腦膜炎球菌性腦膜炎
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腦膜炎球菌性腦膜炎是由腦膜炎球菌(Neisseria meningitis，Nm)引起的化膿性腦膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循環(huán)，最后局限于腦膜和脊髓膜，形成化膿性腦脊髓膜病變。主要臨床表現(xiàn)為突起發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚有瘀斑、瘀點及頸項強直等腦膜刺激征。腦脊液呈化膿性改變。此外，腦膜炎球菌可不侵犯腦膜而僅表現(xiàn)為敗血癥，其中重者可呈暴發(fā)型發(fā)作。感染亦可發(fā)生于上、下呼吸道，關(guān)節(jié)，心包及眼等部位。本病遍見于世界各國，呈散發(fā)或大、小流行，以兒童發(fā)病率為高。
目錄 |
腦膜炎球菌性腦膜炎的病因
(一)發(fā)病原因
腦膜炎球菌為奈瑟菌屬之一。革蘭陰性，腎形，直徑約0.6～0.8μm，多成對排列，其鄰近，面扁平，有時四個相連。新鮮分離菌株有多糖莢膜。在電鏡下，本菌有外膜，厚約8nm。外膜與胞質(zhì)膜之間為黏肽層，或稱周質(zhì)間隙，厚約6nm。該菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚瘀點中檢出。在腦脊液涂片時病菌在中性粒細胞內(nèi)外均可見到。該菌專性需氧，對培養(yǎng)基要求較高，通常用血液瓊脂或巧克力瓊脂作分離，在5%～10%二氧化碳，濃度下生長較好。最適宜溫度為35～37℃，超過41℃或低于30℃均不能生長。18～24h后菌落呈無色半透明、光滑濕潤、有光澤的露滴狀圓形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及時轉(zhuǎn)種，可于數(shù)天內(nèi)死亡。對寒冷及干燥亦極為敏感，在體外極易死亡，故采集標本后必須立即送檢接種。對一般消毒劑極為敏感。糖發(fā)酵反應(yīng)是鑒定奈瑟菌屬種別的重要方法。腦膜炎球菌發(fā)酵葡萄糖、麥芽糖，但不發(fā)酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌屬中的淋球菌、乳糖發(fā)酵奈瑟菌等相鑒別。本菌的莢膜多糖是分群的依據(jù)。目前將本菌分為A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13個菌群。此外，尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，稱之為未定群，在帶菌者分離的腦膜炎球菌中占20%～50%，一般無致病力。B群和C群尚可按菌體外膜的蛋白質(zhì)抗原分型，引起臨床發(fā)病者多數(shù)為2型和15型。不論B群或C群，其型抗原在化學(xué)和血清學(xué)方面是相同的。近年來有聯(lián)合采用七種胞質(zhì)酶的多位點凝膠電泳(multi locus electrophoresis，MLEE)和兩種外膜蛋白質(zhì)的聚丙烯凝膠電泳的方法分析A群腦膜炎球菌的克隆型。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的多位點測序分型(Multilocus sequence typing，MLST)方法具有分辨率高、重復(fù)性好、可在網(wǎng)站上比較全球不同實驗室的數(shù)據(jù)(http：www.mlst.net)等優(yōu)點，成為Nm分型的“黃金標準”。該方法特別適用于流行病學(xué)調(diào)查，研究不同流行株的遺傳學(xué)衍變。Pierre用MLST研究發(fā)現(xiàn)1988～1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亞型，實際上是ST-5和ST-7兩個序列型。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 病原菌自鼻咽部侵入人體，如人體健康或有免疫力，則可迅速將病原菌消滅，或成為帶菌狀態(tài)。一般估計1000～5000人次感染可產(chǎn)生一次臨床感染。免疫力不強，主要是體內(nèi)缺乏特異性殺菌抗體，是引起臨床發(fā)病的主要因素。細菌的毒力亦是一個重要因素。腦膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有莢膜、菌毛和內(nèi)毒素。莢膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮細胞表面，利于進一步侵入。病菌侵入機體繁殖后，因自溶或死亡而釋放出內(nèi)毒素。內(nèi)毒素作用于小血管和毛細血管，引起壞死、出血，故出現(xiàn)皮膚瘀斑和微循環(huán)障礙。嚴重敗血癥時，因大量內(nèi)毒素釋放可造成：DIC及中毒性休克。A，B，C群的致病力就較其他各群為強。B和C群中的2型和15型亦較其他各型易于致病。研究表明，先天性或獲得性IgM缺乏或減少，補體C5～C8的單個先天性缺乏均是引起臨床發(fā)病，甚至是反復(fù)發(fā)作或暴發(fā)型的原因。由于其他疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、腎炎和后期肝病時補體減少，腦膜球菌發(fā)病亦有所增多。備解素的先天性缺乏亦可導(dǎo)致暴發(fā)型流腦。但這些因素僅在個別病例的發(fā)病中起作用。此外，特異性IgA的異常增多可以和大量病原菌抗原結(jié)合，由于IgA不能激活補體系統(tǒng)，故對IgM的補體介導(dǎo)溶解殺菌作用起了阻滯抗體的作用，亦可能是引起臨床發(fā)病的一個因素。上呼吸道病毒性感染時亦易于發(fā)病。臨床所見的腦膜炎實際上同時有敗血癥存在，故其他臟器亦偶可發(fā)生遷徙性化膿性病灶，如心內(nèi)膜炎、心包炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等。此外，腦膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原發(fā)性肺炎，尤其是Y群。有報道88例Y群腦膜炎球菌中，68例表現(xiàn)為肺炎而無敗血癥和腦膜炎的表現(xiàn)，由經(jīng)氣管吸引的分泌物培養(yǎng)證實。迅速發(fā)展的暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥，即曾稱為華-弗綜合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾認為是由于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)出血和壞死，引起急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭?，F(xiàn)已證明，腎上腺皮質(zhì)功能多數(shù)并未衰竭，在發(fā)病機制中并不起主要作用，因為：①暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥患者在腎上腺皮質(zhì)無出血時亦時有發(fā)生;②血清皮質(zhì)醇的水平通常顯著升高而并非減低;③暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥患者恢復(fù)后不會發(fā)生艾迪生(Addison)病。某些敗血癥患者之所以出現(xiàn)暴發(fā)休克型，是由于腦膜炎球菌的脂多糖內(nèi)毒素可以引起全身性施瓦茨曼反應(yīng)(Shwartzman reaction)，激活補體系統(tǒng)，并發(fā)生微循環(huán)障礙和內(nèi)毒素性休克。血清的腫瘤壞死因子水平亦增高，其程度與病情嚴重程度成正比。內(nèi)毒素在引起皮膚瘀點、瘀斑方面較革蘭陰性桿菌強5～10倍，認為是局部施瓦茨曼反應(yīng)所致。此外，腦膜炎球菌內(nèi)毒素較其他內(nèi)毒素更易激活凝血系統(tǒng)，因此在暴發(fā)休克型流腦早期即可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，從而加重紫癜、出血和休克。暴發(fā)腦膜腦炎型的發(fā)生和發(fā)展亦和內(nèi)毒素有關(guān)。動物實驗證明，腦室內(nèi)注射腦膜炎球菌內(nèi)毒素可以引起腦膜腦炎綜合征。第三型變態(tài)反應(yīng)可能在發(fā)病機制中起某些作用，如在受損的血管壁內(nèi)可以見到免疫球蛋白、補體及腦膜炎球菌抗原的沉積;本病的并發(fā)癥如關(guān)節(jié)炎和心包炎等偶可于敗血癥治愈后發(fā)作而穿刺培養(yǎng)液陰性，但可發(fā)現(xiàn)含有特異抗原的免疫復(fù)合物。
2.病理 在敗血癥期，主要病變?yōu)檠軆?nèi)皮損害，血管壁有炎癥、壞死和血栓形成，同時有血管周圍出血。出現(xiàn)皮膚、皮下組織、黏膜和漿膜等局灶性出血。暴發(fā)休克型解剖所見為皮膚血管內(nèi)皮細胞內(nèi)及腔內(nèi)均可發(fā)現(xiàn)大量革蘭陰性雙球菌。皮膚及內(nèi)臟血管損害更為嚴重和廣泛，有內(nèi)皮細胞壞死和脫落，血管腔內(nèi)有纖維蛋白-白細胞-血小板血栓。皮膚、肺、心、胃腸道和腎上腺均有廣泛出血。心肌炎和肺小膿腫亦頗為常見。心肌炎的存在和休克的產(chǎn)生有一定因果關(guān)系。腦膜炎期的病變以軟腦膜為主。早期有充血，少量漿液性滲出及局灶性小出血點。后期則有大量纖維蛋白、中性粒細胞及細菌出現(xiàn)。病變主要在顱底和大腦兩半球表面。由于顱底膿液粘連壓迫，以及化膿性病變的直接侵襲，可引起視神經(jīng)、外展及動眼神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等腦神經(jīng)損害，甚至為永久性。腦組織表層有退行性變。此外，炎癥可沿著血管侵入腦組織，引起充血、水腫、局灶性中性粒細胞浸潤及出血。在暴發(fā)腦膜腦炎型病例中，病變以腦組織為主，有明顯充血和水腫，顱內(nèi)壓明顯增高。水腫的腦組織向顱內(nèi)的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成腦疝。少數(shù)慢性患者由于腦室孔阻塞和腦脊液循環(huán)障礙而發(fā)生腦積水。
腦膜炎球菌性腦膜炎的癥狀
流腦的病情復(fù)雜多變，輕重不一，一般可表現(xiàn)為三個臨床類型，即普通型、暴發(fā)型和慢性敗血癥。此外，尚有非典型表現(xiàn)者。潛伏期1～7天，一般為2～3天。
1.普通型 約占全部腦膜炎球菌感染后發(fā)病的90%。按本病發(fā)展過程，可分為上呼吸道感染期、敗血癥期和腦膜炎期三個階段，但臨床上難以劃分。有時病情終止于敗血癥期而無腦膜炎發(fā)生，而腦膜炎期則同時有敗血癥存在。即使普通型的病情亦輕重不一。
(1)上呼吸道感染期：大多數(shù)患者并不產(chǎn)生任何癥狀，部分患者有咽喉疼痛、鼻咽部黏膜充血及分泌物增多，此時采取鼻咽拭子作培養(yǎng)可以發(fā)現(xiàn)腦膜炎球菌，但即使培養(yǎng)陽性，亦不能肯定上呼吸道癥狀系由腦膜炎球菌抑或由病毒所引起。
(2)敗血癥期：患者常無前驅(qū)癥狀，有寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、嘔吐、全身乏力、肌肉酸痛、食欲缺乏及神志淡漠等毒血癥癥狀。幼兒則有啼哭吵鬧、煩躁不安、皮膚感覺過敏及驚厥等。脈搏相應(yīng)增快，呼吸次數(shù)亦輕度增加。結(jié)膜可有充血。少數(shù)患者有關(guān)節(jié)痛。此期主要而顯著的體征是皮疹，可見于70%左右的患者。皮疹在病后不久即出現(xiàn)，主要為瘀點和瘀斑，見于全身皮膚及黏膜，大小為1～2mm至1cm。在瘀點、瘀斑出現(xiàn)前偶可見到全身性玫瑰色斑丘疹。病情重者瘀點、瘀斑可迅速擴大，且因血栓形成而發(fā)生皮膚大片壞死。此外，皰疹、膿皰疹等亦偶可見到。約10%患者可出現(xiàn)唇周及其他部位單純皰疹，后者常于發(fā)病后2天左右才出現(xiàn)，而在早期少見。少數(shù)患者脾臟亦可腫大。多數(shù)患者于1～2天內(nèi)發(fā)展為腦膜炎。
(3)腦膜炎期：腦膜炎的癥狀可以和敗血癥同時出現(xiàn)，有時則出現(xiàn)稍晚，多數(shù)于發(fā)病后24h左右即較明顯?；颊吒邿峒岸狙Y持續(xù)，全身仍有瘀點、瘀斑，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。因顱內(nèi)壓增高而頭痛欲裂，嘔吐頻繁，血壓可增高而脈搏減慢，常有皮膚感覺過敏、怕光、狂躁及驚厥。腦膜的炎癥表現(xiàn)為頸后疼痛、頸項強直、角弓反張、凱爾尼格(Kernig)征及布魯津斯基(Brudzinski)征陽性。1～2天后患者可進入譫妄昏迷狀態(tài)，此時病情已甚嚴重，可出現(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭或其他并發(fā)癥。嬰兒發(fā)作常不典型，除高熱、拒食、吐奶、煩躁及啼哭不安外，驚厥、腹瀉及咳嗽較成人為多見，而腦膜刺激征可能缺如，前囟未閉者大多突出，對診斷極為有助。有時因嘔吐頻繁、失水等原因而出現(xiàn)前囟下陷，造成診斷上的困難。
2.暴發(fā)型 少數(shù)患者起病急驟，病勢兇險，如不及時搶救，常于24h內(nèi)甚至在6h內(nèi)即可危及生命，稱為暴發(fā)型。
(1)暴發(fā)休克型：本型比較多見于兒童，但成人亦非少見。以高熱、頭痛、嘔吐開始，但中毒癥狀嚴重，精神極度萎靡，可有輕重不等的意識障礙，有時出現(xiàn)驚厥。常于短期內(nèi)(12h內(nèi))出現(xiàn)遍及全身的廣泛瘀點、瘀斑，且迅速擴大，融合成大片皮下出血，或繼以壞死。休克是本型的重要表現(xiàn)之一，出現(xiàn)面色蒼灰，唇及指端發(fā)紺，四肢厥冷，皮膚花斑，脈搏細速，血壓明顯下降，脈壓縮小，不少患者血壓可下降至零。腦膜刺激征大多缺如，腦脊液大多澄清，細胞計數(shù)正?；蜉p度增加。血培養(yǎng)多為陽性。大多數(shù)患者實驗室檢查有DIC的證據(jù)。血小板減少、白細胞總數(shù)在10×109/L以下者常提示預(yù)后不良。血沉大多正常，后者或系纖維蛋白原并不增加而相反下降所致。
(2)暴發(fā)腦膜腦炎型：此型亦多見于兒童。腦實質(zhì)損害的臨床癥狀明顯，患者迅速陷入昏迷，頻繁驚厥，有陽性錐體束征及兩側(cè)反射不等。眼底檢查可見靜脈迂曲甚或乳頭水腫。血壓持續(xù)升高。部分患者發(fā)展為腦疝。枕大孔疝(小腦扁桃體疝)時小腦的扁桃體疝入枕骨大孔內(nèi)，壓迫延髓，此時患者昏迷加深，瞳孔明顯縮小或散大，或忽大忽小，瞳孔邊緣亦不整齊，雙側(cè)肢體肌張力增高或強直，上肢多內(nèi)旋，下肢呈伸展性強直，呼吸不規(guī)則，或快、慢、深、淺不等，或暫停，或為抽泣樣、點頭樣呼吸，或為潮式呼吸，常提示呼吸將突然停止。有時患者無呼吸節(jié)律改變的先兆，亦可突然停止。天幕裂孔疝(顳葉疝)則因顳葉的鉤回或海馬回疝入天幕裂孔，壓迫間腦和動眼神經(jīng)，其臨床表現(xiàn)和上述相似，僅于出現(xiàn)呼吸衰竭前常有同側(cè)瞳孔因動眼神經(jīng)受壓而擴大，光反應(yīng)消失，眼球固定或外展，對側(cè)肢體輕癱。
(3)混合型：此型兼有上述兩種暴發(fā)型的臨床表現(xiàn)，常同時或先后出現(xiàn)，是本病最嚴重的一型。
3.慢性腦膜炎球菌敗血癥 此型罕見。較多見于成人。病程常遷延數(shù)月之久?；颊叱Ｓ虚g歇性發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱發(fā)作，每次發(fā)熱歷時約12h后消退，相隔1～6天又有發(fā)作。體溫曲線和瘧疾頗類似，無熱期一般情況良好，在發(fā)熱后常成批出現(xiàn)皮疹，以紅色斑丘疹最為常見，瘀點、皮下出血、膿皰疹亦可見到，有時可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑樣皮疹，中心可有出血。皮疹多見于四肢，發(fā)熱下降后皮疹亦消退。關(guān)節(jié)疼痛亦較常見，發(fā)熱時加重，可為游走性，常累及多數(shù)關(guān)節(jié)，但關(guān)節(jié)腔滲液少見。少數(shù)患者有脾腫大。在慢性敗血癥病程中，小部分患者有時可因發(fā)生化膿性腦膜炎或心內(nèi)膜炎而病情急劇惡化，有心內(nèi)膜炎者大多死亡。其他化膿性并發(fā)癥如附睪炎等亦可見到。發(fā)熱期白細胞和中性粒細胞增高，血沉增快。診斷主要依據(jù)發(fā)熱期的血培養(yǎng)，常需多次才獲陽性。已有報道，先天性補體組分缺乏可以引起此型臨床表現(xiàn)。
4.非典型型 原發(fā)性腦膜炎球菌肺炎近年來屢有報道，以Y群引起為主。臨床表現(xiàn)除發(fā)熱外，主要為呼吸道癥狀和體征，如咳嗽、咳痰、啰音等。X線檢查可見節(jié)段性或大葉性炎癥陰影，部分患者有少量胸腔積液，皮膚常無瘀點，血培養(yǎng)亦常陰性。痰培養(yǎng)或經(jīng)氣管吸引的分泌物培養(yǎng)可得腦膜炎球菌。
1.流行病學(xué)資料 本病在冬春季流行，患者主要為兒童，但在大流行時成人亦不少見，應(yīng)予注意。如本地區(qū)已有本病流行，尤應(yīng)提高警惕。
2.臨床資料 突起高熱、頭痛、嘔吐、皮膚黏膜瘀點、瘀斑(尤其在病程中迅速擴大者，其他病少見)、頸項強直及其他腦膜刺激征。
3.實驗室資料 白細胞總數(shù)明顯升高，腦脊液呈化膿性改變，皮膚瘀點和腦脊液沉渣有革蘭陰性雙球菌發(fā)現(xiàn)，以及血液和腦脊液的細菌培養(yǎng)陽性，后者為確診的主要依據(jù)。血液和腦脊液用免疫血清檢測抗原陽性，以及PCR檢測陽性，對早期診斷有助。由于本病病程發(fā)展迅速。尤其是暴發(fā)型，故在流行期間，患者有突起高熱，中毒癥狀嚴重，伴有迅速出現(xiàn)皮膚黏膜瘀點、瘀斑者，不論有無腦膜刺激征，腦脊液是否有異常發(fā)現(xiàn)，均應(yīng)于采集標本后立即按流腦積極進行治療，對于有上述臨床癥狀而伴有早期休克時，更應(yīng)分秒必爭，按暴發(fā)休克型搶救。
腦膜炎球菌性腦膜炎的診斷
腦膜炎球菌性腦膜炎的檢查化驗
1.血象 白細胞總數(shù)明顯增加，一般在20×109/L左右，高者可達40×109/L?；蛞陨?。中性粒細胞在80%～90%。
2.腦脊液檢查 腦脊液檢查是診斷流腦的重要依據(jù)。但近年來認為由于腰椎穿刺后容易并發(fā)腦疝，故對流行期間診斷明確者，已趨向盡量不做腰椎穿刺。如有明顯顱內(nèi)壓增高，或于短期內(nèi)進入昏迷的患者，尤其疑為暴發(fā)腦膜腦炎型者，更需謹慎。對診斷尚不明確者，應(yīng)于靜脈推注甘露醇降低顱內(nèi)壓后再作腰椎穿刺，穿刺時不宜將針心全部拔出，而應(yīng)緩慢放出少量腦脊液作檢查之用即可。在腰椎穿刺時如壓力明顯增高，則于穿刺后重復(fù)甘露醇靜脈推注。腰椎穿刺應(yīng)在急診時或入院后使用抗菌藥物前施行，以免影響檢查結(jié)果。作完腰椎穿刺后，患者應(yīng)平臥6～8h，不要抬頭起身，以免促使腦疝發(fā)生。當(dāng)疾病初期，或為暴發(fā)休克型，腦脊液往往澄清，細胞數(shù)、蛋白質(zhì)和糖量尚無變化時，壓力往往增高，細胞分類時亦常可見到中性粒細胞。在典型的腦膜炎期，則壓力常明顯增高，外觀呈混濁米湯樣甚或膿樣，白細胞數(shù)常明顯增高，絕大多數(shù)為中性粒細胞。蛋白質(zhì)顯著增高，而含糖量常低于2mmol/L，有時可完全不能測出，已接受葡萄糖靜脈輸液和糖尿病患者的腦脊液糖量可能較高，但此時如同時作血糖測定，則血糖常高出腦脊液糖量1.5倍以上。流腦經(jīng)抗菌藥物不規(guī)則治療后，腦脊液改變可以不典型。此時腦脊液的外觀清亮或微渾濁，白細胞數(shù)常在1000×106/L以下，分類以中性粒細胞為主，或以單核細胞為主，此類改變與結(jié)核性腦膜炎或病毒性腦膜腦炎者頗難區(qū)別。
3.細菌學(xué)檢查
(1)涂片檢查：包括皮膚瘀點和腦脊液涂片檢查。皮膚瘀點檢查時，用針尖刺破瘀點上皮膚，盡可能不使出血，擠去少量組織液，涂于載玻片上，染色后鏡檢，陽性率可高達70%。腦脊液沉淀涂片亦較腦脊液培養(yǎng)的陽性率為高，達60%～70%，因此為診斷本病的不可缺少的檢查步驟。腦脊液不宜擱置過久，否則病原菌易自溶。有時革蘭染色時脫色過久，或病菌死亡，可將革蘭陽性球菌誤認為革蘭陰性球菌。除皮膚瘀點和腦脊液外，有時在血沉棕黃層或周圍血涂片的白細胞內(nèi)亦可發(fā)現(xiàn)革蘭陰性球菌。
(2)細菌培養(yǎng)：
①血培養(yǎng)：血培養(yǎng)在流腦時陽性率約為30%，在敗血癥期或暴發(fā)型為50%～75%。必須注意在應(yīng)用抗菌藥物前采血作細菌培養(yǎng)，并選用良好培養(yǎng)基。
②腦脊液培養(yǎng)：腦脊液培養(yǎng)雖較腦脊液涂片陽性率為低，但仍屬必要檢查步驟。腦脊液應(yīng)于無菌試管內(nèi)離心后，取沉渣直接接種于巧克力瓊脂，同時注入葡萄糖肉湯，在5%～10%二氧化碳濃度下培養(yǎng)。
無論血或腦脊液培養(yǎng)，如得陽性結(jié)果，應(yīng)進一步作生化反應(yīng)和血清凝集分群分型以鑒定菌株。A群腦膜炎球菌則可作多位點酶電泳法以分型。
③細菌藥物敏感度試驗：培養(yǎng)陽性者應(yīng)作藥物敏感度試驗以作治療的參考。敏感度試驗應(yīng)在含有不同濃度的磺胺藥物和抗生素的半固體培養(yǎng)基上操作，同時以不含上述藥物的培養(yǎng)基作對照。以紙片法或試管法作敏感度試驗，其結(jié)果常不夠可靠。
4.免疫血清學(xué)檢查
(1)測定抗原的免疫學(xué)檢查：包括對流免疫電泳、反向間接血凝試驗、酶聯(lián)免疫吸附試驗、金黃色葡萄球菌A蛋白協(xié)同凝集反應(yīng)、放射免疫法等，用以檢測血液、腦脊液或尿中的腦膜炎球菌抗原。一般在病程的3天以內(nèi)易獲陽性。國內(nèi)報告普遍較細菌培養(yǎng)陽性率為高，認為有靈敏、特異、快速和簡便等優(yōu)點。
(2)測定抗體的免疫學(xué)檢查：有間接血凝、殺菌抗體測定等。如恢復(fù)期血清效價大于急性期4倍以上，則有診斷價值。此外，抗體測定尚可用于檢測人群的免疫水平，以及用以檢測疫苗注射后的抗體反應(yīng)。間接血凝試驗較為靈敏。殺菌抗體的存在和對本病的保護密切有關(guān)，故亦有一定價值。
5.分子生物學(xué)診斷方法 PCR技術(shù)以其靈敏、快速、特異的特點，作為診斷技術(shù)已得到較廣泛的應(yīng)用。此方法可以快速檢測不同種標本中的極少量細菌，其靈敏度可達到10-12DNA/50μl體系，比血清學(xué)檢查靈敏得多，而且抗生素的應(yīng)用對它的檢出影響不大，并且接到標本后三四個小時即可做出診斷，可以在疾病的早期輔助臨床診斷，PCR擴增Nm特異基因，不但可將流腦與其他細菌性腦膜炎區(qū)分開來，還可將Nm分群、分型及進行耐藥性研究。對特定地區(qū)的流行菌型進行PCR分析，亦可為疫苗研究提供資料。雖然PCR技術(shù)有著諸多遠勝于傳統(tǒng)診斷方法的優(yōu)勢，不過PCR的本身亦存在一些問題。這是因為PCR對抑制因子、污染、實驗條件的影響比較靈敏。在臨床標本中存在許多PCR抑制因子，如血紅素可以結(jié)合到Tag聚合酶上抑制它的活性。擴增基因的選擇和引物的設(shè)計直接決定著擴增的靈敏性與特異性。一個PCR實驗的敏感性和特異性還受標本保存、DNA提取過程和PCR產(chǎn)物的檢測方法的影響。
6.其他 血液、尿素氮、肌酐、血氣分析、血pH值、電解質(zhì)、血及尿常規(guī)，以及休克時的中心靜脈壓和肺動脈楔壓等監(jiān)護對估計病情和指導(dǎo)治療均有一定幫助，必要時選擇有關(guān)項目進行測定。DIC時血小板、纖維蛋白原含量減少，凝血酶原時間延長，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ含量減少，部分凝血活酶時間延長，而纖維蛋白降解產(chǎn)物濃度增加則可證實DIC的診斷。腦脊液中的乳酸、乳酸脫氫酶等測定常有增高，對鑒別化膿性腦膜炎和病毒性或結(jié)核性腦膜炎有助，但不能鑒別是由哪一種化膿性致病菌引起。血和腦脊液鱟試驗常為陽性，但其他革蘭陰性細菌腦膜炎亦可陽性。
X線檢查可見節(jié)段性或大葉性炎癥陰影，部分患者有少量胸腔積液。
腦膜炎球菌性腦膜炎的鑒別診斷
1.與其他化膿性腦膜炎和結(jié)核性腦膜炎相鑒別。
2.流行性乙型腦炎 患者以兒童多見。但有嚴格季節(jié)性，在7～8月間流行。突起高熱、驚厥、昏迷，無皮膚黏膜瘀點及口角皰疹。腦脊液澄清，白細胞數(shù)很少超過1000×106/L。分類以淋巴細胞為主。但早期中性粒細胞可稍多于淋巴細胞，糖含量正?；蛏愿?。血液補體結(jié)合試驗有診斷價值，血液中特異性.IgM抗體陽性亦可診斷。
3.虛性腦膜炎 敗血癥、傷寒、肺炎、惡性瘧、斑疹傷寒等嚴重全身性感染常因有高度毒血癥而發(fā)生腦膜刺激征。但腦脊液檢查除壓力增高外，一般正常。且以上各病均有其獨特的癥狀、體征和實驗室檢查，可和流腦相鑒別。
4.中毒型細菌性痢疾 主要見于兒童，發(fā)病季節(jié)主要在夏秋季。短期內(nèi)有高熱、驚厥、昏迷、休克、呼吸衰竭等癥狀，但無瘀點，腦脊液檢查正常。冷鹽水灌腸后排出液或肛拭檢查可有黏液膿血，鏡檢有成堆或大量膿細胞和紅細胞。確診依靠糞便細菌培養(yǎng)。
5.流行性出血熱 在11～12月為流行高峰，但終年均有散發(fā)。患者以成人為主，病前1個月內(nèi)可有疫區(qū)野外作業(yè)史。病初出血現(xiàn)象較輕，皮膚上有線條狀出血點，主要見于腋下。有酒醉貌。結(jié)膜有充血水腫。周圍血出現(xiàn)異常淋巴細胞。尿常規(guī)有大量蛋白尿和紅、白細胞。隨著體溫下降，患者病情加重，可進入休克期和少尿期，此時出血現(xiàn)象加重，腎功能明顯受損。腦膜刺激征不明顯，腦脊液檢查亦陰性。確診有賴于病人血液中的抗體檢查。
6.其他 其他需要鑒別診斷的有腸道病毒和其他病毒引起的病毒性腦膜炎或腦炎、斑疹傷寒、恙蟲病等。慢性腦膜炎球菌敗血癥則應(yīng)與過敏性紫癜、血管炎、風(fēng)濕病、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎相鑒別。
腦膜炎球菌性腦膜炎的并發(fā)癥
1.并發(fā)癥 包括繼發(fā)感染，在敗血癥期播散至其他臟器而造成的化膿性病變，腦膜炎本身對腦及其周圍組織造成的損害，以及變態(tài)反應(yīng)性疾病。
(1)繼發(fā)感染：以肺炎最為常見，尤多見于老年和嬰幼兒。其他有褥瘡、角膜潰瘍，因小便潴留而引起的尿路感染等。
(2)化膿性遷徙性病變：有化膿性關(guān)節(jié)炎(常為單關(guān)節(jié)性)、全眼炎、中耳炎、肺炎、膿胸、心包炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、睪丸炎、附睪炎等。
(3)腦及周圍組織因炎癥或粘連而引起的損害：有動眼肌麻痹、視神經(jīng)炎、聽神經(jīng)及面神經(jīng)損害、肢體運動障礙、失語、大腦功能不全、癲癇、腦膿腫等。在慢性患者，尤其是嬰幼兒，因腦室間孔或蛛網(wǎng)膜下腔粘連以及腦膜炎引起橋靜脈發(fā)生栓塞性靜脈炎，可分別發(fā)生腦積水或硬膜下積液，可借CT或MRI等檢查以證實。
(4)變態(tài)反應(yīng)疾病：在病程后期可出現(xiàn)血管炎、關(guān)節(jié)炎及心包炎等。關(guān)節(jié)炎分為早期與后期。早期(2～3天)變態(tài)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎常見，為多關(guān)節(jié)性，關(guān)節(jié)有急性炎癥，但關(guān)節(jié)腔滲液則較少或缺如，常隨治療而迅速好轉(zhuǎn)。后期(4～10天)常表現(xiàn)為亞急性單關(guān)節(jié)炎，且有關(guān)節(jié)腔滲液，伴再起發(fā)熱、胸膜心包炎。滲液為血清血液樣。治療包括抽液及抗炎癥藥物。
2.后遺癥 常見者有耳聾、失明、動眼肌麻痹、癱瘓、智力和性情改變、精神異常和腦積水。
腦膜炎球菌性腦膜炎的預(yù)防和治療方法
流行期間做好宣傳工作，開展衛(wèi)生運動，搞好室內(nèi)衛(wèi)生，注意個人及環(huán)境衛(wèi)生，兒童避免到擁擠的公共場所。提倡少開會、少走親訪友。
1.早期發(fā)現(xiàn)和隔離患者 做好本病的預(yù)測和預(yù)報工作，以防止疫情傳播和擴大。對患者應(yīng)進行呼吸道隔離。在某一局部地區(qū)有暴發(fā)流行時，可對該區(qū)及其周圍地區(qū)人群作緊急菌苗預(yù)防注射。
2.流腦菌苗免疫注射 A群多糖菌苗接種后保護率達90%左右，副作用極小，注射后2星期左右大多數(shù)受種者的體內(nèi)即可測出殺菌抗體，且持續(xù)2年以上。劑量為30μg。最佳免疫方案是在預(yù)測流行到來之前，對易感人群進行一次普種，要求覆蓋率達85%～90%以上，以后對6個月～2歲的嬰幼兒每年基礎(chǔ)免疫1針，共2針，間隔1年，可以降低低年齡組的發(fā)病率，提高人群的免疫反應(yīng)性，起到延長流行間歇期的作用。國外已研制成C群單價、A C群和A C Y W135群(CPS)的多糖菌苗。A群與C群菌苗對4歲以上兒童具有90%左右的免疫效果，免疫保護作用的時間約3年。但是它對幼兒免疫效果較差，保護時間較短。可能由于該菌苗在該年齡組只能引起特異。IgM抗體反應(yīng)而不能引起特異IgG抗體反應(yīng)。至今國內(nèi)外尚未獲得滿意的B群Nm疫苗，以外膜蛋白(0MP)為基礎(chǔ)的B群Nm疫苗在古巴、智利、挪威和巴西等國進行了現(xiàn)場觀察。所試的B群OMP疫苗對5～21歲人群有70%左右的免疫保護效果，對1～4歲兒童無明顯的保護效果，對2歲以下的兒童無預(yù)防作用。我國也篩選獲得了一種B群Nm外膜蛋白復(fù)合物(OMPC)?，F(xiàn)在已經(jīng)將它與國產(chǎn)的A群腦膜炎球菌多糖疫苗偶聯(lián)到一起，構(gòu)建了一種ACPS-BOMPC的偶聯(lián)物，初步試驗證明了此偶聯(lián)物既增強了A群腦膜炎球菌多糖的免疫原性，還具有B群NmOMPC的免疫原性，而且它的安全性和穩(wěn)定性也比較好。
3.藥物預(yù)防 由于至今國內(nèi)外尚未獲得滿意的B群Nm菌苗，A群菌苗對其又無預(yù)防作用，當(dāng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)由B群Nm引起的病例增多時，可以對患者的密切接觸者進行藥物預(yù)防。由于首發(fā)病例發(fā)病后4天內(nèi)密切接觸者即可發(fā)病，故必須及早進行藥物預(yù)防?？蓱?yīng)用利福平或米諾環(huán)素。利福平成人劑量為600mg，兒童為10mg/kg體重，2次/d，共服2天。米諾環(huán)素亦有效，但有眩暈等副作用。對磺胺藥敏感的地區(qū)，仍可用磺胺嘧啶預(yù)防，成人4～6g/d，兒童100～200mg/(kg.d)，分2次口服，共服3天。在流行期間，不論是否接受藥物預(yù)防，均應(yīng)對密切接觸者作醫(yī)學(xué)觀察，早期發(fā)現(xiàn)病例，積極治療。
腦膜炎球菌性腦膜炎的西醫(yī)治療
(一)治療
本病過去以磺胺藥治療為主。20世紀60年代起，腦膜炎球菌先是B群，繼而A群和C群，均有耐磺胺菌株引起流行的報道，且耐藥率不斷增高。在歐洲有48.3%的Nm對磺胺類藥物耐藥，其中羅馬尼亞、西班牙和法國等有70%以上的菌株對磺胺類藥物耐藥。在歐洲對青霉素和利福平耐藥的菌株不多，分別占0.8%和0.2%。我國監(jiān)測的結(jié)果也是對磺胺類藥物耐藥的菌株較多;10%～29.8%的菌株對磺胺甲噁唑耐藥，個別地區(qū)高達50%。其次是對乙酰螺旋霉素耐藥的菌株占22.9%。未發(fā)現(xiàn)對氯霉素耐藥的菌株，對青霉素耐藥的菌株也少見，故對腦膜炎球菌感染，應(yīng)以青霉素為首選。
1.普通型的治療
(1)一般療法：病室力求安靜，空氣流通。飲食以流質(zhì)為宜，并給予適當(dāng)?shù)囊后w輸入，急性期早期液體量應(yīng)限制在1200～1500ml/d。必要時可鼻管飼食。密切觀察病情變化。神志不清者應(yīng)加強護理，如保護角膜以防潰瘍形成，保持皮膚清潔及經(jīng)常改換體位及拍背以防止褥瘡和呼吸道感染。嘔吐時防止吸入。驚厥時防止舌咬傷。呼吸困難時給氧。
(2)病原治療
①青霉素：青霉素在腦脊液中的濃度一般為血濃度的10%～30%，注射普通劑量不能使腦脊液內(nèi)含量達到有效殺菌濃度，但注射大劑量能使腦脊液內(nèi)藥物達到有效濃度，治療效果滿意。青霉素的劑量成人為20萬～30萬U/(kg.d)，兒童為10萬～25萬U/(kg.d)。應(yīng)將分次劑量每2～3h推注(青霉素G)或快速靜脈滴注。如以青霉素緩慢靜脈滴注，則其峰濃度較間歇快速注射者為低，故不宜緩慢滴注。如診斷確定，則不需加用其他抗生素，單用青霉素已足夠控制感染。
青霉素鞘內(nèi)注射可能招致發(fā)熱、驚厥、蛛網(wǎng)膜下腔粘連阻塞、脊髓炎及下肢疼痛等嚴重反應(yīng)，故不應(yīng)采用。
腦膜炎球菌一般對青霉素保持高度敏感，最低抑菌濃度<0.03mg/L。但近數(shù)年來，B群和C群腦膜炎球菌開始對青霉素產(chǎn)生低水平耐藥，最低抑菌濃度在0.25～1.0mg/L之間。這是由于青霉素結(jié)合蛋白-2發(fā)生了結(jié)構(gòu)改變，使青霉素的靶位親和力降低，這種相對耐藥性的產(chǎn)生尚不致影響大劑量青霉素的療效，但值得注意今后腦膜炎球菌的耐藥動態(tài)變化。
②氯霉素：氯霉素較易透過血腦屏障到達腦脊液中，為血濃度的30%～50%，且腦膜炎球菌對之亦很敏感，因此當(dāng)患者對青霉素過敏時，可改用氯霉素治療。劑量成人為50～100mg/(kg.d)，兒童為50～75mg/(kg.d)，根據(jù)病情分次口服、肌內(nèi)注射或靜脈滴注。使用氯霉素時，應(yīng)嚴密注意其副作用，尤其是對骨髓的抑制。在越南和法國已分離出對氯霉素高度耐藥菌株(MIC>64mg/L)，這些耐藥株均為B群，其耐藥基因與轉(zhuǎn)座子Tn4451部分插入序列高度同源，轉(zhuǎn)座子Tn4451攜帶有catP基因。
③氨芐西林：成人劑量為12g/d，每2～3h分次快速靜脈滴注。本品對流感桿菌和肺炎球菌所致腦膜炎亦有效。
④頭孢菌素類：第一代頭孢菌素因不易透過血腦屏障，故不宜應(yīng)用。第三代頭孢菌素研究應(yīng)用較多者為頭孢噻肟和頭孢曲松，療效良好。這類藥物毒性低，抗菌譜廣，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且腦脊液內(nèi)濃度較高，故對病原診斷尚不明確者可以應(yīng)用。頭孢噻肟成人劑量為4～6g/d，兒童劑量為150mg/(kg.d)，分四次靜脈快速滴注。頭孢曲松成人劑量為2～4g/d，兒童為100mg/(kg.d)，1次/d靜脈滴注。
⑤磺胺藥：在耐磺胺率低于10%的地區(qū)仍可應(yīng)用。成人采用磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(復(fù)方磺胺甲基異噁唑)片或針劑(含磺胺甲噁唑0.4g，甲氧芐啶0.08g)，3片/次或3支/次，2次/d。兒童按磺胺甲噁唑(磺胺甲基異噁唑)50～80mg/(kg.d)計算，分2次口服、肌內(nèi)或靜脈注射。亦可采用磺胺嘧啶加甲氧芐啶治療。有肝、腎疾病，對磺胺藥過敏或有毒性反應(yīng)者均不宜應(yīng)用?；前纺退幍臋C制是由于Nm染色體上編碼二氫核黃素的基因突變所致。
以上各種抗菌劑的療程均為5～7天。
(3)對癥治療：頭痛可酌用可待因、阿司匹林，或用高滲葡萄糖注射液靜脈注射。高熱時可用乙醇擦浴;或小劑量安乃近肌內(nèi)注射。驚厥時可用副醛0.2mL/kg肌內(nèi)注射，或用10%水合氯醛灌腸，成人5～15ml/次，兒童每次～30mg/kg。鎮(zhèn)靜劑劑量不宜過大，以免影響病情變化的觀察。
(4)抗內(nèi)毒素治療：內(nèi)毒素是本病主要的致病因子，清除或使內(nèi)毒素失活可能減輕癥狀。常用的方法有血液濾過、特異性抗內(nèi)毒素抗體(J5，HA-1A，BPI，rBPI21等)，但使用這些治療后，病死率無顯著下降。
2.暴發(fā)休克型的治療
(1)抗菌治療：以青霉素治療，劑量20萬～40萬U/(kg.d)，用法同前。
(2)抗休克治療
①擴充血容量：可采用生理鹽水、平衡鹽液、葡萄糖注射液、右旋糖酐40或血漿等快速輸入，并根據(jù)中心靜脈壓、肺動脈楔嵌壓、休克糾正程度、尿量等調(diào)節(jié)液體量和速度。一般休克糾正前輸液需要量較大，速度亦較快。待休克糾正后立即減少，以免引起肺水腫。
②糾正酸中毒：應(yīng)根據(jù)血二氧化碳結(jié)合力、pH值等補充堿性溶液如碳酸氫鈉。
③給氧：充分供氧對休克患者十分重要?？山?jīng)鼻導(dǎo)管或面罩輸予。必要時應(yīng)插入氣管導(dǎo)管并以呼吸器輔助呼吸，使動脈氧分壓維持在10.7～16.0kPa(80～120mmHg)。
④選用血管活性藥物：在經(jīng)過上述處理后，如休克仍未糾正，可應(yīng)用血管活性藥物。一般首先選用多巴胺，劑量為2～6μg/(kg.min)，根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整速度和濃度。本藥可擴張內(nèi)臟血管，增強心肌收縮力，但不致引起心律失常等副作用。如休克仍未糾正，且中心靜脈壓反有升高，或肺底出現(xiàn)啰音等淤血體征時，可考慮應(yīng)用酚妥拉明(芐胺唑啉)治療。此藥為α受體阻滯劑，可擴張全身小血管，改善微循環(huán)，尤其是體循環(huán)張力降低后，肺內(nèi)血液可大量向體循環(huán)轉(zhuǎn)移，從而解除肺部淤血和微動脈痙攣，防止休克肺的發(fā)生。此時中心靜脈壓可有所下降，肺內(nèi)淤血解除，可以繼續(xù)輸液以糾正休克。劑量為5～10mg/L，靜脈滴注，直至休克糾正。節(jié)后膽堿能阻滯劑，包括山莨菪堿、阿托品、東莨菪堿等亦可應(yīng)用。山莨菪堿的副作用較阿托品小。劑量為每次～0.5mg/kg，重癥可用至1mg/kg，每15min靜脈注射1次。有效時出現(xiàn)面色和指甲變紅，四肢轉(zhuǎn)暖，血壓回升。此時可延長給藥時間并逐漸停藥。如應(yīng)用8～10次后無效，則應(yīng)改用其他血管活性藥物。
⑤強心藥物：流腦暴發(fā)休克型時，心肌炎并非少見。心肌收縮不良是引起休克的一個重要因素，故可適量給予去乙酰毛花苷(deslanoside)等快速洋地黃化制劑。
⑥腎上腺皮質(zhì)激素：曾有研究顯示大劑量皮質(zhì)激素的應(yīng)用認為對糾正休克有助;但也有相反的報道。氫化可的松劑量為300～500mg/d，靜脈滴注。休克糾正后應(yīng)迅速減量及停藥，一般用藥不超過2天。
⑦抗凝治療：近年來對肝素治療的效果評價不一。目前認為，除有實驗室DIC的依據(jù)外，且有深部組織出血或血栓形成的表現(xiàn)時，才開始用肝素治療。劑量為每次～1mg/kg，加于10%葡萄糖注射液靜脈滴注，并根據(jù)情況4～6h重復(fù)1次，多數(shù)用1次或2次。在開始應(yīng)用肝素后，應(yīng)給予新鮮血漿，以補充消耗的凝血因子。
3.暴發(fā)腦膜腦炎型的治療 抗生素的應(yīng)用如暴發(fā)休克型。治療重點應(yīng)為減輕腦水腫，防止腦疝和呼吸衰竭。
(1)脫水劑：20%甘露醇1～2g/(kg.次)，靜脈推注或快速滴注，1次/4～6h，直至呼吸恢復(fù)正常，瞳孔兩側(cè)大小相等，血壓恢復(fù)正常及其他顱內(nèi)高壓癥狀好轉(zhuǎn)為止。甘露醇亦可和高滲葡萄糖交替應(yīng)用，后者為50%溶液，40～60ml/次。腎上腺皮質(zhì)激素亦可同時應(yīng)用，以降低顱內(nèi)壓。
(2)亞冬眠療法：主要用于高熱及頻繁驚厥以及有明顯腦水腫和腦疝者。用法為氯丙嗪和異丙嗪各1～2mg/kg體重，肌內(nèi)注射或靜脈注射。安靜后放冰袋于枕后、頸部、腋下及腹股溝，使體溫迅速下降至36℃左右。第一次注射后，4～6h再肌內(nèi)注射1次，共3次或4次。
(3)呼吸衰竭的處理：如出現(xiàn)呼吸衰竭的先兆，則除給予洛貝林或尼可剎米等中樞神經(jīng)興奮劑外，應(yīng)立即作氣管插管。插管后，盡量吸出痰液和分泌物，然后應(yīng)用呼吸器輔助呼吸，并進行心肺監(jiān)護。
4.慢性腦膜炎球菌敗血癥的治療 抗菌藥物的應(yīng)用和普通型相同。
(二)預(yù)后
過去病死率在70%左右。在使用抗菌藥物治療以來，病死率降低至5%～15%，甚至低于5%。以下因素與預(yù)后有關(guān)：①暴發(fā)型的病程兇險，預(yù)后較差。②2歲以下嬰幼兒及高齡患者預(yù)后較差。③在流行高峰時發(fā)病的預(yù)后較差，末期較佳。④有反復(fù)驚厥、持續(xù)昏迷者預(yù)后較差。⑤治療較晚或治療不徹底者預(yù)后不良，且易有并發(fā)癥及后遺癥發(fā)生。因腦膜炎球菌感染而病死者，大多數(shù)屬暴發(fā)型。自應(yīng)用血管活性藥物如山莨菪堿等治療，病死率有所下降。近年來對本病休克發(fā)病原理、DIC等認識加深，在治療上采取抗菌藥物、補充血容量，血管活性藥物、強心劑以及重癥監(jiān)護等綜合措施搶救，病死率進一步有所下降。應(yīng)用抗菌藥物治療后，后遺癥已較過去大為減少。失明、失聽、智能減退，腦積水等都已少見，且多數(shù)發(fā)生于嬰幼兒或高齡者而治療不夠及時。
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