暴發(fā)性肝衰竭
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暴發(fā)性肝衰竭(fulminant hepatic failure，F(xiàn)HF)是指病前患者無肝病而突然出現(xiàn)大量肝細胞壞死或肝功能顯著異常，并在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后8周內(nèi)發(fā)生肝性腦病(hepaticenc ephalopathy，HE)的一種綜合征。
目錄 |
暴發(fā)性肝衰竭的病因
(一)發(fā)病原因
暴發(fā)性肝衰竭的病因多種多樣，根據(jù)病原可分為感染性、毒素性、代謝性、浸潤性、自身免疫性、缺血性、放射損傷性及原因不明性。
1.感染性 病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我國暴發(fā)性肝衰竭最常見的原因，其他病毒也偶有發(fā)現(xiàn)。
(1)肝炎病毒：目前發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒有7種，依次分別為甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)、庚型肝炎病毒(hepatitis G virus，HGV亦稱為GBV-C)和TTV(TT為在其體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)該病毒的患者姓名的縮寫)。單純HAV感染很少引起暴發(fā)性肝衰竭，其危險性約為0.01%～0.1%，1988年我國上海甲型肝炎流行，共發(fā)病30余萬人，死于單純HAV感染者僅25例。但甲型肝炎合并其他慢性肝炎時發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性明顯增加，尤其是合并慢性活動性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或肝硬化，但HBsAg攜帶者合并甲型肝炎則預后良好。單獨HBV感染或HDV同時感染是發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的主要原因。當HBV前C區(qū)第1896位發(fā)生G→A點突變時，使原來為色氨酸的密碼TGG變?yōu)榻K止密碼TAG，導致前C蛋白的合成中斷，HBeAg轉(zhuǎn)為陰性，此突變株可引起HBeAg陰性的暴發(fā)性乙型肝炎，HBeAg陽性的暴發(fā)性乙型肝炎則是由野生株引起。HDV是一種缺陷病毒，需要HBV的表面抗原HBsAg作為其病毒的外殼，所以HDV的感染可以是與HBV同時感染，也可以是慢性HBV感染者重疊感染HDV，HDV感染者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性遠大于單純HBV感染者，HBV慢性攜帶者在感染HDV后也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。HCV引起暴發(fā)性肝衰竭的作用尚不明確，在日本等亞洲地區(qū)HCV感染可能是暴發(fā)性肝衰竭的主要原因之一。意大利的Vento等對血清甲肝抗體陰性的163例慢性乙型肝炎和432例慢性丙型肝炎進行了為期7年的隨訪，其中有10例慢性乙肝患者和17例慢性丙肝患者重疊感染了甲肝，在所有77例重疊感染甲肝的慢性肝炎患者中，有7例慢性丙肝重疊感染甲肝的患者發(fā)生了暴發(fā)性肝衰竭，而慢性乙肝重疊感染甲肝者中，無一例暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生。在戊型肝炎流行地區(qū)，HEV感染可引起暴發(fā)性肝衰竭，妊娠婦女，尤其是妊娠第三期患戊型肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性高達20%～40%。在非妊娠婦女，HEV感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。德國的一項研究證實，在22例暴發(fā)性肝衰竭患者中，11例血清GBV-C/HGV RNA陽性，7例暴發(fā)性乙肝中有6例GBV-C/HGVRNA陽性，10例暴發(fā)性非甲-戊肝炎中5例GBV-C/HGV RNA陽性，其他作者也在少數(shù)暴發(fā)性肝衰竭患者中發(fā)現(xiàn)有GBV-C/HGV存在。據(jù)1998年Hadziyannis對全球報道的22篇文獻364例患者的分析，在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭中GBV-C/HGV的感染率為20%，但在暴發(fā)性乙、丙、丁型肝炎中GBV-C/HGV的感染率相似或更高，因此推斷在暴發(fā)性肝衰竭時GBV-C/HGV的出現(xiàn)是一種繼發(fā)感染或同時感染，而不是暴發(fā)性肝衰竭的病因。TTV DNA在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭患者中的陽性率為19%～27%，且可在發(fā)病初時檢測到，因此不能排除TTV作為暴發(fā)性肝衰竭的病因。
(2)其他病毒感染：免疫低下、免疫抑制、新生兒及AIDS患者感染其他病毒也可導致暴發(fā)性肝衰竭。如單純皰疹病毒感染，尤其是新生兒的播散性感染及免疫功能低下者可導致致死性的暴發(fā)性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-帶狀皰疹病毒，可導致水痘性肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴發(fā)性肝衰竭已有16例報告，免疫功能正常者也可發(fā)生，其病死率高達87%。其他如巨細胞病毒、副黏病毒感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。
2.毒素性
(1)藥物的特異質(zhì)反應：許多藥物可引起暴發(fā)性肝衰竭，其中常見的藥物有麻醉藥氟烷、異氟烷、甲氧氟烷、氯仿等，抗結核藥物如異煙肼、利福平，抗抑郁藥如苯乙肼及苯妥因鈉、可卡因、氯丙嗪等，抗凝藥如雙香豆素，磺胺類藥物如水楊酸偶氮磺胺吡啶，非固醇類雄激素拮抗藥Bicalutamide，酒精中毒治療藥二硫化四乙基秋蘭姆(disulfiram)，娛樂性藥物“舞蹈藥”ecstasy，降壓藥乙肼苯噠嗪，抗癲癇藥丙戊酸，以及抗甲狀腺藥物、非固醇類抗炎藥物、二性霉素B、甲基多巴、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、鎮(zhèn)靜藥等。
(2)毒性反應：對乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常見的藥物之一，也是歐美國家暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生的最主要原因，在營養(yǎng)不良或饑餓狀況下，肝臟谷胱甘肽減少，對藥物的敏感性增加，甚至治療劑量的對乙酰氨基酚也可引起暴發(fā)性肝衰竭。還有非那西丁和水楊酸鹽等。某些化學性毒物及然性毒物均可引起暴發(fā)性肝衰竭，前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四環(huán)素、磷等，后者包括某些草藥及毒蕈(如瓢蕈、白毒傘蕈、粟茸蕈等)、黃曲霉毒素、細菌毒素等。
3.代謝性 引起暴發(fā)性肝衰竭最常見的代謝性疾病是Wilson病，亦稱為肝豆狀核變性，可伴有溶血性貧血或溶血危象，角膜可有Kayser-Fleischer環(huán)，血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平相對較低，有時可有視野模糊及無結石性膽囊炎。
4.浸潤性 包括脂肪浸潤和腫瘤浸潤，均可導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生。脂肪的肝浸潤包括妊娠急性脂肪肝、Reye綜合征等，大量脂肪滴占據(jù)了肝細胞體積的絕大部分，使肝細胞不能發(fā)揮正常功能，應用丙戊酸或靜脈應用大劑量四環(huán)素也可引起類似病變。肝臟腫瘤浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭是一種不常見的表現(xiàn)，肝臟的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤均可引起，包括黑色素瘤、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、尿道上皮癌等，有時腫瘤可廣泛性地轉(zhuǎn)移到肝血竇，而在肝內(nèi)探查不到轉(zhuǎn)移結節(jié)，臨床表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭。
5.自身免疫性 自身免疫性肝病是指一系列累及肝臟的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性膽管炎及肝移植后自身免疫性肝炎，臨床檢查可有平滑肌抗體、抗核抗體及肝腎微粒體抗體陽性。前二者主要是由于基因方面的異常易于產(chǎn)生自身免疫，其肝臟自身抗原多肽被T淋巴細胞識別后產(chǎn)生針對肝臟的自身免疫性損傷。肝移植后自身免疫性肝炎的發(fā)病機制仍然不清。一種類風濕性疾病成年發(fā)病的Still病，有時也累及肝臟導致暴發(fā)性肝衰竭。
6.缺血性 血管性因素導致暴發(fā)性肝衰竭很少見。肝臟缺血可由全身性血流動力學改變(如心源性休克、中暑及反復發(fā)生的心律失常等)所致，也可由局部性的血流動力學障礙(如急性肝前靜脈阻塞)引起。
7.放射損傷性 放射損傷導致的暴發(fā)性肝衰竭并不多見，急性放射病或肝臟局部大劑量放療有時也可引起暴發(fā)性肝衰竭。
8.其他 乙肝病毒攜帶者在應用干擾素和免疫抑制藥治療時，肝功能可惡化，有時導致暴發(fā)性肝衰竭。另外，除以上病因外，還有約1/3的暴發(fā)性肝衰竭患者病因不明，一般認為這部分患者的病因與肝炎病毒有關，可統(tǒng)稱為非甲-庚肝炎。
(二)發(fā)病機制
暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制因病因的不同而異。在我國病毒性肝炎是暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生最常見的原因，其中乙型肝炎的發(fā)病機制研究最為廣泛。目前認為細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是導致肝細胞廣泛性壞死的主要效應細胞。CTL細胞通過雙識別機制攻擊受HBV感染的肝細胞，受主要組織相容復合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻擊的肝細胞膜上需同時表達HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必須同時識別這兩種抗原才能與靶細胞結合，釋放穿孔素及其他淋巴因子攻擊溶解靶細胞;CTL細胞表面還有淋巴細胞功能相關性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝細胞膜上則存在LFA-1的配基-細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝細胞可吸引表達LFA-l的CTL細胞，并使其與肝細胞黏附，促進CTL與肝細胞的雙識別，強化CTL對肝細胞的毒性反應;肝細胞膜上還存在Fas抗原，可與CTL膜上的Fas配體相互作用，誘導肝細胞的凋亡;在肝臟遭受以上的免疫損傷時，其解毒功能受損，容易形成內(nèi)毒素血癥，導致肝臟內(nèi)外的單核-巨噬細胞系統(tǒng)釋放多種細胞因子，加重肝臟損害，其中最重要的是腫瘤壞死因子-ɑ(tumornecrosis factor-α，TNF-ɑ)，TNF-ɑ可與肝細胞膜上表達的TNF-ɑ受體結合，激活蛋白酶及磷脂酶A2，誘導自由基產(chǎn)生，導致膜性結構損傷和DNA斷裂，還可與竇內(nèi)皮細胞膜上的受體結合，損傷竇內(nèi)皮細胞，促使肝血竇內(nèi)纖維蛋白沉積和微血栓形成，造成肝細胞的微循環(huán)障礙細胞壞死，TNF-ɑ還可誘生一氧化氮損傷肝細胞，HBV感染則可促進肝細胞對TNF-ɑ的敏感性;另外，HBV前C區(qū)的突變使HBeAg的合成中斷，血清中HBeAg消失，由于HBeAg與肝細胞膜上表達的CTL的靶抗原HBcAg對CTL有交叉反應，血清中HBeAg的對CTL的干擾和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻擊HBcAg陽性的肝細胞，導致大量肝細胞死亡。HCV感染導致的暴發(fā)性肝衰竭發(fā)病機制與HBV感染相似。甲型肝炎的發(fā)病機制也是以免疫反應為主，在早期由于HAV在肝細胞內(nèi)大量增殖及CTL細胞的毒性作用共同導致肝細胞損傷，病程后期由內(nèi)源性γ-干擾素誘導被感染的肝細胞膜上的MHC-Ⅰ表達，促進CTL的作用，殺傷肝細胞，清除HAV。HDV與HBV重疊感染易致大塊肝壞死，可能是HDV對肝細胞的直接致病性與機體的免疫病理損傷共同作用所致。HEV感染所導致的肝細胞損傷可能是由細胞免疫反應所致，孕婦感染HEV容易引起暴發(fā)性肝衰竭的原因可能是由于孕婦血清免疫球蛋白水平低下或?qū)EV的敏感性和反應性增高有關。GBV-C/HGV與TTV導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制仍然不清。
直接肝毒性藥物可直接損傷肝細胞，或經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化后其中間產(chǎn)物具有肝細胞毒，這些物質(zhì)與肝內(nèi)的谷胱甘肽結合而解毒，當肝細胞的谷胱甘肽被耗竭時，則發(fā)生肝細胞中毒壞死;還有的藥物作為半抗原與體內(nèi)蛋白結合成為全抗原，引起免疫反應造成肝損害。直接肝毒性藥物如對乙酰氨基酚，其中間代謝產(chǎn)物具有明顯的肝毒性，在過量服用或饑餓時，肝內(nèi)谷胱甘肽被耗竭，導致肝細胞中毒死亡，誘發(fā)肝衰竭。這類藥物引起的肝臟損傷有明確的量-效關系。特異質(zhì)性藥物則無明確的量-效關系，如異煙肼在肝臟經(jīng)乙酰化反應形成異菸酸和乙酰肼，乙酰肼能與肝細胞內(nèi)的大分子結合導致細胞死亡，其確切的機制尚不清楚，可能與藥物作為半抗原引起的免疫損傷有關，也可能與藥物中間代謝產(chǎn)物有關，還可能與機體的狀態(tài)有關。
Wilson病為常染色體隱性遺傳病，患者腸道對銅的吸收超常，而肝臟僅能合成極少銅藍蛋白，血清中呈直接反應的銅增多，導致過多的銅沉積于組織，引起肝、腦、腎組織損傷及角膜K-F環(huán)的形成。腫瘤細胞肝內(nèi)浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭的機制仍待進一步研究，有人發(fā)現(xiàn)在此種患者肝內(nèi)肝細胞的壞死較腫瘤細胞壞死嚴重，且與腫瘤對肝血竇的侵犯程度有密切的關系，因此認為肝細胞缺氧壞死是腫瘤肝轉(zhuǎn)移引起暴發(fā)性肝衰竭的原因之一。另外暴發(fā)性肝衰竭時常有內(nèi)毒素血癥存在，內(nèi)毒素可引起肝內(nèi)的胸腺和激活調(diào)節(jié)的化學增活素(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)活性增高，TARC對CD4 的2型輔助T細胞有化學吸引作用，使CD4 的2型輔助T細胞對肝實質(zhì)的浸潤增多，進一步加重肝細胞的壞死。
傳統(tǒng)認為暴發(fā)性肝衰竭的病理基礎是大塊肝壞死，但近年來的研究證實暴發(fā)性肝衰竭的肝臟病理改變有明顯的多樣性。臨床診斷為暴發(fā)性肝衰竭者，病理上可分為3型：即大塊肝壞死、亞大塊肝壞死和肝硬化。大塊肝壞死型大體觀肝臟明顯縮小，包膜皺縮，肝實質(zhì)色彩斑駁，切面可見不規(guī)則的殘余肝組織;鏡下可見小葉內(nèi)肝細胞消失，網(wǎng)狀支架塌陷，在門管區(qū)外圍和肝小葉周邊偶見狹窄的肝實質(zhì)和少量水腫變性的肝細胞并有膽汁淤積，肝竇內(nèi)有稀疏的慢性炎癥細胞、肥大的Kupffer細胞及巨噬細胞，門管區(qū)有不同程度的小膽管增生。亞大塊肝壞死型大體觀肝臟萎縮程度較輕，切面見融合性壞死面積占30%～90%，形成不同程度的亞大塊肝壞死;鏡下肝細胞廣泛腫脹，常見假腺泡樣轉(zhuǎn)化及顯著的膽汁淤積，有時可見巨細胞轉(zhuǎn)化，門管區(qū)小膽管普遍增生，炎細胞浸潤，有時可見小膽管炎反應。肝硬化型肝臟外觀及切面呈典型的肝硬化特征，鏡下顯示在肝硬化的基礎上有不同程度的炎癥反應。
值得注意的是在暴發(fā)性肝衰竭患者肝臟壞死區(qū)的分布和各肝葉壞死程度呈極顯著的非均質(zhì)性，在不同部位肝穿刺活檢的結果可以完全不同，因此肝穿刺活檢對確診和判斷預后的價值是有限的;臨床表現(xiàn)相同的暴發(fā)性肝衰竭其肝臟組織病理表現(xiàn)可完全不同;殘留的肝細胞的多少可能并不能決定存活率的高低;另外暴發(fā)性肝衰竭也可發(fā)生于肝硬化的基礎上。
暴發(fā)性肝衰竭的癥狀
1.原發(fā)病的表現(xiàn) 根據(jù)病因的不同，可以有相關的臨床表現(xiàn)。如在慢性肝病或肝硬化基礎上發(fā)生的暴發(fā)性肝衰竭可有肝病面容、肝掌及皮膚血管蜘蛛痣等，由中毒引起者可有相應的中毒表現(xiàn)，由Wilson病引起者可有角膜K-F環(huán)，由腫瘤浸潤引起者可有原發(fā)腫瘤的現(xiàn)。
2.肝功能衰竭的表現(xiàn) 黃疸在短期內(nèi)迅速加深，同時伴有血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高及凝血酶原時間明顯延長及活動度顯著下降;在病程的早期可有低熱，如低熱持續(xù)不退提示有內(nèi)毒素血癥或持續(xù)性肝細胞壞死;全身情況極差，如食欲極差、極度乏力、煩躁不安等;出現(xiàn)頑固性的呃逆、惡心、嘔吐及明顯的腹脹;有明顯的出血傾向，可出現(xiàn)皮下淤點、淤斑，往往在注射部位更為明顯，可有齒齦滲血、鼻出血，嚴重者有上消化道出血;腹水迅速出現(xiàn)，一般病程超過2周者多有腹水及低白蛋白血癥;體檢肝臟進行性縮小;可出現(xiàn)肝臭;出現(xiàn)肝性腦病的表現(xiàn)，如性格改變，晝夜節(jié)律顛倒、言語重復、過度興奮、行為怪癖、隨地便尿等，嚴重者有意識障礙;其他神經(jīng)精神異常如肌張力增高、錐體束征陽性、髕和(或)踝陣攣、定向力及計算力障礙;還可有心動過速及低血壓。
3.并發(fā)癥的表現(xiàn) 暴發(fā)性肝衰竭的臨床表現(xiàn)因其并發(fā)癥的多樣性而呈現(xiàn)其多變性。
1.肝衰竭的診斷 暴發(fā)性肝衰竭的診斷應依據(jù)臨床上有黃疸、肝臟縮小及腦病表現(xiàn)，生化檢查有高膽紅素血癥、轉(zhuǎn)氨酶活力升高、凝血酶原和凝血因子V等凝血因子的極度降低來作出。腹部超聲檢查可觀察肝臟大小及結構改變，有無慢性肝病的征象或占位性病變，以及血管和膽管的情況。病原學診斷應根據(jù)詳細的臨床分析及血清學和毒理學實驗，最終還可進行組織學檢查。由于這類病人有嚴重的凝血機制障礙，肝臟活檢應通過頸靜脈途徑而不應進行經(jīng)皮肝活檢。
2.并發(fā)癥的診斷
(1)肝性腦病的診斷：肝性腦病的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)不難作出，關鍵在于早期發(fā)現(xiàn)早期治療。一些臨床檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病，其中有：
①數(shù)字連接試驗：在一張紙上畫25個圓圈，在圈中隨意標上1～25，讓患者用筆依次從1至25連接起來，計算完成時間，正常為10～66s。
②簽名試驗：讓患者每簽自己的名字，檢查字跡規(guī)整程度。
③用火柴棍搭五角星，或畫簡圖、做簡單的加減法。
(2)腦水腫的診斷：腦水腫的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，顱內(nèi)壓升高是監(jiān)測腦水腫的重要指標，若顱內(nèi)壓>20mmHg應考慮腦水腫發(fā)生并進行積極治療。
(3)繼發(fā)感染的診斷：繼發(fā)感染的診斷依靠臨床診斷和細菌學診斷兩方面。臨床診斷主要包括各種感染征象，如發(fā)熱、外周血白細胞計數(shù)升高、原有病情急劇惡化及各系統(tǒng)感染所出現(xiàn)的特殊癥狀。細菌學診斷主要依據(jù)標本細菌培養(yǎng)結果。
(4)原發(fā)性腹膜炎的診斷：原發(fā)性腹膜炎的診斷依據(jù)為：
②腹水細菌培養(yǎng)陽性。
③排除腹腔內(nèi)的繼發(fā)性感染。
若腹水細菌培養(yǎng)陰性，符合以下條件可診斷為培養(yǎng)陰性的中性粒細胞性腹水(culture negative neutrocytic ascites，CNNA)：腹水中性粒細胞計數(shù)>0.5×109/L;腹水細菌培養(yǎng)陰性;無腹腔內(nèi)感染的明顯原因;30天內(nèi)未用過抗生素;能除外其他原因如胰腺炎、結核、腹膜癌及腹腔內(nèi)出血等。在暴發(fā)性肝衰竭患者若出現(xiàn)不明原因或不同程度的腹痛，進行性或難治性腹水，突然休克，肝性腦病或短期內(nèi)黃疸明顯加深應考慮合并原發(fā)性腹膜炎。
原發(fā)性腹膜炎主要的鑒別診斷為：
結核性腹膜炎：腹壁柔軟或有揉面感;腹水白細胞增多以淋巴細胞為主;腹水培養(yǎng)或動物接種結核菌陽性。
繼發(fā)性腹膜炎：腹水涂片染色發(fā)現(xiàn)多種細菌;腹水糖含量<2.2mmol/L;腹水LDH>血清LDH，尤其是>血清LDH的正常高限;腹水蛋白>10g/L，尤其是>20g/L;治療期間腹水培養(yǎng)連續(xù)陽性;與原發(fā)性腹膜炎治療后腹水多形核粒細胞通常有實質(zhì)性下降的表現(xiàn)不相符。
(5)肝腎綜合征的診斷：臨床診斷肝腎綜合征不難，但肝腎綜合征的診斷應與腎前性腎功能不全及急性腎小管壞死相鑒別。肝腎綜合征與腎前性腎功能不全的區(qū)別在于后者經(jīng)擴容治療后腎功能有明顯的改善;與急性腎小管壞死的不同在于后者為等滲尿，尿鈉明顯增加，且尿常規(guī)檢查有明顯異常。
(6)上消化道出血的診斷：暴發(fā)性肝衰竭上消化道出血的診斷不難，對有條件的患者及時進行緊急內(nèi)鏡檢查，有助于明確出血部位并可進行局部止血治療。
(7)DIC的診斷：肝病發(fā)生DIC因其凝血因子減少，其實驗室診斷標準與一般DIC不同，要求血小板<50×109/L，凝血酶原時間>75s或部分凝血活酶時間縮短或延長10s以上，纖維蛋白<1.25g/L，優(yōu)球蛋白溶解試驗≤120min，3P試驗陽性或FDP>60mg/L。另外D-二聚體>0.5mg/L(正常值<0.25mg/L)時，對預示DIC的發(fā)生有較高價值。
(8)肝肺綜合征的診斷：肝肺綜合征多發(fā)生于慢性肝病有明顯的門脈高壓者，暴發(fā)性肝衰竭也可發(fā)生但程度要輕，肝肺綜合征的診斷標準為：
①有門脈高壓性肝病，肝功能障礙不一定很嚴重。
②沒有原發(fā)性心肺疾病，胸片正常或有間質(zhì)結節(jié)狀陰影。
③肺氣體交換異常：有或無低氧血癥，但肺泡-動脈血氧壓差增大超過2.0kPa(15mmHg)。
④靜脈注射放射性標記的微球粒，核素掃描時在肺外器官有顯示，或?qū)Ρ?增強超聲心動圖證明有肺內(nèi)動靜脈擴張。
暴發(fā)性肝衰竭的診斷
暴發(fā)性肝衰竭的檢查化驗
1.生化檢查
(1)肝功能檢查：血清膽紅素水平常有明顯升高，有的病人可呈迅速上升，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)明顯升高，ALT/AST<1，提示肝細胞嚴重損傷，另外在終末期可出現(xiàn)酶-膽分離現(xiàn)象，即隨著黃疸的上升ALT逐漸降低，若病程超過2周，血清白蛋白水平也降低，若持續(xù)下降提示肝細胞持續(xù)性嚴重損傷。
(2)血氨檢測：仍為反映肝性腦病的重要指標之一，應定期檢查。
(3)腎功能檢查：可反映腎臟損害的程度，由于尿素是在肝臟合成的，在肝臟嚴重損傷時，尿素氮可不升高，血肌酐水平可更好的反映腎臟功能。
(4)電解質(zhì)測定：有助于及時發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂。
(5)血氣分析：可早期發(fā)現(xiàn)酸堿失衡和低氧血癥，便于及時治療。
(6)甲胎蛋白測定：在疾病的后期檢測，若升高提示有肝細胞的再生。
(7)血清膽固醇和膽固醇酯測定：暴發(fā)性肝衰竭患者膽固醇有明顯降低，嚴重者甚至降至測不到，膽固醇酯往往低于總膽固醇的40%。
(9)血Gc蛋白測定：Gc蛋白是肝臟合成的一種α球蛋白，其主要功能之一是清除壞死的肝細胞釋放的肌動蛋白，在暴發(fā)性肝衰竭時Gc蛋白明顯降低，若低于100mg/L提示預后不良。
(10)其他：定期檢測淀粉酶有助于及時發(fā)現(xiàn)胰腺炎，血氨基酸分析可及時發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸/芳香氨基酸比值的降低，應及時糾正以防治肝性腦病。
2.血液學檢查
(1)血常規(guī)：可根據(jù)血紅蛋白下降的速度判斷出血的程度及止血治療效果，白細胞計數(shù)及分類在暴發(fā)性肝衰竭時常明顯升高，血小板檢查也有助于對病情的判斷。
(2)凝血酶原時間及活動度：是反映肝臟損害程度最有價值的指標，在嚴重肝細胞損害時血中凝血因子迅速下降，引起凝血酶原時間延長及活動度下降。
(3)凝血因子的檢測：若凝血因子V<20%提示預后不良。另外凝血因子及纖維蛋白原降解產(chǎn)物上升的可反映肝臟再生的情況。
(4)其他：必要時可進行有關DIC的檢查。
(1)有關病毒性肝炎的檢查：包括抗HAV-IgM，HBsAg，抗-HBs，HBeAs，抗-HBe，抗-HBc，抗-HBc-IgM，HBV-DNA，DNA多聚酶，抗-HCV，HCV-RNA，HDV-RNA，抗-HEV，GBV-C/HGV-RNA，TTV-RNA等及抗巨細胞病毒和E-B病毒抗體的檢測。
(2)細菌學檢查：根據(jù)需要做血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、便培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及腹水培養(yǎng)，腹水培養(yǎng)應強調(diào)用血培養(yǎng)瓶床邊接種，必要時做真菌涂片鏡檢及培養(yǎng)。
(4)免疫檢查：自身免疫抗體的檢測包括抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體等，血清總補體及補體C3的檢測，循環(huán)免疫復合物的檢測等。
2.腦電圖 波形與臨床相一致，隨病情的加重波幅增高，頻率減慢，共分為A～F六級，A級為正常腦電圖，患者神志清醒，B～D級腦電圖波幅增高頻率減慢，神志為迷糊(B級)、木僵(C級)、昏迷(D級)，D級呈肝性腦病的三相波，為高電壓、頻率較慢的彌漫性三相波，E級波幅降低頻率不變，患者呈深昏迷，F(xiàn)級腦電活動完全停止。
3.重癥監(jiān)護 可及時發(fā)現(xiàn)心律失常及血鉀改變和呼吸、血壓異常。
4.CT 可觀察肝臟大小變化并可進行前后對比，并可觀察腦水腫的情況。
5.磁共振檢查 磁共振譜分析(magnetic resonance spectroscopy)測定腦內(nèi)乳酸鹽含量，若腦內(nèi)乳酸鹽升高提示預后不良。
6.肝臟核素掃描 用99锝標記的半乳糖基二亞乙基三胺五乙酸人血白蛋白(99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid galactosyl human serum albumin，99mTc-GSA)注射后進行計算機捕獲γ照相(computer acquisition of gamma-camera)，觀察99mTc-GSA與肝臟的受體結合情況，有助于判斷肝功能的儲備情況及判斷預后。
7.硬膜外顱內(nèi)壓監(jiān)測 一般主張在Ⅲ-Ⅳ級的肝性腦病時安裝，用于監(jiān)測顱內(nèi)壓，經(jīng)治療后顱內(nèi)壓應低于2.7kPa(20mmHg)。
暴發(fā)性肝衰竭的鑒別診斷
1.精神病 以精神癥狀為惟一突出表現(xiàn)的肝性腦病易被誤診為精神病。因此，凡遇精神錯亂而原因不明的患者，應警惕肝性腦病的可能。
2.代謝性腦病 如糖尿病酮癥酸中毒、低血糖、尿毒癥、高鈉血癥、低鈉血癥等。根據(jù)相應的基礎疾病病史，結合相關實驗室檢查、血氣分析有助于鑒別。
3.顱腦病變 各種腦血管意外(腦出血、腦梗死、硬膜下出血)、顱內(nèi)腫瘤、腦膿腫、腦炎、腦膜炎等可出現(xiàn)昏迷和昏睡。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征，結合頭顱CT或MR檢查，以及腦脊液檢查，大多數(shù)可明確診斷。
4.中毒性腦病 因酒精中毒、藥物中毒、重金屬中毒而導致的腦病，根據(jù)酗酒史、用藥史和特殊職業(yè)接觸史，結合實驗室檢查，有助于鑒別診斷。尤其注意與酒精相關性疾病的鑒別，如急性酒精中毒和戒酒后出現(xiàn)的戒斷綜合征與HE的表現(xiàn)類似，鑒別的關鍵是飲酒史、血中酒精濃度升高，戒酒時心動過緩、發(fā)熱、震顫更顯著。
暴發(fā)性肝衰竭的并發(fā)癥
1.肝性腦病 肝性腦病的發(fā)病機制至今尚未完全闡明，相關的有氨中毒學說、支鏈氨基酸與芳香氨基酸比例失衡及假性神經(jīng)遞質(zhì)學說、γ-氨基丁酸學說等，其他一些神經(jīng)毒性物質(zhì)的增多，如硫醇類、短鏈脂肪酸、谷氨酰胺和α-酮戊二酸等，均與肝性腦病的發(fā)生有一定關系。肝功能衰竭的晚期均可發(fā)生肝性腦病，有廣泛門-腔側(cè)支循環(huán)或門-腔分流術的患者，進食蛋白過多或上消化道出血也可誘發(fā)肝性腦病。
肝性腦病早期的癥狀包括性格改變、欣快或抑郁、智力減退、睡眠習慣改變以及不適當?shù)男袨榈?，最具特征性的神?jīng)體征為撲翼樣震顫，晚期可出現(xiàn)昏睡或昏迷。根據(jù)臨床表現(xiàn)可將肝性腦病分為4期：
(1)前驅(qū)期(Ⅰ期)：輕度性格和行為改變，如沉默、淡漠或興奮、欣快常無或僅有輕微的神經(jīng)體征。
(2)昏迷前期(Ⅱ期)：輕微精神錯亂、行為反常、計算、定向及理解力減退。神經(jīng)體征明顯，如反射亢進、肌張力增強、病理反射陽性。出現(xiàn)肝臭和(或)撲翼樣震顫。
(3)昏睡期(Ⅲ期)：以昏睡或淺昏迷為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重。少數(shù)有極度精神或運動性興奮。
(4)昏迷期(Ⅳ期)：呈昏迷狀態(tài)，對各種刺激均不起反應。
2.腦水腫 暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生腦水腫的機制尚未完全明了，可能是血管性及腦細胞毒性共同作用的結果，與血-腦屏障的崩解，腦細胞線粒體功能受損，腦細胞膜Na -K -ATP酶受抑制，膽汁酸-內(nèi)毒素-氨的協(xié)同作用，致滲透性氨基酸-?；撬?/a>/谷氨酰胺在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)堆集，腦滲透壓調(diào)節(jié)功能受損，細胞外間隙擴大，腦血管內(nèi)微血栓形成及腦血管對二氧化碳的反應性喪失導致腦阻力血管擴張，腦血流的自動調(diào)節(jié)功能喪失有關。腦水腫發(fā)生后患者昏迷加深，有嘔吐、血壓升高、視盤水腫等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，可有瞳孔擴大、固定及呼吸變慢、心動過緩、錐體束征陽性、踝陣攣，嚴重者可形成腦疝，如形成中腦幕疝，可出現(xiàn)陳-斯(Cheyne-Stokes)氏呼吸、瞳孔縮小、眼睛向上方凝視及性格改變，如形成大腦中葉勾突幕疝，可出現(xiàn)意識喪失、瞳孔散大固定、半身癱瘓等，如形成小腦扁桃體枕骨大孔疝，可導致意識喪失、呼吸不規(guī)則甚至暫停，如不及時治療可迅速死亡。
3.繼發(fā)感染 由于機體免疫功能的減退及侵入性診療操作和廣譜抗生素的應用等因素，使暴發(fā)性肝衰竭患者易于產(chǎn)生繼發(fā)感染。常見的繼發(fā)感染包括肺部感染、敗血癥、尿路感染、膽道及腸道感染、真菌感染等。病原菌以G 菌為主，最多見的為金黃色葡萄球菌，其次為表皮葡萄球菌，其他還有腸道菌及厭氧菌等，真菌感染則是導致患者死亡的主要原因之一?；颊呖沙霈F(xiàn)發(fā)熱、外周血白細胞計數(shù)升高、中性粒細胞分類增加、核左移、病情急劇惡化，并可出現(xiàn)各系統(tǒng)感染的相應癥狀。
4.原發(fā)性腹膜炎 暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生原發(fā)性腹膜炎的原因可能與腸原性細菌易位(translocation)通過胃腸屏障進入血流及機體與腹腔抵抗力下降有關。有資料表明腹水蛋白<10g/L者發(fā)生原發(fā)性腹膜炎的概率是腹水蛋白>10g/L者的10倍。原發(fā)性腹膜炎的臨床特點包括：
(1)急性起病而無空腔臟器穿孔。
(2)發(fā)熱，多為持續(xù)低熱，也可有弛張高熱及寒戰(zhàn)。
(3)可有腹痛，腸鳴音減弱，也可有肌緊張和反跳痛等腹膜刺激征，但大多較輕。
(4)腹水迅速增加，利尿效果不佳。
(5)腹水檢查為黃色混濁，Rivalta試驗陽性，腹水白細胞計數(shù)>0.5×109/L，分類中性粒細胞>50%，或多形核粒細胞計數(shù)>0.25×109/L時有診斷意義，腹水培養(yǎng)應采用床邊接種10ml于血培養(yǎng)瓶中，以提高陽性率。
(6)血培養(yǎng)陽性率為40%～60%，同時尿培養(yǎng)也有一定的陽性率。
(7)外周血白細胞計數(shù)升高，中性粒細胞分類增加，但原有脾功能亢進者白細胞計數(shù)可不增高。
5.肝腎綜合征 肝腎綜合征是在嚴重肝細胞壞死后，產(chǎn)生門脈高壓，體內(nèi)擴血管物質(zhì)增加，外周血管阻力減小，有效循環(huán)血量相對減少，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高及抗利尿激素分泌增加，產(chǎn)生腹水和水腫及腎臟血管收縮，超過腎功能的代償功能，產(chǎn)生的功能性腎功能不全。暴發(fā)性肝衰竭患者產(chǎn)生肝腎綜合征多為急性型，發(fā)生于嚴重肝功能不全伴腹水的患者，或伴發(fā)肝性腦病、細菌感染或出血的患者，表現(xiàn)為少尿或無尿，血漿尿素氮和肌酐水平迅速增高，尿常規(guī)檢查正?；蜉p微異常，尿/血漿滲透壓比值>1.0，尿鈉濃度<10mmol/L，尿/血漿肌酐比值>30，常伴有腹水、稀釋性低鈉血癥、低血壓和黃疸，經(jīng)擴容治療不能獲得持久的改善。
6.上消化道出血 暴發(fā)性肝衰竭患者有明顯的凝血機制障礙，加上門脈高壓的形成、肝臟對胃泌素和組胺等物質(zhì)的滅活減少導致高胃酸分泌、內(nèi)毒素血癥等因素，極易發(fā)生上消化道出血。暴發(fā)性肝衰竭患者發(fā)生上消化道出血最常見的原因是急性彌漫性胃黏膜糜爛，食管靜脈曲張破裂出血較少見。出血往往較突然，一般無明顯先兆征象，少數(shù)患者可有頻繁呃逆，表現(xiàn)為突然大量嘔吐鮮血，血壓迅速下降進入休克狀態(tài)。出血發(fā)生后患者原有的肝臟損害進一步加重，黃疸進行性加深，凝血酶原時間進一步延長，并在數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征或原發(fā)性腹膜炎等嚴重并發(fā)癥。上消化道出血是暴發(fā)性肝衰竭最常見的致死性并發(fā)癥，也是其他嚴重并發(fā)癥的始因。
7.凝血功能障礙 暴發(fā)性肝衰竭引起凝血功能障礙的原因與以下因素有關：
(1)凝血因子生成減少或消耗過多。
(3)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。
(4)血中抗凝系統(tǒng)異常。
(5)無效的異常纖維蛋白原形成。
(6)維生素K依賴的凝血因子異常。
暴發(fā)性肝衰竭出血的發(fā)生率達73%，其中嚴重出血為30%。最常見的出血部位是胃腸道，其他包括鼻咽部、肺、腹膜后、腎臟、注射部位等，顱內(nèi)出血少見，但后果嚴重。DIC發(fā)生后毛細血管及小血管內(nèi)廣泛微血栓形成，大量消耗凝血因子和血小板，隨后引起繼發(fā)性纖維蛋白溶解，導致更嚴重的出血。臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜廣泛出血，并引起循環(huán)衰竭及腎、腦等重要器官功能障礙，加速死亡。
8.呼吸衰竭和肝肺綜合征 約30%的暴發(fā)性肝衰竭病人發(fā)生成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，患者出現(xiàn)呼吸頻數(shù)困難、心率加快、發(fā)紺、煩躁，并進行性加重，呼吸頻率>35次/min，可出現(xiàn)血水樣痰，經(jīng)常規(guī)給氧難以緩解，早期心肺檢查可無異常，隨著病情的發(fā)展可聽到濕啰音和哮鳴音及吸氣末爆破音，后期出現(xiàn)肺實變體征，X線檢查早期無異?；?a href="/w/%E8%82%BA%E7%BA%B9%E7%90%86" title="肺紋理">肺紋理輕度增加，中晚期可出現(xiàn)斑片狀或大片陰影甚至呈“白肺”，血氣分析動脈血氧分壓<8kPa并進行性下降，肺泡氣-動脈血氧分壓差增大。診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)和血氣分析結果不難作出，但應注意與心源性肺水腫鑒別。
肝肺綜合征是近10年來提出的概念，是指由于肝臟的基礎病變導致肺血管擴張形成肺內(nèi)動-靜脈分流及動脈血氧合功能障礙所致的嚴重低氧血癥。其原因可能是由于肝臟對體內(nèi)的肺血管擴張物質(zhì)滅活減少，使細胞內(nèi)的cAMP、cGMP含量增加，導致肺血管缺氧收縮功能喪失及擴張。臨床上有發(fā)紺、杵狀指、門脈高壓及高動力循環(huán)的表現(xiàn)，可有直立脫氧(orthodeoxidation)(指患者從平臥位改為立位時PaO2下降10%以上)和平臥呼吸(platypnea)(指患者從平臥位改為立位時發(fā)生氣短，躺下即緩解)。血氣分析以PaO2降低為主要特點，輕者PaO2也可正常，但肺泡-動脈血氧壓差明顯增大>2.0kPa，胸片可正?；蛞蜷g質(zhì)密度增加而呈結節(jié)狀，對比-增強超聲心動圖檢查可發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)動靜脈擴張，99锝-白蛋白大聚體(99technetium-macroaggregated albumin)全身掃描可發(fā)現(xiàn)肺外器官有顯示。
9.低白蛋白血癥 暴發(fā)性肝衰竭時因大量肝細胞壞死，導致白蛋白合成功能衰竭。由于白蛋白在體內(nèi)的半衰期為13天，因此若患者在2周內(nèi)恢復或死亡，血清白蛋白水平可保持正常或原有水平，若病程超過2周，因體內(nèi)的白蛋白逐漸分解，而肝臟合成白蛋白極少，可出現(xiàn)低白蛋白血癥。
10.心血管和血流動力學異?！”┌l(fā)性肝衰竭時心血管系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括心臟本身損害、高動力循環(huán)和急性門靜脈高壓。心臟本身的損害可能主要是由于病毒對心臟的侵害及凝血機制障礙導致心臟出血性損害所致，臨床表現(xiàn)為心律失常及心電圖改變，常見的有心動過緩、室性逸搏、房室傳導阻滯及ST-T改變。高動力循環(huán)的發(fā)生機制尚不清楚，可能與循環(huán)中擴血管物質(zhì)增多、廣泛性的血流短路及一氧化氮生成增多有關，臨床表現(xiàn)為皮膚溫暖、指端毛細血管搏動明顯、脈搏洪大、低血壓和循環(huán)時間縮短，這種高動力循環(huán)加上肺內(nèi)血流短路導致的血氧合不足，極易引起組織缺氧，加重各臟器的損害。急性門脈高壓是由于肝細胞廣泛壞死導致的肝竇塌陷，肝細胞水腫導致的肝竇狹窄，使肝內(nèi)血管腔減少，肝內(nèi)血循環(huán)障礙，再加上高動力循環(huán)使門靜脈血流量增多，門靜脈壓力超過1.33kPa(10mmHg)而形成的，急性門脈高壓往往較慢性者壓力要低。
11.低血糖、水電解質(zhì)平衡紊亂和酸堿失衡 約40%的暴發(fā)性肝衰竭患者有嚴重的低血糖，其發(fā)生機制包括糖異生障礙、胰島素滅活減少、肝細胞內(nèi)糖原儲備減少糖動員障礙等，常見于兒童，低血糖可迅速出現(xiàn)，易被誤為肝性腦病，并可加重肝性腦病和腦水腫。一般來說肝衰竭病人每天應至少補充300g葡萄糖，當血糖低于3.5mmol/L，應立即靜注50%葡萄糖50～100ml，盡量應用高滲(30%～50%)葡萄糖液以減少水的攝入。
肝衰竭時由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及抗利尿激素等的作用，使腎臟重吸收鈉增加，但由于存在嚴重的水潴留，病人往往出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，臨床表現(xiàn)不明顯;在肝衰竭的早期，患者還常出現(xiàn)低鉀血癥，到后期則因腎功能障礙而出現(xiàn)頑固性的高鉀血癥;另外由于嘔吐及強效利尿藥的應用等原因，可出現(xiàn)低氯血癥加重代謝性堿中毒，誘發(fā)肝性腦病，低血鈣、低血鎂也可見到。肝衰竭時可發(fā)生各種酸堿失衡，其中最常見的是呼吸性堿中毒，其次是代謝性堿中毒或呼吸性堿中毒合并代謝性堿中毒，在晚期可出現(xiàn)呼吸性堿中毒合并代謝性堿中毒和代謝性酸中毒，一般來講在肝衰竭的早期，由于低氧血癥、高血氨、低血鉀及貧血等原因，刺激呼吸中樞導致過度換氣，引起呼吸性堿中毒，隨著病情的發(fā)展，低血鉀的加重、過度的補堿和使用谷氨酸鈉等堿性脫氨藥，可在呼吸性堿中毒的基礎上合并代謝性堿中毒，到病程的晚期，由于合并感染、肝腎綜合征、出血、休克和缺氧等造成酸的積蓄，在呼堿+代堿的基礎上出現(xiàn)代謝性酸中毒。
12.急性胰腺炎 在暴發(fā)性肝衰竭死亡患者尸解時發(fā)現(xiàn)約有1/3合并出血壞死性胰腺炎，其發(fā)生機制不明。有人統(tǒng)計在暴發(fā)性肝衰竭患者急性胰腺炎的發(fā)病率達23%～33%。由于患者處于昏迷狀態(tài)，生前診斷極為困難，而且一旦發(fā)生足以致死。對暴發(fā)性肝衰竭患者定時檢測血淀粉酶可能有助于診斷，但僅有1/3的患者淀粉酶升高。
暴發(fā)性肝衰竭的預防和治療方法
預防：暴發(fā)性肝衰竭的預防首先應從病因開始，積極預防乙型肝炎，進行普遍性的乙肝疫苗接種，尤其是對高危人群進行接種可有效地預防乙、丁型肝炎;由于慢性丙型肝炎重疊感染甲型肝炎易于引起暴發(fā)性肝衰竭，因此對慢性丙型肝炎患者和非免疫的高危人群進行甲肝疫苗接種，可防止HAV引起的暴發(fā)性肝衰竭。預防藥物引起的肝衰竭應對患者傳授有關藥物知識，尤其是在用藥過程中出現(xiàn)新的癥狀時應及時停藥。對伴有乙型肝炎，尤其是HBeAg陰性的HBV突變株感染的腫瘤患者進行化療時，合并應用α-干擾素可防止急性重型肝炎的發(fā)生。其他包括慎食野生蘑菇、防止中暑、治療頑固性心律失常、手術過程中避免肝臟切除過多等。
另一方面是防止急性肝病患者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。對凝血酶原活動度<50%的患者，尤其是40歲以上有明顯黃疸者應及時收入院，針對病因積極治療。如果應用鎮(zhèn)靜藥、肝毒性和腎毒性藥物的患者出現(xiàn)急性肝病的癥狀時應立即停藥。如果患者出現(xiàn)對乙酰氨基酚中毒的情況應立即靜脈給予N-乙酰半胱氨酸以預防嚴重的肝損害。晚期妊娠婦女出現(xiàn)煩渴、惡心及嘔吐，應警惕妊娠脂肪肝，宜盡快終止妊娠以挽救母子生命。年輕患者出現(xiàn)急性Wilson病時應盡快給予大劑量的D-青霉胺。對于單純皰疹性肝炎應盡快靜脈給予阿昔洛韋。
第三方面應防止暴發(fā)性肝衰竭進一步惡化。當肝性腦病出現(xiàn)時，即使在深夜所有上述措施也應盡快進行，并迅速轉(zhuǎn)送到肝病治療中心，昏迷病人應盡早給予氣管插管，躁動者應采取限制措施，并采取一切可能的治療措施來改變該病的自然病程。
暴發(fā)性肝衰竭的西醫(yī)治療
國外強調(diào)暴發(fā)性肝衰竭的治療應在有條件進行肝臟移植的專門的治療中心進行，還應保持一條中心靜脈導管、一條動脈通道、留置導尿管、鼻胃管，如果有Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病還應進行氣管插管及其他監(jiān)控措施。但這些措施明顯地增加了細菌感染的機會，因此在臨床實踐中應充分權衡這些措施的利弊。
1.基礎支持治療 暴發(fā)性肝衰竭患者應保證有足夠的能量攝入，保證每天熱量攝入達到2000kcal以上，以減少體內(nèi)的蛋白分解，每天應靜滴10%葡萄糖1500～2000ml，適量應用脂肪乳可以改善患者的負氮平衡，但輸入時應慢，可用10%脂肪乳500ml在不短于4h的時間內(nèi)滴入，酌情每天或2～3天輸注新鮮血漿、人血白蛋白或全血1次。由于血液制品的輸入有可能引起HBV和HCV等肝炎病毒的感染加重病情，因此應嚴格篩選血制品。當有肝性腦病時應控制飲食中蛋白質(zhì)的攝入<40g/d。門冬氨酸鉀鎂有促進肝細胞代謝、改善肝功能、降低膽紅素及維持電解質(zhì)平衡的作用，可每天10～20ml加入5%～10%葡萄糖250～500ml內(nèi)緩慢靜滴，甘草甜素類藥物如強力寧、甘草酸二銨(甘立欣)及甘草酸銨/甘氨酸/L-半胱氨酸(復方甘草甜素)等可抑制肝臟的炎癥反應，可能會減少肝細胞壞死，減輕病情。前列腺素E1可擴張肝臟血管，改善肝臟血液循環(huán)和肝功能，但療效未得到公認，有人認為發(fā)病10天后用藥無效，N-乙酰半胱氨酸是一種非毒性的谷胱甘肽前體，可增加鳥氨酸環(huán)化酶活性，增加組織利用氧，減少多器官功能衰竭的發(fā)生，改善存活率，多用于Wilson病引起的暴發(fā)性肝衰竭。促肝細胞生長素在暴發(fā)性肝衰竭患者血漿含量很高，但其受體c-met的表達顯著降低，因此補充外源性促肝細胞生長素可能是無效的。胰高糖素/胰島素療法促進肝細胞再生的作用亦未得到公認。對于自身免疫性肝炎早期應用潑尼松龍(強的松龍)和硫唑嘌呤似乎有效，但在發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭時，免疫抑制治療效果很差，肝臟移植是惟一有效的治療方法。其他免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥如環(huán)孢素、tacrolimus或鵝去氧膽酸的療效有待進一步證實。近來有人報道環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)100mg/kg有促進暴發(fā)性肝衰竭動物肝臟再生的作用，但未見到臨床應用的報道。
2.并發(fā)癥的治療
(1)肝性腦病的治療：避免強力利尿，控制感染，控制上消化道出血，禁用鎮(zhèn)靜藥，降低血氨，嚴格限制飲食中的蛋白質(zhì)，傳統(tǒng)的降血氨藥物療效不佳，谷氨酸鈉會加重腦水腫及水鈉潴留，且不能通過血-腦脊液屏障，精氨酸則因肝衰竭時肝細胞內(nèi)精氨酸酶缺乏，鳥氨酸循環(huán)障礙而不能起到應有的作用。乳果糖是治療肝性腦病的基礎藥物之一，可以在結腸分解產(chǎn)生乳酸，酸化腸道環(huán)境，減少氨的吸收，促進腸蠕動，加快腸道有毒物質(zhì)的排出，常用劑量為50%的乳果糖溶液80～160ml/d，分～4次服，維持每天排糊狀大便3～4次及大便pH<6為宜。支鏈氨基酸對于糾正氨基酸失衡，減輕肝性腦病可能有一定作用。另外也可試用左旋多巴200～400mg/d靜脈滴注。
(2)腦水腫的處理包括：頭部抬高30°，增加通氣保持二氧化碳分壓在3.3～4kPa(25～30mmHg)，避免咳嗽、嘔吐、血管擴張藥應用等使顱內(nèi)壓升高的誘因，控制發(fā)熱、高血壓及躁動，避免輸液過多，糾正高碳酸血癥和嚴重的低氧血癥，也可使患者過度換氣，動脈血二氧化碳分壓保持3.3～4kPa(25～30mmHg)。低溫療法。應用甘露醇是治療腦水腫的主要方法，當顱內(nèi)壓升高到2.7～3.3kPa(20～25mmHg)時，若血漿滲透壓<320mOsm/L，應快速靜推甘露醇0.5～1g/kg，5min內(nèi)推完，并重復應用防止顱內(nèi)壓反跳，若血漿滲透壓≥320mOsm/L，則不適于用甘露醇，在無尿患者，甘露醇僅適用于血液透析或連續(xù)動-靜脈血液過濾時。反復應用甘露醇等綜合治療無效者，應考慮用戊巴比妥100～150mg，每15分鐘靜推1次，共4次，然后持續(xù)靜滴1～3mg/(kg.h)。若病人腦水腫繼續(xù)惡化，應進行緊急肝移植。
繼發(fā)感染診斷成立后，若暫時無細菌藥敏依據(jù)，一般先選用廣譜抗生素治療，較常用的有三代頭孢菌素如頭孢曲松(頭孢三嗪)1～2g，1次/d靜滴，或慶大霉素聯(lián)合哌拉西林，或氨曲南(aztreonam)聯(lián)合萬古霉素，劑量應根據(jù)腎臟損傷程度及時進行調(diào)整，當細菌培養(yǎng)和藥敏結果出來后，應根據(jù)藥敏結果作相應的調(diào)整。真菌感染推薦使用氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)治療，氟康唑用量為成人首劑400mg，以后200～400mg/d，療程7～14天。
(3)原發(fā)性腹膜炎的治療包括：
①一般支持及保肝治療。
②應用抗生素治療：腹水白細胞>1×109/L或中性粒細胞>0.5×109/L;或臨床癥狀符合，腹水白細胞>0.5×109/L或中性粒細胞>0.25×109/L;或臨床癥狀典型不論腹水細胞計數(shù)如何;符合以上表現(xiàn)均應應用抗生素治療。引起腹膜炎的細菌以腸道菌群為主，一般推薦使用第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟2g，每8小時1次，或頭孢曲松(頭孢三嗪)2g，1次/d，對β-內(nèi)酰胺類過敏的患者應選用一種對G 球菌有效的藥物(如萬古霉素或氯林可霉素)加一種對G桿菌有效的藥物(如氨曲南、氨基糖苷類或喹諾酮類)。
③利尿：可選用螺內(nèi)酯(安體舒通)和呋塞米，對于提高腹水蛋白濃度，提高腹水的調(diào)理活性及補體成分，增加腹水的抵抗力有重要作用。
(4)肝腎綜合征：患者腎臟本身并無器質(zhì)性病變，其治療關鍵在于改善肝功能。其他治療包括糾正低血容量，可在1h內(nèi)靜滴500～1000ml液體，若尿量增加至30ml/h以上，可繼續(xù)補液，切忌補液過多導致肺水腫;防止誘發(fā)因素，如強烈利尿、大量放腹水、水電解質(zhì)平衡紊亂、出血、感染、腎毒性藥物的應用、抑制前列腺素合成的藥物如吲哚美辛等非類固醇類抗炎藥的應用等;限制液體、鈉、鉀及蛋白的攝入;應用血管活性藥物，可持續(xù)靜滴多巴胺2～4μg/(kg.h)，以增加腎血流量，也可應用卡托普利(巰甲丙脯酸)12.5～25mg，2次/d，其他如8-鳥氨酸加壓素(Ornipressin)及鈣通道阻滯藥如維拉帕米(異搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可試用;對合適的病例可早期應用透析治療，對緩解病情有一定療效;保守治療無效者，在條件具備時可進行LeVeen腹水-靜脈回流插管術，以單向活塞硅膠導管將腹水自腹腔引向頸外靜脈，手術簡單危險小，療效較持久，也可進行肝移植術。
(5)上消化道出血：預后兇險，因此預防非常重要。對暴發(fā)性肝衰竭患者應給予制酸藥如H2-受體拮抗藥雷尼替丁150mg，2次/d口服，或質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑20mg，2次/d口服;早期輸注新鮮血漿，補充凝血因子;應用β-受體阻滯藥普萘洛爾10mg，3次/d口服，可降低門脈壓力，預防門脈高壓性胃病引起的出血。一旦上消化道出血發(fā)生后應及時采取有效措施：
②止血措施：法莫替丁40mg，2次/d靜推或奧美拉唑40mg，2次/d靜推，維持胃內(nèi)pH>6;凝血酶2000U加少量水沖服，30～60min一次，止血后減量;巴曲酶(立止血)1～5kU，靜注;內(nèi)鏡下局部噴灑凝血酶或孟氏液;去甲腎上腺素4～8mg加入100～150ml冷生理鹽水內(nèi)口服，10～15min后重復，并抽吸胃液觀察止血效果，3～4次無效應放棄;血管收縮藥垂體后葉素5～10U加入10%葡萄糖100ml內(nèi)緩慢靜滴，有一定療效：
③防治并發(fā)癥：應及時清除腸道積血，酸化腸道環(huán)境，適當應用抗生素治療，防治肝性腦病和原發(fā)性腹膜炎的發(fā)生。
(6)暴發(fā)性肝衰竭DIC的治療：是否使用肝素仍有分歧，有人認為早期大量使用肝素并不能減少出血的發(fā)生率，反而有加重或引起出血的可能。也有人認為對臨床上無明顯出血征象而實驗室檢查提示有DIC的病人，應進行肝素化，常用量為肝素0.5～1mg/kg，加入5%～10%的葡萄糖250～500ml內(nèi)靜滴，每4～6小時1次，使凝血時間(試管法)維持在20～30min為宜。另外補充凝血因子可給予新鮮全血或血漿，最好是當采取的新鮮血液。
(7)ARDS的治療：首先要改善通氣，一般常用的呼氣末加壓呼吸(positive end-expiratory pressure，PEEP)并不適用于暴發(fā)性肝衰竭并發(fā)ARDS的患者，因為PEEP可減少肝動脈血流量，引起心排血量減少等血流動力學改變，并可促發(fā)腦水腫，間歇正壓通氣(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)則可獲得較滿意療效;另外應積極控制肺水腫，早期應用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，防治DIC及補充外源性肺泡表面活性物質(zhì)。肝肺綜合征的治療方面依靠肝移植，在肝臟移植后病情可獲得顯著好轉(zhuǎn)，應用肺血管收縮藥未見明顯療效，有人報告用大蒜治療后動脈血氧合功能有明顯改善，有待進一步證實。
(8)暴發(fā)性肝衰竭心臟病變：最常見的是出血性改變，主要是由于凝血機制障礙所致，可通過補充凝血因子及止血治療來預防，對心律失常應進行心電監(jiān)護，糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂，應用抗心律失常藥物來治療。對高動力循環(huán)目前尚無滿意的療法，可適當補充血容量，必要時應用多巴胺等血管活性藥物以保證有效的腦血流灌注。急性門脈高壓的治療可試用普萘洛爾，可減少心排出量并減少肝動脈血流量從而降低門脈壓力，ɑ1-受體阻滯藥哌唑嗪也能通過降低肝血管阻力而降低門脈壓力。
由于肝衰竭時是稀釋性低鈉血癥，在血鈉>120mmol/L且無神經(jīng)癥狀時，可不靜脈補鈉，當血鈉<120mmol/L并出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時，可補充3%～5%氯化鈉200～300ml/d，7～10天即可恢復;低血鉀時若血鉀<3.0mmol/L并無少尿的情況下，可口服氯化鉀3～6g/d，若口服補鉀無改善，可靜脈補充氯化鉀1～2g/d，在無癥狀患者補鉀必須慎重以免引起致命的高血鉀，甚至不補鉀僅用保鉀利尿藥也可發(fā)生致死性高血鉀，因此必須經(jīng)常檢測血鉀水平，當發(fā)生高血鉀時應立即停止補鉀及保鉀利尿藥，靜注10%葡萄糖酸酸鈣20ml，50%葡萄糖100ml加胰島素10U靜滴，5%碳酸氫鈉靜滴，應用大劑量呋塞米，必要時進行透析治療;對于早期的呼吸性堿中毒應以糾正過度通氣為主，必要時吸氧糾正低氧血癥，合并代謝性堿中毒時應糾正低鉀和低氯，靜脈補充鹽酸精氨酸20～40g/d，對于晚期的呼堿合并代堿及代酸，應以積極糾正電解質(zhì)紊亂為主，切忌盲目使用酸性或堿性藥物。
3.肝功能支持治療
(1)人工肝支持治療：肝臟移植作為治療暴發(fā)性肝衰竭的有效方法，受到供肝來源少、花費高、病死率相對較高并需終身應用免疫抑制藥的限制，而且有時患者的病情不允許等到供肝的到來，因此人工肝支持治療對于這些患者可延長生存期直至供肝到來。另外由于暴發(fā)性肝衰竭是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患者度過危險期進入恢復期，甚至有人認為人工肝支持治療生存率達到55.2%，可取得與肝移植相似的療效。
早期的肝功能支持治療包括全身洗滌(total body washout)、患者與動物肝的交叉循環(huán)、肝細胞脾內(nèi)移植使脾臟肝臟化及脫毒系統(tǒng)如血液吸附灌流、血液透析和血漿去除(plasmapheresis)。在這些方法中只有脫毒系統(tǒng)對肝衰竭有一定療效。目前已發(fā)展到生物型人工肝，是將同種或異種供體肝臟的組織或細胞與生物合成材料組裝而成，其中心是存有培養(yǎng)肝細胞的體外循環(huán)裝置，稱為生物反應器(bioreactor)，患者血液通過生物反應器時，通過分子截留量為7萬～10萬的半透膜(空心纖維型)或直接(多層平板型、包裹床型)與培養(yǎng)的肝細胞進行物質(zhì)交換，達到人工肝支持的作用。還有人將肝細胞包裹在半通透性的微囊中植入腹腔，在6～8周內(nèi)可以發(fā)揮肝細胞的功能，由于肝細胞不與免疫系統(tǒng)接觸，所以不需要應用免疫抑制藥。研究表明維持正常肝臟功能至少需要肝臟的20%，而應用最為廣泛的中空纖維型人工肝最多也只能達到正常肝臟功能5%，因此人工肝支持療法并不能完全取代肝臟移植。
(2)肝移植治療：
①原位肝移植(orthotropic liver transplantation)：原位肝移植是目前治療暴發(fā)性肝衰竭最為有效的方法。一般認為肝移植適用于預期壽命短于1年或生活質(zhì)量不可接受的慢性肝病或代謝性疾病患者，包括原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、膽道閉鎖、代謝性疾病、暴發(fā)性肝衰竭、酒精性肝硬化和沒有血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的手術不能切除的肝臟惡性腫瘤。由于肝臟有強大的再生功能，對于暴發(fā)性肝衰竭進行肝移植的適應證很難確定，一般認為對預后不良的暴發(fā)性肝衰竭患者應進行肝移植。目前較通用的標準是英國皇家學院醫(yī)院標準，還有人認為肝移植應在CT提示的腦水腫出現(xiàn)之前進行。
由于供肝缺少，而所需的肝臟移植的最小體積為全肝的25%，因此有人將供肝分給幾個患者進行移植，尤其是兒童患者，現(xiàn)認為肝移植在兩歲的患兒即可進行。肝移植后1年生存率可達65%～80%，但如果患者出現(xiàn)包括腎衰和呼吸衰竭的多器官功能衰竭，即使進行肝移植病死率仍達100%，對于病毒性肝炎導致的暴發(fā)性肝衰竭，移植后可發(fā)生肝炎再發(fā)，乙型肝炎再發(fā)后常在1年內(nèi)先后出現(xiàn)急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，從而導致死亡或再移植，丙型肝炎再發(fā)后較乙型肝炎轉(zhuǎn)歸要好。肝炎再發(fā)后的治療比較困難，干擾素治療容易引起移植物排斥反應，長期大劑量應用抗-HBs免疫球蛋白可有效預防移植肝再感染HBV。肝移植后的另一個問題是患者需終身應用免疫抑制藥，一般應用環(huán)孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)進行免疫抑制治療效果較好。
②輔助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation)：由于原位肝移植尸體供肝來源的短缺，許多患者來不及等到供肝到來即已死亡。輔助性原位肝移植是切除患者肝臟的一部分，然后將患者親屬的一部分肝臟移植到該部位，使肝臟迅速恢復功能，患者度過危險期后肝臟再生即可停用免疫抑制藥，移植肝被排斥而逐漸萎縮或被取出，患者則依靠自己的肝臟維持生命。該方法的優(yōu)點是供肝來源較充分，患者不必終身應用免疫抑制藥，因此可避免許多不良反應。由于肝左葉占肝臟總體積的25%，這也是移植肝所需的最小體積，因此大部分輔助性原位肝移植是肝左葉移植。對于暴發(fā)性肝衰竭輔助性原位肝移植可挽救大部分患者的生命，有助于患者自體肝臟的恢復和再生，尤其適用于40歲以下的患者，而供肝的來源對療效則無明顯影響，即親屬的活體供肝與尸體肝相比并無特殊的優(yōu)越性。
預后：暴發(fā)性肝衰竭的存活率因患者情況和病因不同而異，在年輕病人由對乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可達50%，在40歲以上的病人及由某些藥物引起的肝炎，存活率可低于10%，進行原位肝移植后病死率降到了20%～30%，1年生存率達55%～80%。由于肝移植可有效地挽救患者的生命，因此對于預后判斷不良的患者應及時進行肝移植，因而預后判斷不良的指標即是進行肝移植的指征。通常所用的標準仍然是英國皇家學院醫(yī)院的標準，另外也有許多學者進行了預后判斷指標的研究，有人認為放射線片上出現(xiàn)腦水腫表明預后不良，肝移植應在放射線片上出現(xiàn)明顯腦水腫之前進行;Dhinan等通過對204例暴發(fā)性肝衰竭的分析后提出，病毒性肝炎伴發(fā)的暴發(fā)性肝衰竭患者在入院時若出現(xiàn)明顯的顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)、凝血酶原時間>100s及年齡>50歲、肝性腦病的發(fā)生與黃疸出現(xiàn)的間隔>7天均提示預后不良;印度學者認為出現(xiàn)腦水腫、胃腸道出血、血清膽紅素≥15mg/dl、年齡≤6歲或≥40歲、昏迷Ⅲ度以上、出現(xiàn)感染、凝血酶原時間較對照延長>25s、凝血酶原濃度<50%、血糖<45mg/dl、血鈉<125mEq/L、血鉀>5.5mEq/L均提示預后不良;患者在病程中達到的國際標準化比值(international normalized ratio，INR)的最大值是判斷預后最為敏感的指標，INR≥4時病死率達86%，INR<4時病死率為27%;入院時血清Gc蛋白(group-specific component)<100mg/L也提示預后不良。
暴發(fā)性肝衰竭的護理
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1、生命體征觀察 嚴密觀察患者生命體征的變化，做好記錄。術后每15～30min監(jiān)測生命體征1次，平穩(wěn)后改為1h1次，第2天改為2h 1次，第3天患者生命體征平穩(wěn)后由監(jiān)護室轉(zhuǎn)至普通病房，每4h監(jiān)測生命體征1次。
2、術后心理支持 受者術后因藥物影響，代謝紊亂，疼痛，呼吸困難及其他并發(fā)癥的出現(xiàn)等生理因素，再加上陌生的醫(yī)療環(huán)境、與家屬隔離、失去自我控制、常表現(xiàn)為嚴重的焦慮和“不安全感”，在術后的護理中，幫助病人盡快適應病房的環(huán)境，減少病人的孤獨感，多與患者溝通，耐心解答患者疑問，在條件允許的情況下盡量滿足患者的要求，排除其不良情緒，增強自我控制能力。
暴發(fā)性肝衰竭吃什么好？
飲食護理 患者術后第2天腸蠕動恢復，囑其試飲水，根據(jù)病情由流質(zhì)逐漸過渡到普食，每天保持一定熱量。指導家屬給予高蛋白、高碳水化合物、高纖維素的少渣、低脂飲食，采取少食多餐方式，多飲水。
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