小兒甲基丙二酸血癥
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甲基丙二酸血癥(methylmaloni cacidemia)也稱甲基丙二酸尿癥，屬常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候。早嬰期起病。
目錄 |
小兒甲基丙二酸血癥的病因
(一)發(fā)病原因
本病呈常染色體隱性遺傳。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(維生素B12無反應(yīng)型)或輔酶腺苷鈷銨缺乏(維生素B12反應(yīng)型)，使L-甲基丙二酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%90%A5%E7%8F%80%E9%85%B8" title="琥珀酸">琥珀酸而在血中蓄積所致。多見：病兒對蛋白質(zhì)不能耐受，有陣發(fā)性的嚴(yán)重酮酸中毒出現(xiàn)，小兒有嚴(yán)重的嘔吐、脫水、呼吸深快、嗜睡，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷甚至死亡。慢性酸中毒小兒骨質(zhì)疏松，外傷后易發(fā)生骨折，還可能出現(xiàn)發(fā)育落后、進(jìn)行性智力低下、驚厥和腦電圖異常。查血可發(fā)現(xiàn)小兒中性粒細(xì)胞和血小板減少，低血糖，血和尿中甲基丙二酸含量增加。此外病兒常有肝臟腫大，抵抗力差，易患病，感染易誘發(fā)嚴(yán)重酸中毒。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳性甲基丙二酸血癥有多種生化缺陷。包括兩種變位酶酶蛋白(mutase apoenzyme)缺陷產(chǎn)生的完全性變位酶缺陷(complete mutase deficiency，mut0)和部分缺陷(partial deficiency，mut-);兩種腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶(mitochondrial cobamide reductase，cblA)缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase，cblB)缺乏;以及3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)?；颊邽?a href="/w/%E9%81%97%E4%BC%A0" title="遺傳">遺傳缺陷mut0、mut-、cblA和cblB時(shí)僅有甲基丙二酸血癥，臨床表現(xiàn)相似。缺陷為cblC，cblD，cblF時(shí)產(chǎn)生甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥(homocystinuria)。
小兒甲基丙二酸血癥的癥狀
【臨床診斷】
甲基丙二酸血癥雖有多種生化缺陷，但臨床表現(xiàn)類似。起病早，一般于新生兒或早嬰兒期發(fā)病。 常見癥狀：嗜睡、生長發(fā)育不良、反復(fù)發(fā)作性嘔吐、脫水、呼吸窘迫和肌張力低下。部分有智能落后、肝大和昏迷。缺陷為mut0者癥狀出現(xiàn)早，80%在生后第1周。血清鈷胺素濃度正常，有代謝性酸中毒，80%有酮血或酮尿癥，70%有高氨血癥。半數(shù)病人有白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。部分病例有低血糖癥?；颊吣蚧蜓杏写罅考谆?。輕癥、晚發(fā)性或所謂“良性”病例甲基丙二酸水平較低。攝入丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。
遺傳性甲基丙二酸血癥伴同型胱氨酸尿癥，缺陷為cblC，cblD，cblF。cblC缺陷者臨床表現(xiàn)變異較大，但均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。早發(fā)病例在生后2個(gè)月出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為生長發(fā)育不良、喂養(yǎng)困難或嗜睡。遲發(fā)病例可在4～14歲出現(xiàn)癥狀，可有倦怠、譫妄和強(qiáng)直痙攣，或癡呆、脊髓病等。大多數(shù)病例有血液系統(tǒng)異常，如巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過多和血小板減少等。血清鈷胺素和葉酸濃度均正常。cblD缺陷者一般發(fā)病較晚，表現(xiàn)為行為異常、智能落后和神經(jīng)肌肉病變，無血液系統(tǒng)異常。cblF缺陷者在生后2周出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。部分病例有低甲硫氨酸血癥(hypomethioninemia)和胱硫醚尿癥(cystathioninuria)。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
應(yīng)用GC-MS進(jìn)行血、尿有機(jī)酸分析可診斷本癥。各種遺傳缺陷的確定有賴于培養(yǎng)細(xì)胞酶學(xué)分析。
小兒甲基丙二酸血癥的診斷
小兒甲基丙二酸血癥的檢查化驗(yàn)
1.血常規(guī)檢查 白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，為巨幼紅細(xì)胞和巨紅細(xì)胞貧血、多形核白細(xì)胞核分葉過多和血小板減少等。
2.血液和尿液檢查 血清鈷胺素和葉酸濃度均濃度正常，有代謝性酸中毒，有酮血或酮尿癥，有高氨血癥和低血糖癥?；颊吣蚧蜓杏写罅?a href="/w/%E7%94%B2%E5%9F%BA%E4%B8%99%E4%BA%8C%E9%85%B8" title="甲基丙二酸">甲基丙二酸。輕癥病例甲基丙二酸水平較低。攝入丙酸和甲基丙二酸前體蛋白或氨基酸會增加甲基丙二酸積聚，甚或引發(fā)酮癥或酸中毒。部分病例有低甲硫氨酸血癥和胱硫醚尿癥。
3.羊膜腔穿刺術(shù)（amniocentesis）：可取妊娠中期17-20周通過腹壁取羊水或中期妊娠孕母尿液，測定甲基丙二酸濃度，也可培養(yǎng)羊水細(xì)胞中酶活性測定或基因分析，可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
4.B超可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，腦電圖異常腦波，智力檢查有智力水平落后等表現(xiàn)。
【產(chǎn)前診斷】
羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進(jìn)行，羊水細(xì)胞是胎兒脫落的上皮細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個(gè)重要手段。絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點(diǎn)是比羊膜腔穿刺提前了2個(gè)月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。一旦胎兒患病，孕婦可及 時(shí)選擇人工流產(chǎn)，后續(xù)操作比較容易進(jìn)行，而且可早日解除孕婦的心理負(fù)擔(dān)。 按檢測方法可分為代謝產(chǎn)物的測定、酶活性測定及基因分析。
1.代謝產(chǎn)物的測定 可用羊水進(jìn)行分析，如磷酸肌酸激酶(CK)、甲胎蛋白(AFP)，測羊水中的黏多糖可診斷黏多糖貯積癥，包括硫酸皮膚素(DS)、硫酸類肝素(HS)、硫酸角質(zhì)素(KS)、硫酸軟骨素(CS)。使用的方法有單向或雙向醋酸纖維薄膜電泳、二甲基美藍(lán)-Tris法等。有機(jī)酸血癥中的甲基丙二酸尿癥可用氣相色譜-質(zhì)譜(GS/MS)測羊水中甲基丙二酸。
本癥可采用羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸濃度或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中酶活性測定，進(jìn)行產(chǎn)前診斷，必要時(shí)終止妊娠。
2.酶活性測定 遺傳代謝病中多數(shù)為酶缺陷所致。因此可用經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞或絨毛用酶活性測定的方法來做產(chǎn)前診斷。首先要將羊水細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后達(dá)100萬時(shí)收獲再測酶活性，或直接測絨毛中酶活性。但有些酶不在羊水細(xì)胞或絨毛中表達(dá)，如苯丙氨酸羥化酶只在肝臟細(xì)胞中表達(dá)，苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷只能做DNA分析。溶酶體貯積癥是用酶活性測定方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷最多的一組病。產(chǎn)前診斷時(shí)要有一份正常標(biāo)本(羊水或絨毛)做對照。若能有過去保留的陽性標(biāo)本做陽性對照則更好?；蛞逊蛛x或定位的疾病，可做產(chǎn)前基因診斷。
3.基因診斷 不同類型的突變有不同的診斷途徑，如直接檢測法、多態(tài)性連鎖分析等。
小兒甲基丙二酸血癥的鑒別診斷
1.酮癥酸中毒：當(dāng)機(jī)體糖代謝紊亂，機(jī)體不能利用葡萄糖，只好動(dòng)用脂肪供能，而脂肪燃燒不完全，因而出現(xiàn)繼發(fā)性脂肪代謝嚴(yán)重紊亂：當(dāng)脂肪分解加速，酮體生成增多，超過了組織所能利用的程度時(shí)，酮體在體內(nèi)積聚使血酮超過2毫克，即出現(xiàn)酮血癥。多余的酮體經(jīng)尿排出時(shí)，尿酮檢查陽性，稱為酮尿癥。
2.鈷胺素缺乏：即維生素B12缺乏。其主要生理功能是參與制造骨髓紅細(xì)胞，防止惡性貧血；防止大腦神經(jīng)受到破壞。缺乏時(shí)機(jī)體表現(xiàn)：惡性貧血（紅血球不足）、眼睛及皮膚發(fā)黃、皮膚出現(xiàn)局部（很小）紅腫（不疼不癢）并伴隨蛻皮、惡心、食欲不振，體重減輕等。
3.單純同型胱氨酸尿癥：又稱亞硫酸鹽氧化酶缺乏(Sulfite oxidase deficiency)，為由于亞硫酸鹽氧化酶(sulphite oxidase)缺乏，造成體內(nèi)黃嘌呤(xanthine)代謝成尿酸(uric acid)、亞硫酸(Sulfite)轉(zhuǎn)變成硫酸鹽(Sulfate)以及其它的代謝過程受阻。
小兒甲基丙二酸血癥的并發(fā)癥
生長發(fā)育不良，嘔吐可致脫水酸中毒（內(nèi)分泌科疾病，體內(nèi)血液和組織中酸性物質(zhì)的堆積，其本質(zhì)是血液中氫離子濃度上升、PH值下降），呼吸窘迫和智能落后或癡呆、脊髓病（非生物原性致病因子，如外傷、壓迫、血管、代謝、遺傳、中毒和其他不明原因所致的脊髓灰質(zhì)或白質(zhì)的部分或系統(tǒng)病變）等。肝大和昏迷。可發(fā)生高氨血癥（肝功能嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)尿素合成障礙導(dǎo)致血氨濃度升高），低血糖癥，譫妄和強(qiáng)直痙攣。血液系統(tǒng)異常如巨幼紅細(xì)胞貧血和血小板、白細(xì)胞減少等。
小兒甲基丙二酸血癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.飲食治療：應(yīng)盡早開始限制蛋白質(zhì)攝入量，減少甲基丙二酸前體氨基酸的攝入。左卡尼汀和口服抗生素可能有效。
2.補(bǔ)充維生素：部分病例對補(bǔ)充大劑量維生素B12有效，即B12依賴型甲基丙二酸血癥，可首先給予B12 1～5mg/d，共1周，若出現(xiàn)效果則可長期給予維持量治療，劑量一般為每周1mg，根據(jù)臨床和生化反應(yīng)調(diào)整?！ ?br />
(二)預(yù)后
輕癥、晚發(fā)性病例預(yù)后尚好，本癥常發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥而影響預(yù)后。
小兒甲基丙二酸血癥的護(hù)理
絕大部分的遺傳性代謝性疾病無有效的治療方法，因此預(yù)防更為重要。遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，是人類遺傳學(xué)知識的實(shí)際應(yīng)用，是優(yōu)生的重要措施。遺傳性代謝病的產(chǎn)前診斷是生化遺傳、分子遺傳和臨床實(shí)踐相結(jié)合的產(chǎn)物，具有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值?！ ∽?0世紀(jì)60年代開始用經(jīng)腹壁羊膜腔穿刺術(shù)于產(chǎn)前診斷以來，產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展很快，繼之經(jīng)胎兒鏡取胎兒血標(biāo)本及經(jīng)宮頸、經(jīng)腹壁取絨毛，近年來正在發(fā)展一種非損傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)。從孕婦外周血中富集、分離胎兒有核紅細(xì)胞，可將來源于胎兒的細(xì)胞進(jìn)行間期核熒光原位雜交(FISH)進(jìn)行染色體數(shù)目異常檢測，或提取DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增后通過連鎖分析或直接檢測突變的方法進(jìn)行產(chǎn)前基因診斷。 產(chǎn)前診斷的先決條件是對先證者做出準(zhǔn)確的診斷，母親再次妊娠時(shí)才可能在產(chǎn)前診斷時(shí)有目的地查某種酶或某種基因檢測。由于溶酶體貯積癥病情嚴(yán)重，多數(shù)疾病無有效治療方法，預(yù)后不良?；純旱某錾o社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。這種疾病原無有效治療方法，但多數(shù)可在產(chǎn)前清楚判明胎兒是否患病，有的還可在孕早期做出產(chǎn)前診斷，在優(yōu)生上具有“預(yù)防”的意義。因可在臨床上根據(jù)明確的產(chǎn)前診斷結(jié)果阻止胎兒出生，它不僅是惟一可行的優(yōu)生措施，而且能減輕家庭及社會的負(fù)擔(dān)，提高人口素質(zhì)。
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