頭孢呋辛酯
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在2013年10月20日 (日) 13:58所做的修訂版本
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 頭孢呋辛酯 |
本品為白色或類白色粉末；幾乎無(wú)臭，味苦。本品在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶。吸收系數(shù) 取本品適量，精密稱定，加甲醇溶解并制成每1ml中含15μg的溶液，照分光光度法(附錄ⅣA)，在271nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，吸收系數(shù)(E1% 1cm)為390～420。
目錄 |
類別
化學(xué)名稱：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：（參見(jiàn)頭孢呋辛酯膠囊）
分子式：C20H22N4O10S
分子量：510.48
藥理毒理
本品為頭孢呋辛的乙酰乙酯。在體內(nèi)水解后釋出頭孢呋辛而發(fā)揮其抗菌活性，本品之作用機(jī)制、抗菌譜和抗菌作用皆與頭孢呋辛同。與其他口服頭孢菌素相比，本品對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌包括肺炎雙球菌、A組（溶血性）鏈球菌和金葡菌作用并不弱，而對(duì)革蘭陰性菌如淋球菌、流感桿菌、卡他摩拉菌和大腸桿菌科等的作用則優(yōu)于頭孢克洛（cefaclor）。
本品為第二代頭孢菌素類抗生素?？诜?jīng)胃腸道吸收后，在酯酶作用下迅速水解為頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對(duì)葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶顯得相當(dāng)穩(wěn)定。除耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌屬和李斯特菌屬外，其他陽(yáng)性球菌（包括厭氧球菌）對(duì)本品均敏感。本品對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢唑啉差，1～2mg/L的本品可分別抑制對(duì)青霉素敏感和耐藥的全部金黃色葡萄球菌。
對(duì)流感嗜血桿菌有較強(qiáng)抗菌活性，大腸埃希菌、奇異變形桿菌等對(duì)本品敏感；吲哚陽(yáng)性變形桿菌、枸櫞酸菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)本品的敏感性差，沙雷菌屬多數(shù)耐藥，銅綠假單胞菌、彎曲桿菌屬和脆弱擬桿菌對(duì)本品耐藥。本品的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。本品為薄膜衣片，除去包衣后顯類白色?！ ?/p>
藥代動(dòng)力學(xué)
本品脂溶性強(qiáng)，口服吸收良好，吸收后迅速在腸粘膜和門(mén)脈循環(huán)中被非特異性酯酶水解為頭孢呋辛，分布至全身細(xì)胞外液；血清蛋白結(jié)合率約為50%。餐后口服本品250mg和500mg后，血藥峰濃度(Cmax)于2.5
～3小時(shí)到達(dá)，分別為4.1mg/L和7.0mg/L。食物可促進(jìn)本品吸收，空腹和餐后口服本品的絕對(duì)生物利用度分別為37%和52%。
飲用牛奶可使本品的藥-時(shí)曲線下面積值（AUC值）增高，增高幅度在兒童組較成人組更為顯著。本品的血消除半衰期（t1/2）為1.2～1.6小時(shí)，較頭孢克洛、頭孢氨芐和頭孢拉定略長(zhǎng)；新生兒和腎功能減退患者的t1/2延長(zhǎng)；老年（平均年齡84歲）患者的血清t1/2可延長(zhǎng)至約3.5小時(shí)?？崭购筒秃罂诜酒?00mg后，24小時(shí)尿中排泄量分別為給藥量的32%和48%。血液透析可降低本品的血藥濃度?！ ?/p>
適應(yīng)癥
本品適用于溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、上頜竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、單純性尿路感染、皮膚軟組織感染及無(wú)并發(fā)癥淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎。兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等?！ ?/p>
用法用量
口服。成人一般一日g；下呼吸道感染患者：一日g；單純性下尿路感染患者：一日g。均分2次服
用。單純性淋球菌尿道炎單劑療法劑量為1g。5～12歲小兒急性咽炎或急性扁桃體炎：按體重一日mg/kg，分2次服用，一日不超過(guò)0.5g；急性中耳炎、膿皰病：按體重一日mg/kg，分2次服用，一日不超過(guò)1g。
不良反應(yīng)
本品一般耐受性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)都是胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉及稀便等。偶有偽膜性腸炎。
由于片劑咬碎后味苦，兒童不歡迎。不主張用于5歲以下兒童。
1、常見(jiàn)腹瀉、惡心和嘔吐等胃腸反應(yīng)。
2、少見(jiàn)皮疹、藥物熱等過(guò)敏反應(yīng)。
3、偶見(jiàn)假膜性腸炎、嗜酸粒細(xì)胞增多、血膽紅素升高、血紅蛋白降低、腎功能改變、Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性和一過(guò)性肝酶升高?！ ?/p>
禁忌
（1）對(duì)本品及其他頭孢菌素類過(guò)敏者、有青霉素過(guò)敏性休克或即刻反應(yīng)史者及胃腸道吸收障礙者禁用。（2）5歲以下小兒禁用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
（1）動(dòng)物試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒的有害證據(jù)，但在人類研究中缺乏足夠的資料，因此僅在有明確指征時(shí)，孕婦方可慎用本品。（2）本品可經(jīng)乳汁排出，故哺乳期婦女應(yīng)慎用或暫停哺乳。
兒童用藥
5歲以下小兒宜服用頭孢呋辛酯混懸液?！ ?/p>
老年患者用藥
老年（平均年齡84歲）患者的血消除半衰期（t1/2）可延長(zhǎng)至約3.5小時(shí)，因此應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量或用藥間期?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
1、本品與青霉素類或頭霉素類（cephamycins）有交叉過(guò)敏反應(yīng)，因此對(duì)青霉素類、青霉素衍生物、青霉胺及頭霉素類過(guò)敏者慎用。
2、腎功能減退及肝功能損害者慎用。
3、有胃腸道疾病史者，特別是潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者慎用。
4、長(zhǎng)期服用本品可致菌群失調(diào)，引發(fā)繼發(fā)性感染。如發(fā)生輕度假膜性腸炎，停藥即可，但對(duì)于中、重度假膜性腸炎患者，須對(duì)癥處理并給予抗艱難梭菌的抗菌藥物。
5、本品應(yīng)于餐后服用，以增加吸收，提高血藥濃度，并減少胃腸道反應(yīng)。
6、本品應(yīng)吞服，不可嚼碎。
7、對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的干擾：抗球蛋白（Coombs）試驗(yàn)可出現(xiàn)陽(yáng)性；硫酸銅尿糖試驗(yàn)可呈假陽(yáng)性，但葡萄糖酶試驗(yàn)法不受影響；高鐵氰化物血糖試驗(yàn)可呈假陰性，但葡萄糖酶試驗(yàn)法和抗壞血酸氧化酶試驗(yàn)法不受影響；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和血尿素氮可升高；采用Jaffe反應(yīng)進(jìn)行血清和尿肌酐值測(cè)定時(shí)可有假性增高。5歲以下小兒禁用本品，宜服用頭孢呋辛酯混懸液。
8、動(dòng)物試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒的有害證據(jù)，但在人類研究中缺乏足夠的資料，因此僅在有明確指征時(shí)，孕婦方可慎用本品。
9、本品可經(jīng)乳汁排出，故哺乳期婦女應(yīng)慎用或暫停哺乳。老年（平均年齡84歲）患者的血消除半衰期（t1/2(）可延長(zhǎng)至約3.5小時(shí)，因此應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量或用藥間期?！ ?/p>
藥物相互作用
（1）呋塞米、依他尼酸、布美他尼等強(qiáng)利尿藥，卡氮芥、鏈佐星等抗腫瘤藥及氨基糖苷類抗生素等腎毒性
藥物與本品合用有增加腎毒性的可能。（2）克拉維酸可增強(qiáng)本品對(duì)某些因產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶而對(duì)本品耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性。（3）本品與丙磺舒合用可使本品的藥-時(shí)曲線下面積值（AUC值）增加約50%。（4）本品與抗酸藥合用可減少本品的吸收?！ ?/p>
制劑/規(guī)格
(1)頭孢呋辛酯片 (2)頭孢呋辛酯膠囊按C16H16N4O8S計(jì)算（1）0.125g（2）0.25g
頭孢呋辛酯鑒別
1、在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品中A、B異構(gòu)體峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品中A、B異構(gòu)體峰的保留時(shí)間一致。
2、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與頭孢呋酯對(duì)照品的圖譜一致?！ ?/p>
頭孢呋辛酯檢查
結(jié)晶性 取本品，依法測(cè)定(附錄Ⅸ D)，應(yīng)無(wú)消光位和雙折射現(xiàn)象。異構(gòu)體 取本品適量，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，B異構(gòu)體峰的相對(duì)保留時(shí)間約為0.85，A異構(gòu)體峰的相對(duì)保留時(shí)間為1.0。供試品色譜圖中A異構(gòu)體峰的面積與A、B異構(gòu)體峰的面積和之比應(yīng)為0.48～0.55。水分 取本品，照水分測(cè)定法(附錄Ⅷ M 第一法 A)測(cè)定，含水分不得過(guò)1.5％。有關(guān)物質(zhì) 取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相制成每1ml中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相制成每1ml中約含6μg的溶液，作為對(duì)照溶液。
照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰高約為記錄儀滿量程的10％，再取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2.5倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大干對(duì)照溶液主峰的面積。熾灼殘?jiān)?取本品1.0g，依法檢查(附錄Ⅷ N)，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.2％。重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查(附錄Ⅷ H 第二法)，含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分。
含量測(cè)定
照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.2mol/L磷酸二氫銨溶液-甲醇(62:38)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為278nm。取頭孢呋辛酯對(duì)照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解(必要時(shí)可超聲處理)并制成每1ml中含0.2mg的溶液，取此溶液在60℃水浴中加熱至少1
小時(shí)，即得相對(duì)保留時(shí)間約為1.2的頭孢呋辛酯△<2>-異構(gòu)體，取20μl注入液相色譜儀，頭孢呋辛酯A、B異構(gòu)體之間，頭孢呋辛酯A異構(gòu)體與頭孢呋辛酯△<2>-異構(gòu)體之間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。
理論板數(shù)按頭孢呋辛酯A異構(gòu)體峰計(jì)算，應(yīng)不低于1500。測(cè)定法 取本品適量，精密稱定(約相當(dāng)于頭孢呋辛50mg)，置100ml量瓶中，加甲醇振搖，使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置20ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢呋辛酯對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。
頭孢呋辛酯藥品雜質(zhì)分離
實(shí)驗(yàn)部分
儀器與試藥日本島津高效液相色譜儀CLASSLC10A，SPD10A紫外檢測(cè)器，CR6A數(shù)據(jù)處理機(jī)。頭孢呋辛酯原料(廣州某藥廠提供)，甲醇(色譜純)，磷酸二氫胺(分析純)。
色譜條件色譜柱，DickmaC18柱(5μm，150mm×46mm)；流動(dòng)相A：0.2mol/L磷酸二氫胺溶液，流動(dòng)相B：甲醇；流速，1.3mL/min，梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)，278nm；進(jìn)樣量，20μL?！ ?/p>
實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
精密稱取供試品75mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試液；另精密吸取供試液5mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，再吸取1mL置25mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，作為對(duì)照
溶液；另取甲醇作為空白溶液，各取20μL，分別進(jìn)樣，梯度洗脫，0～5min，流動(dòng)相B的比例從15%增至35%，維持10min；60min時(shí)，流動(dòng)相B的比例增至48%，65min時(shí)，流動(dòng)相B的比例增至70%，維持5min，75min時(shí)，流動(dòng)相A的比例增至85%，維持10min。以外標(biāo)法計(jì)算各雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量?！ ?/p>
專家討論
頭孢呋辛酯的主要雜質(zhì)是頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體(熱降解產(chǎn)生)，反頭孢呋辛酯異構(gòu)體(光解產(chǎn)生)，以及其他各種合成中帶入的副產(chǎn)物和其他雜質(zhì)。據(jù)報(bào)道，ICP已就新藥研制中關(guān)于雜質(zhì)的檢查達(dá)成共識(shí)：凡含量大于0.1%的雜質(zhì)原則上都在控制之列。很明顯，頭孢呋辛酯原料中，頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體、反頭孢呋辛酯異構(gòu)體的含量均已大于0.1%，若采用CHP2000收載的限度方法，僅控制了總雜質(zhì)的量，對(duì)單個(gè)雜質(zhì)沒(méi)有作出限度規(guī)定，似不甚合理。
BP2000對(duì)幾個(gè)主要雜質(zhì)的限度分別作出規(guī)定，但采用的是簡(jiǎn)單的歸一化法，由于雜質(zhì)含量與主成分含量相差較大，很難同時(shí)準(zhǔn)確測(cè)量主成分峰面積和雜質(zhì)峰面積，而參數(shù)的設(shè)置，對(duì)大峰和小峰面積測(cè)量準(zhǔn)確度的影響，也會(huì)造成計(jì)算誤差。有專家提出，采用自身對(duì)照法，既克服了簡(jiǎn)單歸一化法的缺點(diǎn)，又解決了缺乏雜質(zhì)對(duì)照品的問(wèn)題。
取樣品溶液分別于60℃水浴1h及254nm紫外照射24h，混合溶液，分別采用梯度洗脫法和恒定洗脫法進(jìn)行分離，兩法均可分離出頭孢呋辛硫酸鹽(異構(gòu)體B、A)、頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體、反頭孢呋辛酯(異構(gòu)體B、A)等雜質(zhì)。梯度洗脫法較恒定洗脫法具更佳峰形及分離度，可分離出更多的雜質(zhì)，如二α頭孢呋辛乙醚異構(gòu)體等雜質(zhì).
參看
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