全血細胞減少
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全血細胞減少癥又名再生障礙性貧血(再障)，是骨髓造血功能衰竭所導(dǎo)致的一種全血減少綜合征。
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全血細胞減少的原因
(一)發(fā)病原因
再障病因分類見表1。約50%～75%的病例原因不明為特發(fā)性，而繼發(fā)性主要與藥物及其他化學(xué)物質(zhì)、感染及放射線有關(guān)?，F(xiàn)擇要分述于下：
1.藥物 藥物是最常見的發(fā)病因素。藥物性再障有兩種類型：①和劑量有關(guān)，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞，因此發(fā)生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后再障可以恢復(fù);白消安和亞硝脲類不僅作用于進入增殖周期的干細胞，并且也作用于非增殖周期的干細胞，因此常導(dǎo)致長期骨髓抑制難以恢復(fù)。此外，苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起與劑量有關(guān)的骨髓抑制。②和劑量關(guān)系不大，僅個別患者發(fā)生造血障礙，多系藥物的過敏反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性再障。這類藥物種類繁多，常見的有氯(合)霉素、有機砷、阿的平、三甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林、吡羅昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比馬唑(甲亢平)、甲巰咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見是由氯霉素引起的。據(jù)國內(nèi)調(diào)查，半年內(nèi)有服用氯霉素者發(fā)生再障的危險性為對照組的33倍，并且有劑量-反應(yīng)關(guān)系。氯霉素可發(fā)生上述二種類型的藥物性再障，氯(合)霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有一個硝基苯環(huán)，其骨髓毒性作用與亞硝基-氯霉素有關(guān)，它可抑制骨髓細胞內(nèi)線粒體DNA聚合酶，導(dǎo)致DNA及蛋白質(zhì)合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細胞漿內(nèi)可出現(xiàn)空泡及鐵粒幼細胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復(fù)。氯霉素也可引起和劑量關(guān)系不大的過敏反應(yīng)，引起骨髓抑制多發(fā)生于服用氯霉素后數(shù)周或數(shù)月，也可在治療過程中突然發(fā)生。其機理可能是通過自身免疫直接抑制造血干細胞或直接損傷干細胞的染色體所致。這類作用往往是不可逆的，即使藥物停用。凡干細胞有遺傳性缺陷者，對氯霉素的敏感性增加。
氯霉素 是一種具有二氯乙化合物。氯霉素與再障發(fā)病有密切的相關(guān)性，其實際危險性為l/2萬～1/3萬，比未接觸者高l0～20倍。國內(nèi)多因素分析研究資料表明，發(fā)病前1年或半年內(nèi)有服用氯(合)霉素史者，發(fā)生再障的危險性分別為對照組的6倍或33倍。美國醫(yī)學(xué)會藥物副反應(yīng)登記處的資料顯示，50%的人用該藥后38天內(nèi)發(fā)病。臨床有兩種類型：
(1)可逆性骨髓抑制：主要是紅系造血受抑，可出現(xiàn)血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞減少，血清鐵增高，幼稚紅細胞漿及核中出現(xiàn)空泡，線粒體中可染鐵積聚。鐵動力學(xué)研究顯示，血漿鐵半衰期清除時間延長，骨髓放射性鐵攝入減少，肝臟攝取量增加，8天后循環(huán)中紅細胞放射性鐵仍未出現(xiàn)，證明患者存在血紅素及血紅蛋白合成受抑。
(2)不可逆性再障：1950年報道首例氯霉素所致再障。該病起病隱襲，于接觸氯霉素后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生再障且與藥物劑量、用藥時間及給藥途徑無關(guān)。氯霉素可能影響了骨髓造血祖細胞的增殖和成熟，對mRNA形成有競爭性抑制作用，可使線粒體內(nèi)蛋白合成受損，特別是鐵絡(luò)合酶合成受損，并可抑制CFU-GM生長。更為確切的解釋是氯霉素可引起染色體的空泡化，損傷干細胞的基因結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致再障。也有人提出氯霉素相關(guān)性再障患者或家屬骨髓細胞對該藥的抑制作用異常敏感。
2.苯 在工業(yè)生產(chǎn)和日常生活中，人們與苯(C6H6)及其衍生物有廣泛的接觸機會。苯具有揮發(fā)性，易被吸入人體，在接觸苯的人員中血液學(xué)異常者較常見。其中：貧血占48%，巨大紅細胞增多占47%，血小板減少占33%，白細胞減少占15%。在工作環(huán)境較差的制鞋工人中，全血細胞減少占2.7%。嚴重苯中毒可致再障，近年來國內(nèi)報道較多。上述中毒表現(xiàn)可在接觸苯數(shù)周至數(shù)年后發(fā)生，說明個體間苯中毒的易感性差異較大。有關(guān)專家建議，苯作業(yè)中蒸氣濃度的合理限量應(yīng)為8h內(nèi)接觸量低于10ppm。20世紀初已發(fā)現(xiàn)苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)對骨髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各種分解產(chǎn)物所引起，尤其是P-苯基奎寧可顯著抑制較分化祖細胞RNA及DNA的合成，并導(dǎo)致染色體異常。
3.病毒性肝炎 1955年Lorenz報道首例病毒性肝炎相關(guān)性再障(HAAA)。一般認為病毒性肝炎患者中HAAA的發(fā)生率為0.05%～0.9%，在再障患者中的構(gòu)成比為3.2%～23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起，少數(shù)為乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler將HAAA分為兩型：
(1)A型：起病急，病情重，平均年齡20歲，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，生存期11周左右，HBsAg(-)，約占90%。
(2)B型：起病緩，病情輕，多在慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病，肝炎和再障發(fā)病間期平均6.4年，生存期2.9年，HBsAg可(+)，約占10%。
HAAA的發(fā)生與肝炎病毒對造血干細胞的直接抑制作用有關(guān)，病毒介導(dǎo)的自身免疫異?；虍a(chǎn)生抗干細胞抗體、病毒損傷骨髓微環(huán)境、肝臟解毒功能減退等，在HAAA發(fā)病過程中也起一定作用。
4.放射線 放射線誘發(fā)的骨髓衰竭是非隨機的，具有劑量依賴性，并與組織特異的敏感性有關(guān)。造血組織對放射線較敏感，致死或亞致死劑量(4.5～10Gy)的全身照射可發(fā)生致死性的急性再障，而極少引起慢性再障。在日本原子彈爆炸幸存者中僅幾例發(fā)展為遲發(fā)的再障。大劑量局部照射也可引起骨髓微環(huán)境嚴重損傷，這種照射劑量大大超過了祖細胞的致死劑量。長期接觸小劑量外部照射，如放射科醫(yī)師或體內(nèi)留置鐳或釷的患者可發(fā)生慢性再障。有報道指出，在短期接觸放射線后數(shù)月至數(shù)年可發(fā)生再障。放射線主要作用于細胞內(nèi)的大分子，影響DNA的合成，其生物效應(yīng)是抑制或延緩細胞增殖。無論全身照射或局部照射均可損傷造血干細胞及微環(huán)境而導(dǎo)致骨髓衰竭。能引起再障的藥物見表2。
5.免疫因素 再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。
6.遺傳因素 Fanconi 貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在5～10歲，多數(shù)病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HBF常增高，染色體異常發(fā)生率高，DNA修復(fù)機制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。
7.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)PNH和再障關(guān)系相當(dāng)密切，20%～30%FNH可伴有再障，15%再障可發(fā)生顯性PNH，兩者都是造血干細胞的疾病。明確地從再障轉(zhuǎn)為PNH，而再障表現(xiàn)已不明顯;或明確地從PNH轉(zhuǎn)為再障，而PNH表現(xiàn)已不明顯;或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。
8.其他因素 罕有病例報告，再障在妊娠期發(fā)病，分娩或人工流產(chǎn)后緩解，第二次妊娠時再發(fā)，但多數(shù)學(xué)者認為可能是巧合。此外，再障尚可繼發(fā)于慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退癥等。
(二)發(fā)病機制
再障發(fā)病機制極為復(fù)雜，目前認為與以下幾方面有關(guān)。
1.造血干細胞內(nèi)在增殖缺陷 是再障主要發(fā)病機制，依據(jù)如下：
(1)再障骨髓中造血干細胞明顯減少：干細胞集落形成能力顯著降低，異常干細胞可抑制正常干細胞功能。Scope等應(yīng)用抗CD34及抗CD33單克隆抗體對15例不同嚴重程度AA患者及11例正常人骨髓單個核細胞(BMMNC)進行雙色免疫熒光染色，通過熒光活化細胞分選術(shù)(FACS)檢測了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)AA患者CD34 細胞較正常人減少68%(p<0.01)，CD33 細胞減少47%，CD34 /CD33-，CD34 /CD33 及CD34-/CD33 細胞分別減少67%、80%及44%。應(yīng)用FACS方法從正常人及AA患者骨髓中分選出CD34+細胞，并將其分別接種到照射過的正常基質(zhì)細胞上行LTBMC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AA患者CD34 細胞粒-巨噬細胞集落(CFU-GM)產(chǎn)率為(3.1±1.9)集落/105 CD34 細胞［正常對照為(74±22)集落/105CD34 細胞］;爆式紅系集落(BFU-E)為(7±8)集落/105 CD34 細胞［正常對照211±65集落/105CD34 細胞］，p均<0.01。
(2)SAA患者DNA修復(fù)能力明顯降低：用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療后仍不能糾正。
(3)部分經(jīng)免疫抑制劑治療有效的病例：在長期隨訪過程中演變?yōu)?a href="/w/%E5%85%8B%E9%9A%86" title="克隆">克隆性疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性非淋巴細胞白血病。Tichelli等認為SAA經(jīng)ATG/ALG治療后8年，上述晚期克隆性疾病的發(fā)生率高達57%。
(4)這些患者體內(nèi)均有一定數(shù)量的補體敏感細胞：體外實驗也證明再障造血干/祖細胞對補體敏感性增強。
(5)應(yīng)用3種X-連鎖基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黃嘌呤核糖磷酸轉(zhuǎn)移酶基因、用M27β探針檢測的DXS255)：檢測再障發(fā)現(xiàn)11.1%～77%的病例為單克隆造血;Josten等用M27β探針測36例女性AA患者，僅l例其全血細胞表現(xiàn)為單克隆型。Kamp等聯(lián)合應(yīng)用PGK、H β RT及M27H 3個探針檢測了19例AA，18例可進行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者為單克隆型。進一步對其中4例進行了研究，分離純化其髓細胞及淋巴細胞，二者均為單克隆起源，表明累及了早期干細胞。Tsuae等亦聯(lián)合應(yīng)用PGK、MBPRT及M27H 3個探針檢測了20例兒童AA患者，18例可進行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒細胞及成纖維細胞均為單克隆起源。AA克隆性造血并不意味著克隆性增殖，可能反映造血干細胞池的耗竭，出現(xiàn)嚴重骨髓衰竭。
(6)未經(jīng)預(yù)處理的孿生子之間的骨髓移植(BMT)獲得成功。
2.異常免疫反應(yīng)損傷造血干細胞 再障患者經(jīng)免疫抑制治療后其自身造血功能可能得到改善，此為異常免疫反應(yīng)損傷造血干細胞最直接的證據(jù)。異基因BMT治療SAA需用免疫抑制劑作預(yù)處理才能植活。大量體外實驗證明，再障患者T淋巴細胞(主要是CD8 T細胞亞群)與造血功能衰竭密切相關(guān)，在急性再障T淋巴細胞常被激活，可抑制自身及異體祖細胞集落形成。Zoumbos等證明，再障患者T4/T8比例倒置，T8細胞活性增加，這種細胞在體外有抑制造血和釋放抑制因子的作用。Gascon測定15例再障Tac 細胞，其中11例增高，Tac抗原表達增高提示患者淋巴細胞亞群處于“預(yù)激活狀態(tài)”。Mentzel等分析9例再障患者，發(fā)現(xiàn)γδ-T細胞亞群表達δTCSl表型明顯增加。Blustone等認為γδ-T細胞尤其是δTCSl-T細胞增高可能對造血起抑制作用。再障患者血清干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細胞介素-2(IL-2)等造血負調(diào)控因子水平多增高。患者骨髓細胞中IFN-γ基因表達增強，個別再障患者體內(nèi)可檢測到抑制自身造血祖細胞生長的抗體，干細胞抑制因子(SCI)RNA轉(zhuǎn)錄水平顯著增高。Plantanias等發(fā)現(xiàn)，對免疫治療有效的再障患者，體內(nèi)IFN-γ明顯減少，體外以抗體中和內(nèi)源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM產(chǎn)率成倍恢復(fù)。登革熱病毒感染后釋放IFN-γ，引起淋巴毒反應(yīng)，使干細胞受損而出現(xiàn)再障。Shinjinakai等用PCR檢測23例再障單個核細胞中細胞抑制因子的基因表達，發(fā)現(xiàn)IFN-γmRNA在再障患者中有明顯表達，且與輸血無關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)是生理性造血負調(diào)節(jié)的核心因子，對造血前體細胞起可逆性的抑制作用，其特點是選擇性地抑制依賴IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血前體細胞的增殖和分化。近年來認識到許多白細胞介素參與造血過程，有的起CSF輔助因子的作用，有的則本身有集落刺激因子活性。Nakao等檢測17例再障，發(fā)現(xiàn)10例IL-1顯著減少，其中9例為SAA。部分再障患者IL-2顯著增加，部分患者IL-3(SCF)明顯減少。近來國外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受體的單抗治療再障的報道。自然殺傷細胞(NK)可以抑制較成熟的造血祖細胞集落生長，人體NK細胞還具有產(chǎn)生IL-2/IFN-γ、IL-1及CSF等多種淋巴因子的能力。Yashhiro等檢測12例再障外周血NK細胞活性減低。上述結(jié)果說明再障發(fā)病與免疫機制有一定關(guān)系，但免疫抑制劑不能完全治愈再障這一事實，說明再障并非經(jīng)典的自身免疫性疾病，異常免疫反應(yīng)只是再障發(fā)病因素之一。
3.造血微環(huán)境支持功能缺陷 造血微環(huán)境包括基質(zhì)細胞及其分泌的細胞因子，起支持造血細胞增殖及促進各種細胞生長發(fā)育的作用。目前尚無充分證據(jù)表明再障患者骨髓基質(zhì)缺陷，但發(fā)現(xiàn)再障骨髓成纖維細胞集落形成單位(CFU-F)和基質(zhì)細胞產(chǎn)生的集落刺激活性(CSA)降低。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所觀察到再障骨髓基質(zhì)細胞萎縮、脂肪化、CFU-F減少，急性再障較慢性再障損傷更嚴重。多數(shù)體外試驗表明，再障骨髓基質(zhì)細胞生成造血生長因子(HGF)并無異常，AA患者血及尿中紅細胞生成素(EPO)，粒-巨噬細胞系集落刺激因子(GM-CSF)，粒細胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬細胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成減少。有研究證實AA患者造血干/祖細胞，尤其是BFU-E對EPO、EPO+IL-3及EPO+SCF反應(yīng)性明顯低于正常對照，甚至缺乏反應(yīng)性。Wodnar-Filipowicz等檢測了32例SAA患者血清可溶性干細胞因子(SCF)水平，發(fā)現(xiàn)SAA患者血清SCF水平低于正常對照者，但二者差異無顯著性，血清SCF、水平高者預(yù)后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致，那么理論上HGF就可以治愈AA。事實上，大量臨床治療結(jié)果表明，HGF(包括SCF)只能一過性升高患者外周血細胞水平，并不能改變疾病的自然病程，部分患者對HGF治療根本無效。雖然造血微環(huán)境不是引起AA的始因，但可加重病情。
4.遺傳傾向 再障常有HLA-DR2型抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DPW3型抗原顯著增高，患者家屬中常有造血祖細胞增殖能力明顯降低，并可見家族性再障。再障患者對氯霉素易感性受遺傳控制，對其他毒物或病毒易感性也可能與遺傳因素有關(guān)。上述現(xiàn)象說明，少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。
全血細胞減少的診斷
分先天性和獲得性兩大類，以獲得性居絕大多數(shù)。先天性再障甚罕見，其主要類型為Fanconi貧血。獲得性再障可分原發(fā)和繼發(fā)性兩型，前者系原因不明者，約占獲得性再障的50%;又可按臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象不同綜合分型，分為急性和慢性兩型;國外按嚴重度劃分出嚴重型再障，后者劃分標(biāo)準(zhǔn)須血象具備以下三項中之二項：①中性粒細胞絕對值<500/mm 3，②血小板數(shù)<2萬/mm 3，③網(wǎng)織紅細胞(紅細胞壓積糾正值)<1%;骨髓細胞增生程度低于正常的25%，如<50%，則造血細胞<30%。其中中性粒細胞絕對值<200/mm 3者稱極重型再障。1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議上將急性再障稱重型再障I型，慢性再障后期發(fā)生急變者稱重型再障Ⅱ型。
再障臨床表現(xiàn)主要為貧血、出血、感染。臨床表現(xiàn)的輕重取決于血紅蛋白、白細胞、血小板減少的程度，也與臨床類型有關(guān)。
1.急性再障 急性再障的特點為起病急、進展迅速、病程短，發(fā)病初期貧血常不明顯，但隨著病程進展，貧血進行性加重，多有明顯乏力、頭暈、心悸等癥狀，雖經(jīng)大量輸血貧血也難以改善。出血和感染常為起病時的主要癥狀，幾乎每例均有出血，出血部位廣泛，除皮膚、黏膜(口腔、鼻腔、齒齦、球結(jié)膜)等體表出血外，常有深部臟器出血，如便血、尿血、陰道出血、眼底出血及顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。半數(shù)以上病例起病時即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮膚癤腫、腸道感染、尿路感染較常見。嚴重者可發(fā)生敗血癥。致病菌以大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌多見。感染往往加重出血，常導(dǎo)致患者死亡。
2.慢性再障 慢性再障的特點為起病緩、病程進展較慢、病程較長。貧血為首起和主要表現(xiàn)，輸血可改善乏力、頭暈、心悸等貧血癥狀。出血一般較輕，多為皮膚、黏膜等體表出血，深部出血甚少見。病程中可有輕度感染、發(fā)熱，以呼吸道感染多見，較易得到控制;如感染重并持續(xù)高熱，往往導(dǎo)致骨髓衰竭加重而轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦驮僬稀?/p>
3.再障相關(guān)疾病
(1)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)/再障綜合征：PNH與再障之間關(guān)聯(lián)很強，二種病常同時或先后發(fā)生在同一患者，臨床特點相似，都有全血細胞減少和骨髓增生低下，發(fā)病有地域傾向，亞洲發(fā)病率高，對免疫抑制劑治療有效。PNH以血管內(nèi)溶血、靜脈血栓和骨髓造血功能衰竭為特點，許多病人死于血栓，而不是出血并發(fā)癥。
(2)肝炎/再障綜合征：急性病毒性肝炎后再障并不罕見，至今已有數(shù)百例報道。在西方報道的再障患者中2%～9%以前有肝炎病史，亞洲比例可能更高。雖然病毒性肝炎有時可合并輕度血細胞減少，但出現(xiàn)嚴重全血細胞減少和骨髓增生低下并不常見，估計占兒童肝炎的比例<0.07%，占非甲非乙肝炎的2%。在暴發(fā)性血清陰性肝炎導(dǎo)致肝功能衰竭的患者中，1/3會最終發(fā)生再障。肝炎后再障有下列幾個特點：①常發(fā)生在病毒性肝炎后1～2個月內(nèi)，在炎癥康復(fù)期出現(xiàn)嚴重全血細胞減少，在病毒性肝炎炎癥期可有輕度血細胞減少，如粒細胞、血小板減少，大紅細胞增多，不典型淋巴細胞增多等，類似輕度再障表現(xiàn)。其預(yù)后極差，1年內(nèi)死亡率可達90%;②引起肝炎后再障的病毒至今不甚明確，幾乎所有研究均表明其病毒為非甲、非乙、非丙、非庚型肝炎病毒。再障病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常見，多認為是反復(fù)輸血所致，而非再障的原因;③血清陰性急性病毒性肝炎與丙型肝炎在臨床上有明顯不同，即父母接觸不是一個危險因素，患者急性期肝功能異常非常嚴重，晚期并發(fā)癥常見。肝炎/再障綜合征，應(yīng)首選異體骨髓移植，有明顯免疫激活標(biāo)記的患者，強化免疫抑制治療常有效。
(3)妊娠合并再障：罕見，妊娠是否為誘發(fā)因素尚不清楚。妊娠時骨髓增生低下則相對較常見，常在妊娠開始時出現(xiàn)全血細胞減少，而在分娩或妊娠中止后恢復(fù)，但是少數(shù)妊娠合并再障可延續(xù)到產(chǎn)后。妊娠合并再障的生存率，母親為53%，嬰兒為75%，69%患者妊娠過程順利，故對堅持繼續(xù)妊娠的母親可采用間斷輸血治療，但病情惡化時應(yīng)終止妊娠。
(4)傳染性單核細胞增多癥后再障：急性EB病毒感染引起的傳染性單核細胞增多癥常合并粒細胞減少和其他血液學(xué)異常，但是合并再障罕見。由于EB病毒感染是最常見的病毒性疾病，很多人臨床癥狀不明顯，全血細胞減少可以是部分傳染性單核細胞增多癥的早期或恢復(fù)期的主要表現(xiàn)，部分患者癥狀消失后血象可自行恢復(fù)。有報道在特發(fā)性再障骨髓造血細胞中檢出EB病毒，因而EB病毒感染后的再障可能比以前預(yù)期的發(fā)生率要高?？共《局委煂Σ糠諩B病毒感染后再障患者有效，皮質(zhì)激素及ATG等免疫抑制劑治療亦對部分患者有效，應(yīng)當(dāng)在病程早期應(yīng)用。
(5)嗜血細胞綜合征/再障綜合征：嗜血細胞綜合征患者有骨髓增生低下，亦有可能從骨髓增生活躍轉(zhuǎn)為增生低下。74%患者出現(xiàn)三系細胞減少，均有貧血，9l%出現(xiàn)血小板減少，65%出現(xiàn)中性粒細胞減少。與典型再障不同之處，為嗜血細胞綜合征/再障綜合征患者均有系統(tǒng)性免疫缺陷、惡性腫瘤和感染。在感染中以病毒感染最常見，常為皰疹病毒、特別是EB病毒，其他如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、B19微小病毒、HIV-1，其次為細菌和原蟲感染，骨髓移植后排斥亦可并發(fā)嗜血細胞綜合征。診斷依靠組織活檢和骨髓涂片。在病毒感染伴隨的嗜血細胞綜合征中常見到免疫系統(tǒng)激活表現(xiàn)，如外周血IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-2可溶性受體水平增高，CD8 陰性細胞增多，T細胞體外培養(yǎng)產(chǎn)生IFN-γ也明顯增多。臨床應(yīng)用環(huán)孢素A(CsA)有效也說明T細胞介導(dǎo)的免疫增強是造血功能衰竭的發(fā)病機制。
(6)輸血后的移植物抗宿主病：再障是輸血后所致移植物抗宿主病的常見的致死性并發(fā)癥。兒童先天免疫缺陷、化療后癌癥患者、近年來接受過繼免疫的白血病患者，輸入少量的供者淋巴細胞就足以產(chǎn)生移植物抗宿主病，且對免疫抑制劑治療產(chǎn)生抵抗，其血液學(xué)共同表現(xiàn)是全血細胞減少和骨髓增生低下。
(7)結(jié)締組織病：再障可能是嗜酸細胞性筋膜炎的一種臨床表現(xiàn)。嗜酸細胞性筋膜炎是一種嚴重的、以皮膚硬化為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織病，其病理為皮下和筋膜纖維化，臨床表現(xiàn)為皮膚硬化，嗜酸性粒細胞增多，高γ球蛋白血癥，ESR增快，對皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均有合并再障的報告，但因常用免疫抑制劑治療，易與藥物副作用相混淆。
【診斷】
1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議修訂的再障診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。②一般無脾腫大。③骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增生活躍，巨核細胞應(yīng)明顯減少，骨髓小粒成份中應(yīng)見非造血細胞增多。有條件者應(yīng)作骨髓活檢等檢查)。④能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。⑤一般抗貧血藥物治療無效。
1964年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所提出的再障診斷依據(jù)，經(jīng)國內(nèi)20多年臨床實踐，并經(jīng)過兩次修訂，于1987年確定為我國現(xiàn)行再障診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容如下。
1.全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。
2.一般無脾大。
3.骨髓檢查至少一個部位增生減低或重度減低。
4.能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。
5.一般抗貧血藥物治療無效
(1)急性再障(AAA)，亦稱重型再障Ⅰ型(SAAⅠ)：
①臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內(nèi)臟出血。
②血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備以下3項中之2項：
A.網(wǎng)織紅細胞<1%，(經(jīng)血細胞比容糾正)絕對值<0.015×1012/L。
B.白細胞明顯減少，中性粒細胞<0.5×109/L。
C.血小板<20×109/L。
③骨髓象：
A.多部位增生減低：三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍須有淋巴細胞增多。
B.骨髓小粒非造血細胞及脂肪細胞增多。
(2)慢性再障(CAA)：
①臨床表現(xiàn)：發(fā)病慢，貧血、感染、出血較輕。
②血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值常較急性再障為高。
③骨髓象：
A.三系或二系減少：至少一個部位增生減低，如增生活躍紅系中常有炭核晚幼紅比例增多，巨核細胞明顯減少。
B.骨髓小粒脂肪細胞及非造血細胞增多。
(3)病程中如病情變化：臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象與急性再障相同，稱重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。
目前國外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血中性粒細胞<0.5×109/L，血小板<20×109/L，貧血及網(wǎng)織紅細胞<1%。具備上述3項中之2項，并有骨髓增生重度減低(<正常的25%)，或增生減低(為正常的25%～50%)，其中非造血細胞>70%，即可診斷為SAA;未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者為輕型再障(MAA)。近年來，不少學(xué)者將粒細胞<0.2×109/L的SAA定為極重型再障(VSAA)。
典型病例診斷并無困難，可根據(jù)臨床兼有貧血、出血、感染表現(xiàn)，外周血全血細胞減少，骨髓增生減低并除外其他引起全血細胞減少的疾病，即可確定診斷。對少數(shù)不典型病例，可借助于觀察病態(tài)造血、骨髓活檢、造血祖細胞培養(yǎng)、溶血試驗、染色體、癌基因、核素骨髓掃描等檢查加以鑒別。
全血細胞減少的鑒別診斷
1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH) 與陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥不發(fā)作型鑒別較困難。但本病出血、感染均較少、較輕，網(wǎng)織紅細胞絕對值大于正常，骨髓多增生活躍，幼紅細胞增生較明顯，含鐵血黃素尿試驗(Ruos)可陽性，酸化血清溶血試驗(Ham)和蛇毒試驗(CoF)多陽性，紅細胞微量補體敏感試驗(mCLST)，CD55、CD59等可檢出PNH紅細胞，N-ALP減少，血漿及紅細胞膽堿酯酶明顯減少。
2.骨髓增生異常綜合征(MDS) 與MDS中的難治性貧血(RA)鑒別較困難。但本病以病態(tài)造血為特征，外周血常顯示紅細胞大小不均，易見巨大紅細胞及有核紅細胞、單核細胞增多，可見幼稚粒細胞和畸形血小板。骨髓增生多活躍，有二系或三系病態(tài)造血，巨幼樣及多核紅細胞較常見，中幼粒增多，核漿發(fā)育不平衡，可見核異?；蚍秩~過多。巨核細胞不少，淋巴樣小巨核多見，組化顯示有核紅細胞糖原(PAS)陽性，環(huán)狀鐵粒幼細胞增多，小巨核酶標(biāo)陽性。進一步可依據(jù)骨髓活檢，白血病祖細胞培養(yǎng)(CFU-L)、染色體、癌基因等檢查加以鑒別。
3.急性造血功能停滯常由感染和藥物引起，兒童與營養(yǎng)不良有關(guān) 起病多伴高熱，貧血重，進展快，多誤診為急性再障。下列特點有助于鑒別：①貧血重，網(wǎng)織紅細胞可為0，伴粒細胞減少，但血小板減少多不明顯，出血較輕;②骨髓增生多活躍，二系或三系減少，但以紅系減少為著，片尾可見巨大原始紅細胞;③病情有自限性，不需特殊治療，2～6周可恢復(fù);④血清銅顯著增高，紅細胞銅減低。
4.骨髓纖維化(MF) 慢性病例常有脾大，外周血可見幼稚粒細胞和有核紅細胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活檢顯示膠原纖維和(或)網(wǎng)狀纖維明顯增生。
5.急性白血病(AL) 特別是低增生性AL可呈慢性過程，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，外周血全血細胞減少，骨髓增生減低，易與再障混淆。應(yīng)仔細觀察血象及多部位骨髓象，可發(fā)現(xiàn)原始粒、單、或原始淋巴細胞明顯增多。骨髓活檢也有助于明確診斷。
6.惡性組織細胞病(MH) 常伴有非感染性高熱，進行性衰竭，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸、出血較重，外周血全血細胞明顯減少，可見異常組織細胞。多部位骨髓檢查可找到異常組織細胞，常有吞噬現(xiàn)象。
7.純紅細胞再生障礙性貧血 溶血性貧血的再障危象和急性造血停滯，可呈全血細胞減少，起病急，有明確誘因，去除后可自行緩解，后者骨髓象中可出現(xiàn)巨原紅細胞。慢性獲得性純紅再障如有白細胞和血小板輕度減少，需注意和慢性再障作鑒別。
8.其他 需除外的疾病有：純紅細胞再障、巨幼細胞貧血、骨髓轉(zhuǎn)移癌、腎性貧血、脾功能亢進等。
分先天性和獲得性兩大類，以獲得性居絕大多數(shù)。先天性再障甚罕見，其主要類型為Fanconi貧血。獲得性再障可分原發(fā)和繼發(fā)性兩型，前者系原因不明者，約占獲得性再障的50%;又可按臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象不同綜合分型，分為急性和慢性兩型;國外按嚴重度劃分出嚴重型再障，后者劃分標(biāo)準(zhǔn)須血象具備以下三項中之二項：①中性粒細胞絕對值<500/mm 3，②血小板數(shù)<2萬/mm 3，③網(wǎng)織紅細胞(紅細胞壓積糾正值)<1%;骨髓細胞增生程度低于正常的25%，如<50%，則造血細胞<30%。其中中性粒細胞絕對值<200/mm 3者稱極重型再障。1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議上將急性再障稱重型再障I型，慢性再障后期發(fā)生急變者稱重型再障Ⅱ型。
再障臨床表現(xiàn)主要為貧血、出血、感染。臨床表現(xiàn)的輕重取決于血紅蛋白、白細胞、血小板減少的程度，也與臨床類型有關(guān)。
1.急性再障 急性再障的特點為起病急、進展迅速、病程短，發(fā)病初期貧血常不明顯，但隨著病程進展，貧血進行性加重，多有明顯乏力、頭暈、心悸等癥狀，雖經(jīng)大量輸血貧血也難以改善。出血和感染常為起病時的主要癥狀，幾乎每例均有出血，出血部位廣泛，除皮膚、黏膜(口腔、鼻腔、齒齦、球結(jié)膜)等體表出血外，常有深部臟器出血，如便血、尿血、陰道出血、眼底出血及顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。半數(shù)以上病例起病時即有感染，以口咽部感染、肺炎、皮膚癤腫、腸道感染、尿路感染較常見。嚴重者可發(fā)生敗血癥。致病菌以大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌多見。感染往往加重出血，常導(dǎo)致患者死亡。
2.慢性再障 慢性再障的特點為起病緩、病程進展較慢、病程較長。貧血為首起和主要表現(xiàn)，輸血可改善乏力、頭暈、心悸等貧血癥狀。出血一般較輕，多為皮膚、黏膜等體表出血，深部出血甚少見。病程中可有輕度感染、發(fā)熱，以呼吸道感染多見，較易得到控制;如感染重并持續(xù)高熱，往往導(dǎo)致骨髓衰竭加重而轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦驮僬稀?/p>
3.再障相關(guān)疾病
(1)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)/再障綜合征：PNH與再障之間關(guān)聯(lián)很強，二種病常同時或先后發(fā)生在同一患者，臨床特點相似，都有全血細胞減少和骨髓增生低下，發(fā)病有地域傾向，亞洲發(fā)病率高，對免疫抑制劑治療有效。PNH以血管內(nèi)溶血、靜脈血栓和骨髓造血功能衰竭為特點，許多病人死于血栓，而不是出血并發(fā)癥。
(2)肝炎/再障綜合征：急性病毒性肝炎后再障并不罕見，至今已有數(shù)百例報道。在西方報道的再障患者中2%～9%以前有肝炎病史，亞洲比例可能更高。雖然病毒性肝炎有時可合并輕度血細胞減少，但出現(xiàn)嚴重全血細胞減少和骨髓增生低下并不常見，估計占兒童肝炎的比例<0.07%，占非甲非乙肝炎的2%。在暴發(fā)性血清陰性肝炎導(dǎo)致肝功能衰竭的患者中，1/3會最終發(fā)生再障。肝炎后再障有下列幾個特點：①常發(fā)生在病毒性肝炎后1～2個月內(nèi)，在炎癥康復(fù)期出現(xiàn)嚴重全血細胞減少，在病毒性肝炎炎癥期可有輕度血細胞減少，如粒細胞、血小板減少，大紅細胞增多，不典型淋巴細胞增多等，類似輕度再障表現(xiàn)。其預(yù)后極差，1年內(nèi)死亡率可達90%;②引起肝炎后再障的病毒至今不甚明確，幾乎所有研究均表明其病毒為非甲、非乙、非丙、非庚型肝炎病毒。再障病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常見，多認為是反復(fù)輸血所致，而非再障的原因;③血清陰性急性病毒性肝炎與丙型肝炎在臨床上有明顯不同，即父母接觸不是一個危險因素，患者急性期肝功能異常非常嚴重，晚期并發(fā)癥常見。肝炎/再障綜合征，應(yīng)首選異體骨髓移植，有明顯免疫激活標(biāo)記的患者，強化免疫抑制治療常有效。
(3)妊娠合并再障：罕見，妊娠是否為誘發(fā)因素尚不清楚。妊娠時骨髓增生低下則相對較常見，常在妊娠開始時出現(xiàn)全血細胞減少，而在分娩或妊娠中止后恢復(fù)，但是少數(shù)妊娠合并再障可延續(xù)到產(chǎn)后。妊娠合并再障的生存率，母親為53%，嬰兒為75%，69%患者妊娠過程順利，故對堅持繼續(xù)妊娠的母親可采用間斷輸血治療，但病情惡化時應(yīng)終止妊娠。
(4)傳染性單核細胞增多癥后再障：急性EB病毒感染引起的傳染性單核細胞增多癥常合并粒細胞減少和其他血液學(xué)異常，但是合并再障罕見。由于EB病毒感染是最常見的病毒性疾病，很多人臨床癥狀不明顯，全血細胞減少可以是部分傳染性單核細胞增多癥的早期或恢復(fù)期的主要表現(xiàn)，部分患者癥狀消失后血象可自行恢復(fù)。有報道在特發(fā)性再障骨髓造血細胞中檢出EB病毒，因而EB病毒感染后的再障可能比以前預(yù)期的發(fā)生率要高?？共《局委煂Σ糠諩B病毒感染后再障患者有效，皮質(zhì)激素及ATG等免疫抑制劑治療亦對部分患者有效，應(yīng)當(dāng)在病程早期應(yīng)用。
(5)嗜血細胞綜合征/再障綜合征：嗜血細胞綜合征患者有骨髓增生低下，亦有可能從骨髓增生活躍轉(zhuǎn)為增生低下。74%患者出現(xiàn)三系細胞減少，均有貧血，9l%出現(xiàn)血小板減少，65%出現(xiàn)中性粒細胞減少。與典型再障不同之處，為嗜血細胞綜合征/再障綜合征患者均有系統(tǒng)性免疫缺陷、惡性腫瘤和感染。在感染中以病毒感染最常見，常為皰疹病毒、特別是EB病毒，其他如巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、B19微小病毒、HIV-1，其次為細菌和原蟲感染，骨髓移植后排斥亦可并發(fā)嗜血細胞綜合征。診斷依靠組織活檢和骨髓涂片。在病毒感染伴隨的嗜血細胞綜合征中常見到免疫系統(tǒng)激活表現(xiàn)，如外周血IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-2可溶性受體水平增高，CD8 陰性細胞增多，T細胞體外培養(yǎng)產(chǎn)生IFN-γ也明顯增多。臨床應(yīng)用環(huán)孢素A(CsA)有效也說明T細胞介導(dǎo)的免疫增強是造血功能衰竭的發(fā)病機制。
(6)輸血后的移植物抗宿主病：再障是輸血后所致移植物抗宿主病的常見的致死性并發(fā)癥。兒童先天免疫缺陷、化療后癌癥患者、近年來接受過繼免疫的白血病患者，輸入少量的供者淋巴細胞就足以產(chǎn)生移植物抗宿主病，且對免疫抑制劑治療產(chǎn)生抵抗，其血液學(xué)共同表現(xiàn)是全血細胞減少和骨髓增生低下。
(7)結(jié)締組織病：再障可能是嗜酸細胞性筋膜炎的一種臨床表現(xiàn)。嗜酸細胞性筋膜炎是一種嚴重的、以皮膚硬化為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織病，其病理為皮下和筋膜纖維化，臨床表現(xiàn)為皮膚硬化，嗜酸性粒細胞增多，高γ球蛋白血癥，ESR增快，對皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均有合并再障的報告，但因常用免疫抑制劑治療，易與藥物副作用相混淆。
【診斷】
1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議修訂的再障診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。②一般無脾腫大。③骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增生活躍，巨核細胞應(yīng)明顯減少，骨髓小粒成份中應(yīng)見非造血細胞增多。有條件者應(yīng)作骨髓活檢等檢查)。④能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。⑤一般抗貧血藥物治療無效。
1964年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所提出的再障診斷依據(jù)，經(jīng)國內(nèi)20多年臨床實踐，并經(jīng)過兩次修訂，于1987年確定為我國現(xiàn)行再障診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容如下。
1.全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少。
2.一般無脾大。
3.骨髓檢查至少一個部位增生減低或重度減低。
4.能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。
5.一般抗貧血藥物治療無效
(1)急性再障(AAA)，亦稱重型再障Ⅰ型(SAAⅠ)：
①臨床表現(xiàn)：發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內(nèi)臟出血。
②血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備以下3項中之2項：
A.網(wǎng)織紅細胞<1%，(經(jīng)血細胞比容糾正)絕對值<0.015×1012/L。
B.白細胞明顯減少，中性粒細胞<0.5×109/L。
C.血小板<20×109/L。
③骨髓象：
A.多部位增生減低：三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍須有淋巴細胞增多。
B.骨髓小粒非造血細胞及脂肪細胞增多。
(2)慢性再障(CAA)：
①臨床表現(xiàn)：發(fā)病慢，貧血、感染、出血較輕。
②血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值常較急性再障為高。
③骨髓象：
A.三系或二系減少：至少一個部位增生減低，如增生活躍紅系中常有炭核晚幼紅比例增多，巨核細胞明顯減少。
B.骨髓小粒脂肪細胞及非造血細胞增多。
(3)病程中如病情變化：臨床表現(xiàn)、血象及骨髓象與急性再障相同，稱重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。
目前國外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血中性粒細胞<0.5×109/L，血小板<20×109/L，貧血及網(wǎng)織紅細胞<1%。具備上述3項中之2項，并有骨髓增生重度減低(<正常的25%)，或增生減低(為正常的25%～50%)，其中非造血細胞>70%，即可診斷為SAA;未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者為輕型再障(MAA)。近年來，不少學(xué)者將粒細胞<0.2×109/L的SAA定為極重型再障(VSAA)。
典型病例診斷并無困難，可根據(jù)臨床兼有貧血、出血、感染表現(xiàn)，外周血全血細胞減少，骨髓增生減低并除外其他引起全血細胞減少的疾病，即可確定診斷。對少數(shù)不典型病例，可借助于觀察病態(tài)造血、骨髓活檢、造血祖細胞培養(yǎng)、溶血試驗、染色體、癌基因、核素骨髓掃描等檢查加以鑒別。
全血細胞減少的治療和預(yù)防方法
脾切除對感染、下肢潰瘍以及粒細胞減少情況都有改善作用，但對關(guān)節(jié)炎無效。
1.對門靜脈高壓患者，術(shù)前應(yīng)改善肝功能，糾正出血傾向。
2.對某些嚴重貧血者，應(yīng)反復(fù)多次輸血后，再行脾切除。
3.對長期使用激素者，應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。
麻醉要求：
氣管內(nèi)插管麻醉。
術(shù)中注意點：
1.手術(shù)可取左側(cè)肋緣下或上腹正中“L”形切口，術(shù)野顯露充分。
3.脾切除后，脾窩應(yīng)放置引流管。
5.切除脾臟時注意不要損傷胰尾部，以免術(shù)后發(fā)生胰瘺。
術(shù)后處理：
1.按一般腹部手術(shù)后處理。
2.引流管一般于術(shù)后24～48h拔除。
3.術(shù)后每日查白細胞和血小板。術(shù)后當(dāng)血小板超過(0.8～1)×1012/L時，應(yīng)行抗凝治療。
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