累及腎臟，不伴神經(jīng)病變。
②中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變包括：ACys淀粉樣變，又稱為遺傳性腦出血伴淀粉樣變(冰島型);Aβ淀粉樣變，包括遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、阿爾茨海默病和唐氏綜合征;APrp淀粉樣變，包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病、致死性家族性失眠癥(FFI)、瘋牛病(牛海綿狀腦病)、克魯病和羊瘙癢病。
③角膜淀粉樣變：包括AGel、Aker、和ALac淀粉樣變，均為常染色體顯性遺傳。
④其他局灶性淀粉樣變：4種多肽激素已經(jīng)被確定為組織特異的局灶淀粉樣變的前體蛋白：AANF在孤立性心房淀粉樣變;ACal在甲狀腺髓樣癌;AIAPP在老年人的胰島，可能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制;APro來(lái)至垂體腺瘤;以及Aker局限于皮膚(圖5)。
另外，免疫球蛋白輕鏈(κ或λ)也可在器官局部沉積，局灶性AL淀粉樣變常見于呼吸道和肺、下泌尿道、皮膚、縱隔和后腹膜。
外周神經(jīng)病發(fā)生于25%～31%的AL病人，但是在AA病人中少見。累及的肌肉骨骼也可能發(fā)生于原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣病。淀粉樣物質(zhì)的關(guān)節(jié)沉積經(jīng)常較類似于RA的臨床表現(xiàn)。尸檢發(fā)現(xiàn)，在所有關(guān)節(jié)腫都可能存在淀粉樣物質(zhì)的關(guān)節(jié)沉積。AL淀粉樣病造成關(guān)節(jié)病是亞急性的，進(jìn)展性的，本質(zhì)上是一致的。常見的受累關(guān)節(jié)有肩、腕、膝、MCP和PIP。關(guān)節(jié)僅輕微觸痛，伴輕微晨僵。CTS常見于患B2M疾病的病人，發(fā)生直接與血液透析的年數(shù)的承受力相關(guān)。皮下結(jié)節(jié)存在于60%病例中。AL淀粉樣病可能與軟組織腫脹和滑膜沉積有關(guān)，多達(dá)75%病例?！凹鐗|”的體征涉及肱骨關(guān)節(jié)盂關(guān)節(jié)的淀粉樣物質(zhì)沉積。掌側(cè)筋膜可能變成結(jié)節(jié)樣，并疼痛、收縮和變?nèi)醵龊?。肌肉也可能因衰弱和疼痛而產(chǎn)生假肥大。肩胛肱骨關(guān)節(jié)的外周關(guān)節(jié)炎發(fā)生于滑液組織和肩峰下黏液，類似旋肌的撕裂或黏液囊。透析8年的病人往往發(fā)展為兩側(cè)的滲出，膝和肩的滲出常發(fā)生。包含淀粉樣沉積骨的關(guān)節(jié)囊損傷發(fā)生于DRA病中，通常累及長(zhǎng)骨末端而使之易于骨折。
皮損開始常對(duì)稱發(fā)生于小腿脛骨前，繼之前臂伸側(cè)腰背及股部，早期皮疹為針頭大小褐色斑疹后變成尖頭丘疹，漸漸增大成黃豆大小、半球形、圓錐形或多角形丘疹，可以呈褐色、黃色、淡紅色或正常膚色，皮疹質(zhì)硬，表面可以呈蠟樣光洋，可有少許鱗屑，或角化粗糙，早期皮疹散存，以后則密集成片，但常不融合，小腿及背部皮疹常沿皮紋呈念珠狀排列，具有診斷價(jià)值。中央皮損可形成大片疣狀增生或苔蘚化斑片，可見色素沉著及搔痕，不滲出糜爛，自覺劇烈瘙癢，瘙癢亦可先于皮損l～2個(gè)月，無(wú)全身癥狀，該病多在青壯年，中年人發(fā)生，皮疹一旦出現(xiàn)極難消失，病程可數(shù)年至數(shù)十年不等(圖6)。
本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，早期不易識(shí)別，往往有多系統(tǒng)受損，要正確診斷必須了解臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。
1.臨床表現(xiàn)特點(diǎn)
(1)AL淀粉樣變病：為系統(tǒng)性受累，包括繼發(fā)于漿細(xì)胞病和原發(fā)性兩種亞型。前者發(fā)病年齡和漿細(xì)胞病相同，后者多在40歲以上，兩者發(fā)病均以男性為多。除有漿細(xì)胞病的特征外，最常見的全身癥狀有疲勞、消瘦、感覺異常、昏眩及聲音改變，是本病常見的早期癥狀。早期體征有踝部水腫、紫斑、肝脾腫大，約1/5的病人有巨舌，伴頜下結(jié)構(gòu)腫脹、齒齦增生和舌硬化。受累的器官系統(tǒng)如下：
①心血管病變有以下表現(xiàn)：
A.充血性心力衰竭：是本病常見的表現(xiàn)，可見于半數(shù)病人，呈慢性進(jìn)行性心臟擴(kuò)大，但顯著擴(kuò)大者少見，對(duì)治療反應(yīng)不良，可對(duì)洋地黃敏感而猝死。約1/3病人有心絞痛。
B.限制性心肌?。撼霈F(xiàn)心肌僵硬，心肌舒張不良，主要表現(xiàn)右心衰竭、周圍水腫明顯。
C.心律失常及直立性低血壓。
②呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：由肺泡隔及肺血管淀粉樣變性引起，癥狀有咳嗽、氣喘，各級(jí)支氣管受累嚴(yán)重時(shí)，可發(fā)生呼吸衰竭。喉部病變癥狀酷似喉癌，可引起聲音嘶啞。
③消化系統(tǒng)表現(xiàn)：本病易累及消化道，但往往無(wú)癥狀。病變廣泛時(shí)可引起胃腸功能紊亂、不完全性幽門梗阻、胃癌樣特征、食管梗阻、假性腸梗阻、消化道出血、腸穿孔、腸梗死及腹瀉等。結(jié)腸病變可出現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎樣或結(jié)腸癌樣癥狀。個(gè)別病人則以吸收不良和腹水為主要表現(xiàn)。多數(shù)病人都有腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等非特異性癥狀。半數(shù)病人有肝大，早期肝功能僅有輕度改變，后期可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥，并引起進(jìn)行性加重的黃疸。
④神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：約1/5的病人有周圍神經(jīng)病變，通常為肢端對(duì)稱性進(jìn)行性發(fā)展。開始為感覺神經(jīng)障礙，以麻木為主，其次為感覺異常，也可有感覺缺失。痛溫感障礙較振動(dòng)、位置感覺障礙發(fā)生為早，下肢受累較上肢為早，故早期常發(fā)生下肢感覺分離。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也可發(fā)生病變，引起肌力下降，腱反射低下，下肢萎縮，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹和腕管綜合征等。自主神經(jīng)受累主要表現(xiàn)為直立性低血壓，頑固性腹瀉，其次為眩暈或暈厥、直腸和膀胱功能障礙、無(wú)汗及男性陽(yáng)萎。
⑤內(nèi)分泌及骨關(guān)節(jié)病變：甲狀腺受累可引起腺體明顯腫大，病變波及垂體可造成垂體功能不全。淀粉樣物質(zhì)侵害關(guān)節(jié)旁結(jié)構(gòu)，可引起類似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特征，表現(xiàn)晨僵、關(guān)節(jié)軟組織腫脹、觸痛、活動(dòng)受限等，主要累及肩、腕、膝及指關(guān)節(jié)等部位，也可引起溶骨性改變及病理性骨折。骨骼肌受損可引起肌無(wú)力或假性肌肥大、缺血性肌病。
⑥血液學(xué)改變：主要表現(xiàn)為出血，這與凝血因子X缺乏，依賴維生素K的凝血因子Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ活性增加，纖溶亢進(jìn)及血管內(nèi)凝血有關(guān)。這些凝血因子均受血中淀粉樣蛋白的影響。出血最常表現(xiàn)為皮膚紫斑，多位于面、頸和上瞼部。用手指捏上瞼皮膚后出現(xiàn)紫斑為本病的特征性表現(xiàn)。
⑦腎臟及生殖系統(tǒng)改變：特別常見，也是主要的死因，主要表現(xiàn)為腎病綜合征、血尿及腎功能不全。也有的報(bào)道可發(fā)生成人型范可尼綜合征、腎靜脈血栓形成、陰莖異常勃起等。
⑧皮損：除紫斑外，尚可發(fā)生口腔復(fù)發(fā)性出血性大泡、口腔黏膜丘疹樣損害、皮膚丘疹樣結(jié)節(jié)、彌漫性浸潤(rùn)、黏液水腫樣或硬皮樣改變，口周皮膚及皮下組織病變可引起張口困難。
⑨五官：少數(shù)病人有眼部病變，可引起上瞼下垂，球結(jié)膜下有淀粉樣沉積伴阿狄瞳孔及玻璃體渾濁。淚腺、腮腺損害表現(xiàn)為口干、眼干燥。
(2)AA淀粉樣變?。捍祟惖矸蹣幼冎饕奂澳I臟、肝臟和脾臟。腎病變的早期表現(xiàn)為腎臟增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿。隨病情發(fā)展表現(xiàn)為腎病綜合征，最后腎縮小可出現(xiàn)腎功能衰竭，有時(shí)可發(fā)生腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、糖尿及高鉀血癥。肝脾累及時(shí)可有肝脾腫大和肝功能異常。少數(shù)可累及心臟及腎上腺。
(3)老年性淀粉樣變?。豪夏耆耸瑱z時(shí)常發(fā)現(xiàn)組織中有與剛果紅相結(jié)合的物質(zhì)，最多見于心臟，也可見于胰腺、腦和前列腺。發(fā)生于心臟者可有心房及心室淀粉樣蛋白沉積，表現(xiàn)為充血性心力衰竭和心律失常。
(4)家族性淀粉樣變?。合导易逍?，除家族性地中海熱為常染色體隱性遺傳外，余者均為常染色體顯性遺傳，分下幾型：
①Andrate型：起病年齡較小，一般在20歲后發(fā)病，以嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均有損害，交感神經(jīng)節(jié)也可受損，其中以下肢周圍神經(jīng)病變更為明顯。自主神經(jīng)病變表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等消化道癥狀，尤以腹瀉或便秘為突出，其他有體位性低血壓、直腸及膀胱括約肌障礙、無(wú)汗、陽(yáng)萎及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙性腳部潰瘍等。此型很少有腎臟病變。
②Rukavina型：通常在40歲后發(fā)病，首先出現(xiàn)上肢神經(jīng)病變，常以雙側(cè)性腕管綜合征開始，伴有上肢自主性神經(jīng)障礙，然后出現(xiàn)下肢周圍神經(jīng)病變。此外，許多病例有消化道癥狀、脾大、玻璃體渾濁及硬皮樣皮膚改變。
③Van Allen型：在30歲以后發(fā)病，先出現(xiàn)下肢神經(jīng)病變，然后再出現(xiàn)上肢神經(jīng)病變，多數(shù)都有腎臟病變，表現(xiàn)為腎病綜合征，多合并十二指腸潰瘍。后期可出現(xiàn)高血壓、尿毒癥。
④家族性地中海熱伴發(fā)淀粉樣變：主要表現(xiàn)為周期性發(fā)熱，伴有腹膜炎、胸膜炎和多關(guān)節(jié)炎，多有腎臟病變。
⑤蕁麻疹-耳聾-淀粉樣變病綜合征：青春期后發(fā)病，表現(xiàn)為畏寒、高熱、全身不適，伴有反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹樣皮疹，起病數(shù)年后可出現(xiàn)進(jìn)行性感覺性耳聾、周圍神經(jīng)病變和淀粉樣變腎病。
⑥家族性心臟病型：30～40歲后發(fā)病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性充血性心力衰竭，也可表現(xiàn)為房性靜止，伴有心動(dòng)過(guò)緩及輕度充血性心力衰竭。
2.淀粉樣變的診斷程序
(1)組織病理學(xué)檢查：淀粉樣變的確診依據(jù)，主要是組織切片經(jīng)剛果紅染色后在偏光顯微鏡下觀察到，特征性的蘋果綠雙折光。絕大多數(shù)AA和AL患者的皮下脂肪組織有少許淀粉樣蛋白沉積，所以組織活檢一般首先考慮進(jìn)行腹部皮下脂肪活檢。腹部皮下脂肪活檢(細(xì)針抽吸或外科手術(shù))簡(jiǎn)便易行且安全，AL或ATTR淀粉樣變的陽(yáng)性檢出率達(dá)80%～90%，AA淀粉樣變的陽(yáng)性檢出率為60%～70%。絕大多數(shù)淀粉樣變有胃腸道受累，直腸黏膜活檢陽(yáng)性檢出率可達(dá)75%～85%，但所取標(biāo)本應(yīng)較多，必須包括黏膜下小血管。若上述部位活檢病理結(jié)果均陰性，臨床仍懷疑淀粉樣變，則考慮進(jìn)行有淀粉樣蛋白浸潤(rùn)的臟器活檢。內(nèi)臟活檢的陽(yáng)性率高，腎活檢較常應(yīng)用，也較安全;肝活檢主要用于無(wú)明顯肝腫大的患者，肝大病人活檢后易發(fā)生出血等并發(fā)癥，應(yīng)慎重對(duì)待。皮膚或皮下組織、小腸、脾臟、腓腸神經(jīng)、心內(nèi)膜活檢必要時(shí)也可進(jìn)行。不同組織或器官活檢標(biāo)本的敏感性，優(yōu)缺點(diǎn)詳見表3。
由于不同類型的淀粉樣變需要不同的方治療，臨床上僅僅診斷淀粉樣變是不夠的。應(yīng)用主要淀粉樣蛋白前體(AA、AL、β2 M、TTR等)的特異性抗血清，對(duì)組織活檢切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，進(jìn)一步明確淀粉樣變的類型。
電子顯微鏡可檢查淀粉樣蛋白的超微結(jié)構(gòu)，其主要表現(xiàn)有：①淀粉樣蛋白主要沉積于細(xì)胞外，某些細(xì)胞(如單核細(xì)胞)內(nèi)可能也有少數(shù)淀粉樣蛋白，但難以檢測(cè)出。②淀粉樣蛋白含纖維成分和P成分2種，一般主要觀察纖維成分的特征。③淀粉樣纖維系直徑70～90?的非分支硬纖維。每支纖維由2～5個(gè)細(xì)支(直徑25～30?)圍繞纖維長(zhǎng)軸平行排列。
(2)非組織病理學(xué)檢查：AL淀粉樣變常與漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)，確定存在漿細(xì)胞異常增殖，有助于鑒別AL和其他類型的淀粉樣變。免疫電泳檢查可在80%～90% AL患者的血清或尿中檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈;免疫球蛋白定量檢查常提示正常免疫球蛋白水平減低。骨髓涂片檢查通常發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞數(shù)量增加，約40% AL淀粉樣變患者骨髓中漿細(xì)胞超過(guò)10%;免疫組織化學(xué)染色可顯示漿細(xì)胞為單克隆。
在AL淀粉樣變，凝血因子X可與淀粉樣纖維結(jié)合，出現(xiàn)凝血酶原和部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。組織和尿中纖溶酶原激活劑增高，以組織纖溶酶原激活抑制劑降低，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。
總之，首先將組織活檢切片進(jìn)行剛果紅色，明確有無(wú)淀粉樣蛋白沉積。若上述結(jié)果性，應(yīng)該根據(jù)需要應(yīng)用AA、AL、Aβ2 M特異血清，行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，明確淀粉樣變的型。另外，特別是若沒(méi)有淀粉樣變家族史，應(yīng)行血或尿免疫電泳，以及骨髓漿細(xì)胞免疫組化學(xué)染色，檢查是否存在漿細(xì)胞異常增殖。上述特異性試驗(yàn)均陰性，患者應(yīng)該進(jìn)行基因測(cè)。淀粉樣變的診斷程序見圖7。
3.確立診斷 淀粉樣變病由組織活檢中淀粉的檢出而確立診斷，受累的器官活檢淀粉樣物質(zhì)量增多。在AL或AA淀粉樣變病中，在下列器官中的活檢陽(yáng)性率如下：腎或肝，大于90%;腹部脂肪，60%～80%;直腸，50%～70%;骨髓活檢(疑似AL)，50%～55%;皮膚，50%;齦活檢陽(yáng)性率低。B2M淀粉樣變病建議行腕骨管活檢，一旦活檢，組織就被染成堿性剛果紅色，并且做免疫組化法。在肌肉骨骼淀粉樣變病中，關(guān)節(jié)吸出物中有明顯單核細(xì)胞，其實(shí)質(zhì)是非炎癥性的。吸出物的淀粉樣物質(zhì)染為剛果紅。假如疑似AL淀粉樣變病，用血和尿蛋白電泳來(lái)鑒定異常蛋白，并且使用骨髓活檢來(lái)檢查血漿細(xì)胞。10% AL淀粉樣變病無(wú)異常蛋白排出，從而難以診斷，但是AL和AA淀粉樣變病通過(guò)臨床表現(xiàn)和病史通?？梢宰龀鲈\斷。
(1)病史和查體：患者可能出現(xiàn)水腫、乏力，體重明顯下降，少數(shù)情況下可出現(xiàn)聲音沙啞或改變。累及心臟可表現(xiàn)為頑固性充血性心衰。肝臟受累表現(xiàn)為肝大，肝大可能十分明顯。脾受累可出現(xiàn)脾功能減退或自發(fā)性脾破裂。神經(jīng)系統(tǒng)受累典型表現(xiàn)為遠(yuǎn)端、對(duì)稱、進(jìn)展性感覺神經(jīng)病，常累及下肢神經(jīng)。自主神經(jīng)受累可出現(xiàn)直立性暈厥。舌體受累可出現(xiàn)巨舌，引起吞咽困難、構(gòu)音困難和阻塞性睡眠呼吸暫停。人種和家族史也非常重要。
(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)檢查在腎功能衰竭患者可出現(xiàn)貧血，脾功能低下者可出現(xiàn)血小板增多。尿常規(guī)可出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性，24h尿蛋白異常，蛋白電泳可見單克隆帶。腸道吸收功能不良患者有大便脂肪定量異常。肝腎功能檢查可見血白蛋白水平低和血肌酐水平升高。凝血功能檢查可見凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間和X因子活性異常。AL蛋白型可有血尿免疫電泳異常。繼發(fā)于其他疾病應(yīng)行相關(guān)檢查。
(3)影像學(xué)檢查：胸片在肺結(jié)節(jié)型病變中表現(xiàn)為邊界清晰的單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)，可有分葉;肺泡隔彌漫性病變表現(xiàn)為彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影;氣管支氣管型可出現(xiàn)肺不張或阻塞性肺炎。胸部CT在診斷氣管和支氣管黏膜增厚或結(jié)節(jié)中有優(yōu)勢(shì)。腹部CT可發(fā)現(xiàn)肝脾腫大。繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤者X線檢查可發(fā)現(xiàn)顱骨、腰椎或髂骨破壞。腹部B超可見肝、脾和腎臟腫大。心臟彩超可發(fā)現(xiàn)心肌回聲增強(qiáng)，有顆粒狀亮點(diǎn)，室壁和室間隔增厚，左心房增大，舒張功能下降。
(4)其他檢查：心電圖檢查，可見到肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。氣管和支氣管淀粉樣變，在纖維支氣管鏡下，表現(xiàn)為多處或單灶性隆起或普遍狹窄，肺功能檢查可出現(xiàn)流速一容量環(huán)異常。骨髓涂片檢查在多發(fā)性骨髓瘤中可見到惡性漿細(xì)胞。肌電圖檢查有助于診斷神經(jīng)病變。核素標(biāo)記的SAP可以特異地與淀粉樣物質(zhì)沉積，有助于確定受累及的器官和全身淀粉樣物質(zhì)的總負(fù)荷，但對(duì)心臟受累不敏感。核素標(biāo)記的抑肽酶對(duì)心肌顯像很特異。DNA檢查，包括限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析、基于PCR的一系列檢查和直接測(cè)序等，在遺傳性家族性淀粉樣變中有助于確定診斷和發(fā)現(xiàn)異?；?a href="/w/%E6%90%BA%E5%B8%A6%E8%80%85" title="攜帶者">攜帶者。
(5)病理學(xué)檢查：
①活檢部位：理想的活檢部位應(yīng)為陽(yáng)性率高、易獲得和對(duì)患者的損傷小?；顧z的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直腸黏膜為主。如上述3個(gè)部位的活檢均陰性，則要求行受累特殊器官活檢，包括上呼吸道病變、肺部結(jié)節(jié)、皮膚活檢、腎臟活檢、心臟活檢、肝臟活檢等。組織學(xué)檢查可明確診斷和分類。
②染色方法和結(jié)果：剛果紅染色最可靠，但也受到多種因素的影響，如切片厚度應(yīng)為5～10μm、乙醇固定優(yōu)于甲醛溶液、剛果紅溶液應(yīng)為近2個(gè)月內(nèi)配制等，因此建議染色中應(yīng)有陰性、陽(yáng)性對(duì)照。剛果紅染色陽(yáng)性，在偏光鏡下為綠色雙折光可以診斷。
③淀粉樣物質(zhì)的分類：化學(xué)物質(zhì)處理如高錳酸鉀或堿性胍等可以區(qū)別AL型和AA型，但結(jié)果不可靠。目前主要依賴免疫組化的方法，多數(shù)淀粉樣沉淀物前體蛋白的抗體都可以購(gòu)到。AA和β2-m的免疫組化染色結(jié)果可靠，TTR、β蛋白前體和細(xì)胞蛋白前體免疫組化染色前切片要通過(guò)甲酸、堿性胍等預(yù)處理。免疫組化的結(jié)果可出現(xiàn)假陰性，縮短處理時(shí)間、采用冷凍切片和用微波預(yù)處理可能提高陽(yáng)性率。淀粉樣蛋白P的免疫組化染色在所有類型淀粉樣變性中均陽(yáng)性，能除外其他免疫球蛋白沉淀癥。
④電子顯微鏡：典型的淀粉樣物質(zhì)為特征性纖維絲狀結(jié)構(gòu)，P成分為中空的五角型，很多P成分堆積起來(lái)形成短棒狀。免疫標(biāo)記的超微結(jié)構(gòu)檢查不是確診淀粉樣變的方法，但可提供分類診斷;在兩種或以上淀粉樣物質(zhì)沉積的診斷中很有幫助，可區(qū)別淀粉樣四、診斷標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。
診斷依賴組織活檢，在光學(xué)顯微鏡下為均一物質(zhì)，剛果紅染色陽(yáng)性，在偏振光鏡下為綠色雙折光，即可確診。鑒別淀粉樣物質(zhì)的蛋白質(zhì)類型可采用免疫熒光法或免疫組化法，電子顯微鏡對(duì)分類診斷很有幫助。若要進(jìn)一步明確淀粉樣變的范圍、受累的器官和嚴(yán)重程度，則需要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，如有條件可行核素標(biāo)記的sAP檢查。繼發(fā)性淀粉樣變需尋找原發(fā)病，遺傳性家族性淀粉樣變性應(yīng)行DNA檢查。
淀粉樣變是不同種類的蛋白質(zhì)沉積于組織器官而引起的疾病，形成淀粉樣物質(zhì)的各種蛋白質(zhì)都有相應(yīng)的正常蛋白質(zhì)前體，逐漸形成了目前以沉淀物質(zhì)種類進(jìn)行分類的分類方法。淀粉樣變的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要取決于淀粉樣變性的類型和受累及的組織器官。病理組織學(xué)檢查是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)，剛果紅染色陽(yáng)性，在偏振光鏡下為綠色雙折光可以診斷。診斷流程如下(圖8)。
4.診斷評(píng)析 淀粉樣變較為少見，臨床表現(xiàn)多種多樣，容易漏診。因此提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和警覺性，熟悉本病的各種臨床表現(xiàn)顯得十分重要。詳細(xì)地采集病史和認(rèn)真的體格檢查是正確診斷的第一步。有不明原因的腎病、心肌病、肝脾腫大、腕管綜合征、體重快速下降、巨舌、直立性低血壓、腸道吸收功能不良或眶周紫癜均要考慮本病。要仔細(xì)詢問(wèn)其他病史，特別是慢性感染、非感染性炎癥和腫瘤病史。人種和家族史也非常重要。
實(shí)驗(yàn)室檢查在診斷過(guò)程中起重要的提示作用，尤其AL蛋白型可有血尿免疫電泳異常。血尿蛋白電泳出現(xiàn)M蛋白也可提示診斷，并有助于確定病變的范圍和對(duì)預(yù)后的判定。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查如肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等可以提示疾病的累及范圍，判斷預(yù)后和確定治療方案。對(duì)于繼發(fā)于其他疾病的淀粉樣變性，其他疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查可以有助于診斷。
胸片和胸腹部的CT可以提示胸腹部器官的受累情況，為進(jìn)一步病理活檢提供方向。X線檢查發(fā)現(xiàn)顱骨、腰椎或髂骨等破壞者要考慮繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤。心臟彩超發(fā)現(xiàn)室壁和室間隔增厚、心肌回聲增強(qiáng)和有顆粒狀亮點(diǎn)是心肌淀粉樣變較特異的征象，往往能提示臨床醫(yī)生進(jìn)行與淀粉樣變相關(guān)的檢查。
纖維支氣管鏡下氣管和支氣管表現(xiàn)為，多處單灶性隆起或普遍狹窄，要考慮氣管支氣管淀粉樣變;骨髓涂片檢查可見到惡性漿細(xì)胞，提示多發(fā)性骨髓瘤。核素標(biāo)記的SAP有助于確定受累及的器官和全身淀粉樣物質(zhì)的總負(fù)荷，但對(duì)心臟受累不敏感。DNA檢查在遺傳性家族性淀粉樣變中有助于確定診斷和發(fā)現(xiàn)異?；驍y帶者。
病理組織學(xué)檢查是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)，也是確診本病的惟一方法。獲取足夠的合適標(biāo)本是組織學(xué)檢查的關(guān)鍵?；顧z的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直腸黏膜為主。首先推薦腹部皮下脂肪細(xì)針抽吸，AL型陽(yáng)性率可達(dá)80%～90%，AA型陽(yáng)性率為60%～70%，此方法損傷小、快速和經(jīng)濟(jì)，但陽(yáng)性率依賴于操作、染色和看片等過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)。骨髓活檢60%左右可找到淀粉樣物質(zhì)，同時(shí)可以確定漿細(xì)胞克隆的數(shù)目和異常情況。直腸黏膜活檢的陽(yáng)性率約為75%，活檢時(shí)一定要取到黏膜下血管。必要時(shí)選擇受累及的特殊器官，包括腎臟、肝臟和心臟，報(bào)道活檢陽(yáng)性率分別為94%、97%和100%。有嚴(yán)重神經(jīng)病變而其他活檢均為陰性，可選擇神經(jīng)活檢，但可引起活檢部位永久性感覺喪失。
依賴免疫組化的方法可以區(qū)別淀粉樣沉淀物前體蛋白，以準(zhǔn)確分類。電子顯微鏡下免疫標(biāo)記的超微結(jié)構(gòu)檢查可提供分類診斷，在兩種或以上淀粉樣物質(zhì)沉積的診斷中很有幫助，可區(qū)別淀粉樣變和其他免疫球蛋白沉積。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的診斷
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的檢查化驗(yàn)
1.血常規(guī)及血沉 繼發(fā)性淀粉樣變病因原發(fā)病而異，可有輕度貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血沉增快。原發(fā)性和家族型無(wú)異常改變。繼發(fā)于漿細(xì)胞病者，可見周圍血液有紅細(xì)胞串錢現(xiàn)象。
2.尿常規(guī) 有腎病者可見有蛋白尿、白細(xì)胞、紅細(xì)胞或管型。
3.免疫學(xué)檢查 血、尿的蛋白電泳和血清免疫球蛋白定量測(cè)定，若發(fā)現(xiàn)特殊的免疫球蛋白，對(duì)AL淀粉樣變病的診斷有重要意義。
1.心電圖 有心臟病者可見有低電壓、心肌梗死樣改變，心房纖顫，房室傳導(dǎo)阻滯，病竇綜合征等。
2.X線檢查 本病常多發(fā)性對(duì)稱性累及關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)部位軟組織腫塊，靠近關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)可顯示溶骨性改變，亦可有局限壞死。由于骨關(guān)節(jié)缺血，近關(guān)節(jié)端骨質(zhì)可呈局限性壞死，關(guān)節(jié)面變扁，骨質(zhì)顯示致密。當(dāng)累及髖部時(shí)，其X線表現(xiàn)宛如股骨頭缺血性壞死。邊緣清楚，無(wú)硬化邊緣，也無(wú)死骨形成或骨膜反應(yīng)。椎體發(fā)病時(shí)，可出現(xiàn)廣泛的骨質(zhì)疏松和囊性骨性破壞。錐體壓縮可呈楔形，類似骨髓瘤改變。
3.淀粉樣物質(zhì)超微結(jié)構(gòu)檢查 電鏡下淀粉樣物質(zhì)為直徑(70～90)×lO-10m的非分支硬纖維，每支纖維可由2～5個(gè)細(xì)支直徑(25～30)×10-10m圍繞纖維的長(zhǎng)軸平行排列，主要沉積在細(xì)胞外，沉積的原纖維被分離后用X線衍射分析時(shí)，具有特征性的β折疊片狀形成。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的鑒別診斷
1.腎臟受累的鑒別 表現(xiàn)為蛋白尿者需與各種急性和慢性腎炎鑒別;表現(xiàn)為腎病者需與腎病綜合征、糖尿病腎病、紫癜腎病和腫瘤性腎病鑒別;表現(xiàn)為腎功能衰竭者需與各種慢性腎衰鑒別。
2.心臟受累的鑒別 主要與心肌病鑒別，特別是肥厚性心肌病，其他原因的心功能不全也要除外。
3.肝脾和消化道受累的鑒別 表現(xiàn)為肝脾腫大者要與急性肝炎、淋巴瘤、瘧疾、黑熱病、布-加綜合征等鑒別;表現(xiàn)為消化道吸收功能不良者需與慢性胰腺炎等鑒別。
4.呼吸道和肺受累的鑒別 氣管、支氣管病變要與復(fù)發(fā)性多軟骨炎、正氣道腫瘤、支氣管內(nèi)膜結(jié)核、韋格納肉芽腫等鑒別;肺單發(fā)結(jié)節(jié)性病變要與肺癌鑒別;肺多發(fā)結(jié)節(jié)性病變要與轉(zhuǎn)移癌、結(jié)節(jié)病等鑒別;肺泡隔彌漫性病變要與肺間質(zhì)性疾病鑒別。
5.其他少見疾病 特別是POEMS綜合征，可表現(xiàn)為多神經(jīng)病、多器官腫大、單克隆M蛋白、皮膚改變和內(nèi)分泌異常，但組織間無(wú)淀粉樣物質(zhì)沉積。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的并發(fā)癥
1.淀粉樣蛋白主要沉積在心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導(dǎo)阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴(kuò)大，縮窄性心包炎，淀粉樣心肌病。
2.腎淀粉樣變的主要并發(fā)癥是腎病綜合征和腎功能衰竭。
3.單純性氣管支氣管結(jié)節(jié)性淀粉樣變：可有呼吸道出血和(或)梗阻。彌漫性肺實(shí)質(zhì)淀粉樣變：常因嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞引起死亡。
4.小腸和結(jié)腸淀粉樣變可引起腹瀉、便秘、腹瀉便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等。
5.自主神經(jīng)受累時(shí)，常與周圍性神經(jīng)病伴發(fā)，可并發(fā)胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、括約肌功能障礙、陽(yáng)萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的預(yù)防和治療方法
1.消除和減少或避免發(fā)病因素，改善生活環(huán)境空間，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，防止感染，注意飲食衛(wèi)生，合理膳食調(diào)配。
2.注意鍛煉身體，增加機(jī)體抗病能力，不要過(guò)度疲勞、過(guò)度消耗，戒煙戒酒。
3.早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，堅(jiān)持治療。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的西醫(yī)治療
1.治療原則
淀粉蛋白形成機(jī)制的研究進(jìn)展，為更有效治療系統(tǒng)性淀粉樣提了更多的理論基礎(chǔ)和治療策略(表4)。治療的主要目標(biāo)是抑制致淀粉樣變前體蛋白的產(chǎn)生，增加其清除。已經(jīng)證明這一方法，在這幾種類型的淀粉樣變(AL、AA和ATTR)是行之有效的。淀粉樣變的治療主要包括特異性治療(化療)和支持治療兩方面。
2、特異性治療
(1)AL淀粉樣變：
①化療：前瞻性對(duì)照研究表明，應(yīng)用氧芬胂(馬法蘭)和潑尼松聯(lián)合化療(MP方案)可延長(zhǎng)AL淀粉樣變患者的生存期。腎臟受累患者對(duì)化療反應(yīng)較好，尿蛋白減少50%或完全消失，但心臟受累患者預(yù)后差。
新近研究表明，大劑量靜脈氧芬胂 自體干細(xì)胞移植治療(見表5)更為有效，50%AL淀粉樣變患者骨髓中單克隆漿細(xì)胞、血清和尿中M蛋白消失(血液學(xué)完全緩解)，心臟、腎臟、肝臟、胃腸道和神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)顯著改善。一般狀況較好、且心腎功能正常的患者可選擇該方案。中等劑量靜脈氧芬胂 自體干細(xì)胞移植，可用于一般狀況稍差和有心腎功能不全的患者，25%患者取得血液學(xué)完全緩解。有顯著心臟淀粉樣變的患者病死率高。
有研究提示，地塞米松 干擾素(靜脈大劑量地塞米松誘導(dǎo)治療，干擾素α維持治療)和VAD方案(長(zhǎng)春新堿、多柔比星和地塞米松)也可改善受累臟器功能。
②碘脫氧阿霉素(Iododeoxydoxorubicin.I-DoX)：I-D0X是多柔比星的一種新的衍生物，國(guó)外報(bào)道提示它對(duì)治療AL淀粉樣變可能有效。I-Dox的作用機(jī)制尚不清楚，但它對(duì)類型淀粉樣蛋白原纖維有很高的親和力。魯研究顯示I-Dox可以改善臨床表現(xiàn)，但進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提示僅小部分患者對(duì)I—Dox治療有反應(yīng)，其臨床效果短暫，不足以影響疾病進(jìn)展。I-Dox在治療AL淀粉樣變中的作用需要進(jìn)一步研究。
需要指出，多項(xiàng)研究表明，秋水仙堿無(wú)論單獨(dú)使用或與氧芬胂、潑尼松聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)治療AL淀粉樣變均無(wú)明確療效。
(1)AA淀粉樣變：
①防止和治療基礎(chǔ)病因：主要目的是預(yù)防AA淀粉樣變，AA淀粉樣變的主要治療是治療基礎(chǔ)的炎癥性或感染性疾病。通過(guò)抑制或減輕炎癥或感染，降低SAA水平。積極治療慢性炎性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸病)，但常較為困難。適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物或外科手術(shù)治療慢性感染性疾病(如結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張等)可顯著降低AA淀粉樣變發(fā)生率。有效治療惡性腫瘤(如霍奇金病、肝癌、腎上腺樣瘤、星形細(xì)胞瘤等)也很重要。
②秋水仙堿：對(duì)家族性地中海熱(FMF)病人療效較好。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)MF病人服用秋水仙堿(1.2～1.8 mg/d)可使大約90%病人完全緩解或纖維物質(zhì)沉積得到明顯控制。尚沒(méi)有證據(jù)表明，秋水仙堿對(duì)治療其他原因?qū)е碌腁A淀粉樣變或其他類型的淀粉樣變有幫助。
③細(xì)胞毒藥物：免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物治療自身免疫性、炎癥性風(fēng)濕性疾病有效。有報(bào)道顯示，苯丁酸氮芥(瘤可寧)可改善幼年慢性關(guān)節(jié)炎伴發(fā)淀粉樣變的預(yù)后;環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他炎癥性風(fēng)濕性疾病繼發(fā)的淀粉樣變有效。應(yīng)用皮質(zhì)激素治療AA淀粉樣變?nèi)杂袪?zhēng)議，不推薦使用。
(3)ATTR淀粉樣變(家族性)-：肝移植是有效治療ATTR淀粉樣變的主要方法。血清ATTR絕大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，通過(guò)肝移植可以去除變異TTR生成的根源，代之以正常TTR，逐漸減少淀粉樣蛋白(變異的TTR)負(fù)荷，改善自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。
(4)Aβ2 M淀粉樣變：腎移植可以促進(jìn)β2微球蛋白由尿中排出，降低其血清水平，改善病人骨關(guān)節(jié)癥狀。
系統(tǒng)性淀粉樣變的主要特異性治療詳見表5。
3.對(duì)癥、支持和替代治療 系統(tǒng)性淀粉樣變患者常有器官嚴(yán)重?fù)p害和功能不全，所以一般需要對(duì)癥、支持和替代治療。支持治療對(duì)保護(hù)或改善重要臟器功能，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，以及為特異性爭(zhēng)取時(shí)間有重要意義。推薦的支持治療詳見表6。
充血性心力衰竭治療的主要藥物是利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，同時(shí)需要低鹽欽食。利尿藥是治療心衰的常用基本物之一，心臟射血分?jǐn)?shù)減低或自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的低血壓，常常限制其應(yīng)用，應(yīng)避免血容量過(guò)度減低，防止出現(xiàn)暈厥和腎功能惡化。應(yīng)用小劑量ACEI減輕后負(fù)荷是有益的，但要避免出現(xiàn)體位性低血壓。洋地黃類強(qiáng)心劑、鈣通道阻滯藥和β受體阻滯藥是禁忌的(AL和TTR心臟淀粉樣變)，這些藥物可使心衰加重和誘發(fā)心律失常。對(duì)有癥狀的心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)阻滯，安置心臟起搏器是有利的。對(duì)年齡小于60歲，有嚴(yán)重心臟損害，腎功能正常，且無(wú)其他臟器受累證據(jù)或多發(fā)性骨髓瘤的患者，可考慮心臟移植。
腎病綜合征，常需低鹽飲食和給予利尿藥，首選速尿，有時(shí)需與螺內(nèi)酯(安體舒通)聯(lián)合應(yīng)用;對(duì)有胸腔積液和心包積液的患者可適當(dāng)補(bǔ)充白蛋白以提高利尿效果;需警惕并發(fā)靜脈血栓形成(尤其是腎靜脈血栓)。早、中期腎衰病人應(yīng)給予飲食治療或減輕氮質(zhì)血癥藥物。對(duì)嚴(yán)重腎衰(尿毒癥)病人則應(yīng)考慮透析治療(血液透析和(或)腹膜透析)。疾病進(jìn)展較慢、不伴多器官受累(心臟和胃腸道)、年輕的終末期腎淀粉樣變患者(絕大多數(shù)為AA淀粉樣變)，應(yīng)考慮腎移植。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病的護(hù)理
預(yù)后
系統(tǒng)性淀粉樣變預(yù)后很差，心力衰竭和腎功能衰竭是最為重要的死亡原因。AL淀粉樣變的中位生存期為1～3年，決定預(yù)后的主要因素是重要器官功能受損的程度。文獻(xiàn)報(bào)道心臟損害(充血性心力衰竭)、腎臟損害(腎衰竭)、尿輕鏈、血清M蛋白、多發(fā)性骨髓瘤和肝大提示預(yù)后差。腎衰病人采用透析治療后，其預(yù)后已顯著改善，存活期已大為延長(zhǎng)。腎移植病人5年存活率可達(dá)50%～70%。心臟移植病人5年存活率也顯著延長(zhǎng)。
繼發(fā)性淀粉樣變的預(yù)后，首先取決于患者基礎(chǔ)病的性質(zhì)，其次與淀粉樣變進(jìn)展的速度也有重要關(guān)系。
淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病吃什么好？
一、淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病食療方(下面資料僅供參考，詳細(xì)需要咨詢醫(yī)生)
1、剛開叫的公雞，配150克生姜(切成片)，在鍋中燜燉，不放油鹽，可放少量白酒，1天內(nèi)吃完。隔1周再服1次。公雞仔具有補(bǔ)虛益腎暖胃祛寒的作用，可緩解局部疼痛、關(guān)節(jié)肌肉無(wú)力。
2、童子鱔魚500克，陰干，泡入1000克白酒中，1個(gè)月后即可飲用。每次飲酒50毫升，每天2次。童子鱔魚性溫善竄，有舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕等功能，可緩解局部紅腫熱痛。
3、瘦豬肉200克，辣椒根150克，共煮湯，調(diào)味后服用，每日分2次服?？梢跃徑鈩×姨弁?a href="/w/%E7%97%87%E7%8A%B6" title="癥狀">癥狀。
二、淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病吃哪些對(duì)身體好?
1、苦瓜、苦菜、馬齒覽、絲瓜等食物，具有清熱解毒的功效，可以緩解局部發(fā)熱、發(fā)痛等。
2、薏仁、豆腐、芹菜、山藥、扁豆等食物，具有健脾利濕的功效，可用于緩解腫脹癥狀。
3、蛇類、蟲類等活血通絡(luò)祛風(fēng)止痛的食品，既可做菜，也可泡酒后飲用，可以緩解局部的紅腫熱痛癥狀，還可起到防止病變向其他關(guān)節(jié)走竄的作用，因此是作用較強(qiáng)的食物。
4、多種青菜、水果可以滿足人體對(duì)維生素、微量元素和纖維素的需求，同時(shí)具有改善新陳代謝的功能，可起到清熱解毒、消腫止痛作用，從而緩解局部的紅腫熱痛癥狀。
5、香菇、黑木耳等食品，具有提高人體免疫力的作用，可以緩解局部的紅腫熱痛等癥狀。
三、淀粉樣變病和淀粉樣關(guān)節(jié)病最好不要吃哪些食物?
1、不宜過(guò)多地吃高脂肪類食物，如過(guò)量牛奶、肥肉等，炒菜、燒湯也宜少放油。
2、不宜過(guò)多地吃動(dòng)物內(nèi)臟和海產(chǎn)品，因其中含較高的嘌呤，可能會(huì)使關(guān)節(jié)癥狀加重。
3、不宜過(guò)多地?cái)z入過(guò)酸、過(guò)咸的食物。
4、不宜過(guò)多地服用刺激性強(qiáng)的食品，如辣椒等，尤其是急性期的病人及陰虛火旺型病人最好忌用。
5、不宜過(guò)多地?cái)z入糖，尤其是長(zhǎng)時(shí)期服用糖皮質(zhì)激素的病人，可導(dǎo)致糖代謝障礙。
6、不宜過(guò)多地飲酒，但也有不同觀點(diǎn)，需根據(jù)病情辨證對(duì)待。中醫(yī)認(rèn)為酒性辛熱，助陽(yáng)生火，能祛散寒邪，所以一般若病人伴有寒濕的表現(xiàn)時(shí)，可飲用一些藥酒。而伴有濕熱之象的病人，則不適宜于飲酒，因?yàn)榫?a href="/index.php?title=%E7%83%AD%E4%BC%A4&action=edit&redlink=1" class="new" title="熱傷（尚未撰寫）" rel="nofollow">熱傷肝，酒濕傷脾，如再浸入附子、肉桂、細(xì)辛一類的熱藥，會(huì)加重內(nèi)熱和腫痛。此類病人如欲服藥酒，可選擇清涼性的藥物浸入酒中，使藥酒性質(zhì)偏涼。
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