小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征
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小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征(Chédiak-Higashi syndrome)是一罕見的伴有神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)異常的白化病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。本病征兩性均可發(fā)病，患兒父母多為近親婚配。小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征又稱Chédiak-Higashi綜合征、Chédiak-Higashi-Steinbrinck綜合征、遺傳性白細胞顆粒異常綜合征、先天性過氧化物酶顆粒癥、先天性白細胞異常白化綜合征(congenital leukocytic abnormaly albinism syndrome)等。
目錄 |
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征屬于常染色體隱性遺傳性疾病，多見于近親結婚的后代。人類CHS1基因突變引起。
常染色體隱性(autosomal recessive，AR)遺傳病：致病基因位于常染色體上，只有致病基因的純合子才發(fā)病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可以把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。
常染色體隱性遺傳通常有以下規(guī)律：(1)假如父母正常，孩子受累，那么父母都是雜合子，并且他們的孩子中平均有1/4的人會受累，1/2是雜合子，1/4正常。(2)受累者和基因型正常的人結婚生出的孩子都將是表型正常的雜合子。(3)受累者和雜合子結婚生出的孩子平均1/2將受累，1/2是雜合子。(4)兩個受累者結婚生出的孩子都將受累。(5)男女受累的機會均等。(6)雜合子表型正常，但屬攜帶者。假如遺傳病是由于某一特定蛋白質缺失所致(例如酶)，那么攜帶者一般來說這種蛋白質的量會減少。假如已經(jīng)知道突變的部位，分子遺傳學分析可以鑒定表型正常的雜合子個體。近親婚配在常染色體隱性遺傳病中有重要作用。有血緣關系的人更容易攜帶同一個突變等位基因。
(二)發(fā)病機制
本病征的發(fā)病機制可能是粒細胞內細胞膜界的廣泛異常，粒細胞趨化性異?？赡芘c細胞膜或胞漿內巨大顆粒有關，使之通過微孔發(fā)生障礙，對趨化刺激因子的反應差。白細胞異常在電鏡超微白細胞化學結構上，白細胞組織內部有巨大溶酶顆粒體、酸性水解酶、磷脂水解酶、過氧化酶等，異常的溶酶顆粒結合在溶酶體膜上，因而被認為是溶酶體疾病，由于多種水解酶因溶酶體膜缺陷而不能被釋放到吞噬空泡內，脫顆粒作用亦延遲，結果這種中性粒細胞表現(xiàn)為向化性能力減弱，殺滅細菌能力差，在脊髓內易于破壞而致中性粒細胞減少。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的癥狀
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征沒有性別差異，兩性均可發(fā)病，患兒父母多為近親婚配。臨床表現(xiàn)有以下幾方面：
1、皮膚癥狀：較特殊，在嬰兒期即可出現(xiàn)，皮膚局部白化，外露受光照射的部位呈石板樣灰或黑色。頭發(fā)呈亞麻色或黑褐色，皆有銀光，特別是在陽光下或洗滌后?；颊邔﹃柟夂苊舾校諘窈?，皮膚可增厚并發(fā)生鱗狀上皮癌。
2、眼部癥狀：較為復雜，可呈現(xiàn)眼部白化病，虹膜色素減少呈藍紫色或棕色，半透明，眼底色素消失，視網(wǎng)膜呈灰色，遇光可見水平性眼球震顫。
白化病的眼部癥狀表現(xiàn)為虹膜呈淡紅色或淡灰色，半透明，瞳孔淡紅，視網(wǎng)膜無色素、畏光，視力下降。
眼球震顫：眼球震顫(nystagmus)，簡稱眼震。是一種不自主的、有節(jié)律性的、往返擺動的眼球運動。
3、肝脾與淋巴結腫：大約85%患者有肝脾與全身淋巴結腫大，有人稱之為“淋巴瘤”可能是淋巴組織細胞反應性增大，脾大明顯時可出現(xiàn)脾功能亢進和溶血性貧血。
4、易感染：特別是皮膚、呼吸道的葡萄球菌及其他革蘭陽性菌的感染。
受到葡萄菌感染，主要是引起癤、癰、毛囊炎、肺炎、腦膿腫、肝膿腫、化膿性骨髓炎及傷口感染等。
5、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：可有小腦性震顫、辨距不良、頸肌緊張、痙攣、瞼下垂、瞳孔不等大、對光反射消失、昏迷、腦脊液蛋白和細胞數(shù)增加、腦電圖異常，周圍神經(jīng)病變等。
對光反射，是檢查瞳孔功能活動的測驗，分直接對光反射和間接對光反射。直接對光反射，通常用手電筒直接照射瞳孔并觀察其動態(tài)反應。正常人，當眼受到光線刺激后瞳孔立即縮小，移開光源后瞳孔迅速復原。間接對光反射是指光線照射一眼時，另一眼瞳孔立即縮小，移開光線瞳孔擴大。檢查間接對光反射時，應以一手擋住光線以免對檢查眼受照射而形成直接對光反射。
6、血液學特征：白細胞胞漿中存在D？hle小體樣的嗜甲苯胺顆粒。粒細胞有腫脹、退變及分葉不明顯，漿內缺乏正常的中性顆粒，而含有1～6個或多個圓形、卵圓形，直徑1～2μm染色紫灰藍色的異常顆粒。中性粒細胞可見1～6個異常巨大顆粒外，周邊尚可見一個透明帶。
Root1972年證明患兒白細胞吞噬功能良好，但殺菌活性有缺陷，易發(fā)生感染，并可發(fā)展為進行性粒細胞減少癥，可有貧血、血小板減少。
根據(jù)皮膚、頭發(fā)、眼的色素減淡、眼球顫動、畏光、視力障礙等眼部癥狀，以及特殊的外貌和血液學特征可做出診斷。具有以下1項或多項異常的兒童應懷疑本病的可能：
1、反復不明原因的細菌感染。
3、外周血或骨髓的粒細胞出現(xiàn)巨大過氧化物酶陽性的溶酶體顆粒。
4、輕、中度中性粒細胞減少。
5、盡管血小板計數(shù)正常，但易擦傷或鼻出血。
本病常表現(xiàn)于嬰幼兒時期，也有在較遲的加速期確診的。確診需要在外周血或骨髓的粒細胞中發(fā)現(xiàn)巨大溶酶體顆粒。有些患者由于粒系前體細胞在骨髓中大量破壞，外周血粒細胞很少，這就需要行骨髓穿刺。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的診斷
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的檢查化驗
1、腦脊液檢查：患者蛋白定性試驗陰性，提示蛋白增加;細胞計數(shù)正常值為：成人：(0-8)×106/L;兒童：(0-15)×106/L;新生兒：(0-30)×106/L。患者可見細胞數(shù)增加。
2、血清溶菌酶含量升高：因為中性粒細胞易破壞，血清溶菌酶活性增高。血清溶菌酶正常值為：5～30mg/L(瓊脂平板法);9.6～14mg/L(比濁測定法)。
3、血常規(guī)檢查：有進行性粒細胞減少，可有進行性貧血，血紅蛋白量減少，紅細胞計數(shù)減少，血小板減少。中性粒細胞(包括早及中幼嗜酸、嗜堿粒細胞)的胞漿中含有過氧化物酶陽性顆粒和嗜天青Dohle小體樣顆粒，大小不一，直徑2～5μm。淋巴及單核細胞中也有此顆粒。
4、骨髓檢查：骨髓細胞中有空泡，偶見被吞噬異物，有的胞核較固縮。細胞免疫、免疫球蛋白和補體均正常。
6、中性粒細胞功能缺陷：游走性和趨化性功能不全，殺菌力低下，吞噬功能正常。
7、中性粒細胞環(huán)核苷酸測定：cAMP含量顯著升高(7～8倍于正常人)，cGMP含量降低。
8、毛發(fā)檢查：顯微鏡下觀察毛發(fā)中可發(fā)現(xiàn)巨大黑色素顆粒。
9、輔助檢查：X線胸片、B超檢查，發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大、縱隔大，腦電圖檢查可見異常腦波。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的鑒別診斷
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征應與伴有肝、脾、淋巴結腫大的疾病鑒別，上述臨床特點和實驗室檢查特點有助鑒別。鑒別診斷包括其他遺傳形式的部分白化病，如Griscelli綜合征、Hermansky-Pudlak綜合征。
Griscelli綜合征(也叫格里塞利綜合征)的中性粒細胞缺乏巨大胞漿顆粒，毛發(fā)桿部可發(fā)現(xiàn)大片的色素沉著，黑色素細胞中可見成熟黑色素體的聚集。患兒常在10歲以前發(fā)生致命的淋巴組織細胞性綜合征，和CHS加速期相似。
格里塞利綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳的疾病，特征是皮膚色素脫失、銀發(fā)，發(fā)體內存在大簇的色素，在黑素細胞的中心異常積累了大量的末期黑素小體。而這些臨床表現(xiàn)正是由異常的黑素小體轉運導致的。
格里塞利綜合征分型，這三種類型都有典型的皮膚色素脫失。格里塞利綜合征Ⅰ型，由編碼MyosinVa的MYO5A基因變異導致。其臨床表現(xiàn)除了典型的皮損外，還伴有嚴重的原發(fā)性神經(jīng)損傷;格里塞利綜合征Ⅱ型，由編碼Rab27a的基因Rab27A變異導致。其臨床表現(xiàn)除了特征性色素脫失外，還伴有嚴重的免疫缺陷;格里塞利綜合征Ⅲ型，由編碼melanophilin的基因MLPH變異導致。其臨床表現(xiàn)只有皮膚癥狀，沒有神經(jīng)損害和免疫缺陷。另外，有研究者發(fā)現(xiàn)GSⅢ型的表型也可由編碼MyosinVa的基因MYO5A的外顯子缺失而出現(xiàn)。
Hermansky-Pudlak綜合征以血小板功能異常和相關的出血素質為特點。另外，在急、慢性粒細胞白血病細胞中也可發(fā)現(xiàn)類似CHS細胞的巨大顆粒。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的并發(fā)癥
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征易并發(fā)下列疾病：肝脾與淋巴結腫大，可出現(xiàn)脾功能亢進和溶血性貧血，易感染，特別是皮膚、呼吸道的葡萄球菌及其他革蘭陽性菌的感染。并可發(fā)展為進行性粒細胞減少癥，貧血、血小板減少。
脾功能亢進主要的癥狀體征為：(1)脾臟腫大：可為輕度、中度及重度腫大。血細胞減少與脾臟腫大不成比例。(2)外周血細胞減少：常為白細胞、血小板減少。發(fā)生全血細胞減少時，各系細胞減少的程度也并不一致。紅細胞減少時，可表現(xiàn)為臉色蒼白、頭昏、心悸。粒細胞減少時，患者抵抗力下降，容易感染、發(fā)熱。血小板減少時則有出血傾向。(3)脾臟切除后可使血細胞接近或恢復正常。
溶血性貧血系指紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時發(fā)生的一類貧血。如要骨髓能夠增加紅細胞生成，足以代償紅細胞的生存期縮短，則不會發(fā)生貧血，這種狀態(tài)稱為代償性溶血性疾病。許多疾病如慢性貧血、腎性貧血、葉酸、維生素B12缺乏，甚至缺鐵性貧血都會有紅細胞的破壞過多，但溶血性貧血則是指紅細胞破壞過多、過快為導致貧血之主要因素。
受到葡萄菌感染，主要是引起癤、癰、毛囊炎、肺炎、腦膿腫、肝膿腫、化膿性骨髓炎及傷口感染等。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的預防和治療方法
參照先天性疾病的預防方法。預防措施應從孕前貫穿至產(chǎn)前：
婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕婦盡可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。
一旦出現(xiàn)異常結果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預后如何等等。采取切實可行的診治措施。
所用產(chǎn)前診斷技術有：①羊水細胞培養(yǎng)及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應用);④X線檢查(妊娠5個月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70天時)，預測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術的應用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征目前尚無有效治療方法，由于缺乏色素保護，患者對陽光很敏感，日曬后，皮膚可增厚并發(fā)生鱗狀上皮癌。因此，應用日光防護劑是很有必要的。
紫外線防護劑Solarine混合物可以滿足防曬配方設計的要求。Solarine源自于沙棘油、野生玫瑰和非洲馬鈴果油的提取物，是一種含脂肪酸、類胡蘿卜素和維生素E的混合物。玫瑰籽富含80%的脂肪酸，尤其是富含人體必需的脂肪酸(EFA)，主要為亞油酸、亞麻酸和油酸。人體需要EFA來制造和修復細胞膜，這些EFA在皮膚免疫功能上起到控制皮膚炎癥和促進身體低于感染的作用。
另外，預防感染和提高機體的免疫力，轉移因子的使用可減少病毒的感染，大劑量維生素C可獲得改善中性粒細胞功能。
富含維生素C的食物有：。
維生素C富含于新鮮的蔬菜水果之中，如櫻桃、番石榴、紅椒、黃椒、柿子、青花菜、草莓、橘子、芥藍菜花、獼猴桃、蘋果、鮮棗、蘿卜汁、土豆、甘薯、菠蘿等蔬果中。
病情重者切脾有短暫效果。脾切除效果不佳。
最近有些學者采用潑尼松龍(強的松龍)2mg/(kg.d)，10天為一療程，靜脈給藥，以及阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)500mg/m2，3次/d，以后逐漸減量，可使部分病例的發(fā)熱、貧血等癥狀改善。
(二)預后
本病征預后不良，患者在嬰幼兒期常死于嚴重感染，存活到5～10歲者往往死于淋巴瘤樣疾病，至青年期者僅伴有神經(jīng)系統(tǒng)的疾患，亦可死于胃腸道出血。
小兒先天性白細胞顆粒異常綜合征吃什么好？
可以增強免疫力的食物
喝茶會讓你遠離醫(yī)生。一項新研究認為，茶里含有的一種茶氨酸能增強身體的抵抗力，其效果為咖啡所不具備?？窃谛乱黄趪度珖茖W院學報》上的研究說，美國布里格姆婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員在實驗室實驗中發(fā)現(xiàn)茶里含有一種物質，可以使免疫系統(tǒng)攻擊入侵的細菌、病毒和霉菌等。
2、木瓜汁可增強免疫力
世界艾滋病研究與防治基金會主席呂克.蒙塔尼耶說，從發(fā)酵木瓜中提取的汁液能增強人體免疫力，對抗包括非典在內的一些病毒，但目前尚缺乏這方面的研究。蒙塔尼耶說：“木瓜汁中含有一些可以提高免疫力和抗氧化能力的物質。盡管我們沒有對非典病人的氧化力進行研究，但我認為這是可行的?！泵伤嵋f，他已經(jīng)向同行推薦這種提取液治療法國的非典病人。
3、吃橘橙番茄可防病
提高自身免疫力是有效預防傳染性疾病的方法之一，最近幾天，一些藥店的維生素、西洋參銷量大增。但醫(yī)學專家提醒，服用這些補品都不會立竿見影，至少要在一周后才可見效。專家介紹，適當補充維生素，可以增強人體免疫力。身體健康的人最好通過吃水果、蔬菜來吸收維生素，現(xiàn)在市場上銷量較大的西紅柿、草莓、胡蘿卜、橘橙等都含有大量的維生素。
4、春天吃胡蘿卜增強免疫力
有關資料表明，兒童體內缺乏維生素A是患呼吸道疾病的一大誘因。專家強調，缺乏維生素A就容易患呼吸道和消化道感染，一旦感冒或腹瀉，體內維生素A的水平又會進一步下降。維生素A缺乏還會降低人體的抗體反應，導致免疫功能下降。維生素A對呼吸道及胃腸道粘膜的保護作用已得到廣泛的證實。從食物中補充維生素A是一種安全有效的保健方法，在眾多食物中，最能補充維生素A的當數(shù)胡蘿卜。要充分吸收其中的胡蘿卜素，科學合理的食用方法是：胡蘿卜應烹煮后食用，要保持其營養(yǎng)的最佳烹調方法有兩點：一是將胡蘿卜切成塊狀，加入調味品后，用足量的油炒;二是將胡蘿卜切成塊狀，加入調味品后，與豬肉、牛肉、羊肉等一起用壓力鍋燉15-20分鐘。胡蘿卜素容易被氧化，烹調時采用壓力鍋燉，可減少胡蘿卜與空氣的接觸，胡蘿卜素的保存率可高達97%。
在人體免疫系統(tǒng)與病毒、細菌等病原體的抗爭中，提升自身免疫力的意義十分重大。一般說來，人體免疫功能越強，遭受病毒侵害的幾率就越小，即使不幸受感染，也能將病毒的侵害程度降至最低。均衡飲食、合理營養(yǎng)有助于改善人體的免疫力。下面介紹一些能增強免疫力的食物療法：
1、適當吃點動物肝加拿大營養(yǎng)學家安恩.馬肯基認為，動物肝富含多種有助促進免疫功能的物質，如微量元素硒、鋅、銅、鎂、鐵及葉酸、維生素B6、維生素B12。
2、吃些海鮮牡蠣、扇貝、蟶子、海魚等食物富含鋅，能促進T細胞和抗體的產(chǎn)生。美國斯佩克特博士研究發(fā)現(xiàn)，鋅有助于恢復正被損害的免疫系統(tǒng)功能。
3、吃些蘑菇香菇、灰樹花、平菇、猴頭菇等含有抗病毒物質，有助于增強免疫力。
4、吃點大蒜大蒜能刺激T淋巴細胞和巨噬細胞活性，能提升免疫力。
5、喝點酸奶最新研究發(fā)現(xiàn)，酸奶能刺激機體產(chǎn)生γ-干擾素，提高自然殺傷細胞活性，促進抗體產(chǎn)生。
6、多吃蔬果應多吃菠菜、胡蘿卜、花椰菜等富含β胡蘿卜素的能促進免疫細胞增多的蔬菜和富含維生素C的有一定抗病毒感染作用的水果。例如，每天吃兩只橙子或橘子等。
7、多喝茶據(jù)哈佛醫(yī)學院杰克.布科夫斯基博士研究，每天飲5杯茶能增強身體抗病能力。理由是：茶所含的L-茶氨酸經(jīng)肝臟分解為乙胺，能增強免疫系統(tǒng)中γ-δT細胞反應
談到預防疾病時，不少專家提醒人們要增強免疫力。人身體健康與否，免疫系統(tǒng)起著重要的作用。要增強體質.除了經(jīng)常鍛煉身體、保持心理平衡以外，合理的飲食也很重要。下面介紹幾種能明顯增強機體免疫功能的食品。
1、山楂：山楂深受人們的喜愛，它的功能主要是助消化、保護心血管、降低血脂血壓、抗菌、減肥、抗腫瘤、清除自由基、增強免疫力。
2、大蒜：大蒜有抗菌消炎的作用，可保護肝臟、調節(jié)血糖，保護心血管，抗高血脂和動脈硬化，抗血小板凝集。營養(yǎng)學專家發(fā)現(xiàn)，大蒜提取液有抗腫瘤的作用，建議每日生吃大蒜3-5克。
3、沙棘：沙棘生長在半丘陵地帶，維生素c含量豐富，對造血系統(tǒng)有促進作用，可抗疲勞、保護消化道、清除自由基、改善血管系統(tǒng)和增強免疫力。
4、螺旋藻：螺旋藻的蛋白質含量高達印%一70%，生物價值為68%。螺旋藻含有豐富的胡蘿卜素、維生素E和其他維生素，可提高體液的PH值，糾正酸性體質，使人體處于略堿性，從而提高人體免疫力，并具有抗腫瘤、抗艾滋病的作用。
5、蘆薈：蘆薈與金香、大蒜、洋蔥、野百合一樣屬于百合科多年生草本植物，主要生長在干燥炎熱的地區(qū)，具有極強的生命力，可清熱排毒、緩瀉、消炎抗菌，增強免疫力，還可護胃保肝和護膚美容。
6、生姜：既是調味品又是營養(yǎng)品，主要作用是抗凝血、降血脂、預防腦中風.切成薄片生吃效果最好。
7、香菇：從古到今，香菇一直被稱為“長生不老藥”。它對病毒體有極好的過濾作用。
8、蜂膠：蜂膠能提高人體巨噬細菌吞噬病毒和細菌的能力，使機體免疫處于動態(tài)平衡的最佳狀態(tài)，被稱為“天然的免疫增強劑”。
9、牛奶和黃豆：牛奶和黃豆都屬于高蛋白食品，瑞典倫德大學安德斯-黑肯森研究小組發(fā)現(xiàn)。牛奶中的酪蛋白和卵清蛋白可增強呼吸道和內臟器官抗感染的能力，防止病毒和細菌粘到呼吸道上。黃豆中的大豆蛋白被人體消化、吸收和利用的程度極高.它和乳蛋白同樣可以構成體內的抗體。
另外，大劑量維生素C可獲得改善中性粒細胞功能。
富含維生素C的食物有：。
維生素C富含于新鮮的蔬菜水果之中，如櫻桃、番石榴、紅椒、黃椒、柿子、青花菜、草莓、橘子、芥藍菜花、獼猴桃、蘋果、鮮棗、蘿卜汁、土豆、甘薯、菠蘿等蔬果中。
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