藥理學/氨基甙類抗生素

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藥理學

氨基甙類抗生素及多粘菌素
- 氨基甙類抗生素
- 多粘菌素類
- 氨基甙類抗生素及多粘菌素制劑及用法

氨基甙類抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元結(jié)合而成，它包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。

一、氨基甙類抗生素的共性

氨基甙類抗生素的化學結(jié)構(gòu)基本相似，因此具有共同特點，如水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；此外，在抗菌譜，抗菌機制，血清蛋白結(jié)合率，胃腸吸收，經(jīng)腎排泄，及不良反應(yīng)等方面也有共性。

【抗菌作用】氨基甙類對各種需氧革蘭陰性菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬等具高度抗菌活性。此外，對沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌及分枝桿菌也具有抗菌作用。氨基甙類對革蘭陰性球菌如淋球菌、腦膜炎球菌的作用較差。流感桿菌及肺炎支原體呈中度敏感，但臨床療效不顯著。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強。對各型鏈球菌的作用微弱，腸球菌對之多屬耐藥，但金葡菌包括耐青霉素菌株對之甚為敏感。結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星和慶大霉素均敏感，但后者在治療劑量時不能達到有效抑菌濃度。

按相同重量比較，慶大霉素和西索米星的抗菌活性較卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星稍強，但臨床用量中它們的抗菌作用并無明顯差別。　

【抗菌作用機制】氨基甙類的抗菌作用機制是阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成。許多基本成分如活化氨基酸，轉(zhuǎn)運核糖核酸（tRNA），信息核糖核酸（mRNA），酶Mg²⁺，始動因子（F₁，F(xiàn)₂，F(xiàn)₃），ATP，GTP等都參與了蛋白質(zhì)合成（圖40-1）。

圖40-1 核蛋白體循環(huán)及有關(guān)抗生素作用部位圖解

30s、50s表示組成核蛋白體的兩個亞基；A、P分別表示A位、P位，F(xiàn)₁，F(xiàn)₂，F(xiàn)₃，為始動因子；R表示終止因子；aa₁、aa₂、aa₃-tRNA表示tRNA1、2、3 攜帶三種不同的活化氨基酸；┗┷┛表示tRNA 上面三個小點表示反密碼，它能翻譯mRNA上相應(yīng)的密碼；mRNA上的1、2、3、T表示四個密碼，T為終止密碼，即停止合成的密碼，T前可能有許多密碼，為圖示簡便，僅順序標出在T前的三個密碼。每個密碼包括三個核苷酸，稱為三聯(lián)密碼。

細菌蛋白質(zhì)合成分為三個階段：①起始階段 30S亞基與新生成的mRNA結(jié)合成mRNA-30S復合物，然后接上第一個氨基酰-tRNA（即甲酰蛋氨酰-tRNA），接在相當于50S的P位，稱為30S起始復合物，后者很快與50S亞基結(jié)合成70S起始復合物。②肽鏈延長階段新的氨基酰-tRNA按mRNA的密碼要求進入核蛋白體50S亞基的A位上，此時P位上的甲酰蛋氨?；蛞院蠛铣傻碾逆溄?jīng)肽酰轉(zhuǎn)移酶的作用，基羧基與A位新接上的氨基酸的氨基結(jié)合而形成肽鏈。此時，在P位上的tRNA被釋放回到細胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運其他相應(yīng)的氨基酸，核蛋白體30S亞基上的mRNA發(fā)生移位，把帶有肽鏈的tRNA從A位移至P位?？粘龅腁位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反復使肽鏈不斷延長。③終止階段mRNA上出現(xiàn)終止信號時，表示蛋白質(zhì)合成已結(jié)束，此時釋放因子（R）進入A位，使肽鏈釋放，tRNA及mRNA與核蛋白體分離，核蛋白體70S又解離為30S與50S亞基，重新參與蛋白質(zhì)合成。

氨基甙類能影響蛋白質(zhì)合成的許多環(huán)節(jié)：①起始階段，抑制70S始動復合物的形成，②選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合（如P₁₀），使mRNA上的密碼錯譯，導致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成；③阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離，最終造成菌體內(nèi)核蛋白體的耗竭。此外，氨基甙類通過離子吸附作用附著于細菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加，細胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏，從而導致細菌死亡。氨基甙類與β內(nèi)酰胺類都是殺菌藥，但它與后者不同，對靜止期細菌有較強的作用。

【體內(nèi)過程】氨基甙類在胃腸道不吸收或極少吸收（<1%）?？诜?a href="/w/%E8%A1%80%E8%8D%AF%E6%B5%93%E5%BA%A6" title="血藥濃度">血藥濃度很低，可用于胃腸道消毒，但在腎功能損害時，多次口服或直腸內(nèi)給藥，血藥濃度可蓄積至中毒水平。肌內(nèi)注射后氨基甙類吸收迅速且完全。30～90分鐘達到峰濃度。常用的氨基甙類藥代動力學參數(shù)見表40-1。氨基甙類靜脈內(nèi)給藥，其濃度高低隨劑量而異，一般在靜脈滴注20～30分鐘后，血漿中濃度與肌內(nèi)注射者相同，本類藥物中除鏈霉素外，與血漿蛋白很少結(jié)合。藥物主要分布于細胞外液，組織與細胞內(nèi)藥物含量較低，分布容積大致與細胞外液容積相當，成人為15L（0.56L/kg）。腎臟皮質(zhì)內(nèi)藥物濃度可超過血藥濃度10～50倍。消除t_1/2平均可達112～693小時。腎臟皮質(zhì)內(nèi)藥物蓄積濃度越高，對腎毒性越大。氨基甙類可進入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比，其t_1/2較血漿t_1/2長5～6倍（圖40-2）。當腎功能減退（無尿）時其濃度與t_1/2均明顯增加。氨基甙類在體內(nèi)不被代謝，約90%以原形經(jīng)腎小球過濾排出，尿藥濃度極高，約為血漿峰濃度的25～100倍。

表40-1　常用氨基甙類的藥代動力學

抗生素	IM. 血藥濃度達峰時間（小時）	t_1/2（小時）		24小時尿排出（%）	蛋白結(jié)合率（%）
抗生素	IM. 血藥濃度達峰時間（小時）	正常	無尿	24小時尿排出（%）	蛋白結(jié)合率（%）
鏈霉素	0.5～1.5	2.0～3.0	50～110	80	35
慶大霉素	0.75～1.0	1.7～2.3	48～72	70～80	＜10
妥布霉素	0.33～0.75	2.0～2.8	56～60	80～90	＜10
卡那霉素	0.75～1.0	2.1～2.4	60～90	84～90	0
阿米卡星	0.75～2.0	2.2～2.5	56～150	81～98	4.0
西索米星	0.75～1.0	2.0～2.3	35～37	85～87	0
奈替米星	0.5～1.0	2.2	33	80～90	＜10

圖40-2 正常和無尿豚鼠慶大霉素皮下注射50mg/kg后
血清（A）和外淋巴液（B）的藥動學
慶大霉素濃度用生物測定法，每點為6只動物的均值，
無尿動物于給藥前3小時切除腎臟

【不良反應(yīng)】

1.耳毒性　臨床反應(yīng)可分為二類：一為前庭功能損害，有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙，其發(fā)生率依次為：新霉素（已少用）＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。另一為耳蝸神經(jīng)損害，表現(xiàn)為聽力減退或耳聾，其發(fā)生率依次為：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素。必須指出耳聾性的許多自覺癥狀并不明顯，但經(jīng)儀器監(jiān)測顯示有前庭功能或聽力損害的“亞臨床耳毒性”反應(yīng)的發(fā)生率則可達10%～20%，最先影響為高頻聽力，隨后逐漸波及低頻部分。耳毒性發(fā)生機制可能是內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂氏器內(nèi)、外毛細胞的糖代謝和能量利用，導致內(nèi)耳毛細胞膜上鉀鈉離子泵發(fā)生障礙，終使毛細胞的功能受損。

為防止和減少耳毒性反應(yīng)，在治療過程中應(yīng)注意觀察耳鳴、眩暈等早期癥狀的出現(xiàn)，進行聽力監(jiān)測，并根據(jù)患者的腎功能（肌酐清除率等）及血藥濃度來調(diào)整用藥劑量。除非必要，應(yīng)避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥物合用。

2.腎毒性　氨基甙類主要經(jīng)腎排泄并在腎（尤其是皮質(zhì)部）蓄積，主要損害近曲小管上皮細胞，但不影響腎小球，臨床化驗可見蛋白尿、管形尿、尿中紅細胞、腎小球過濾減少，嚴重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿等。年老、劑量過高以及與其他腎毒性藥物如呋塞米、多粘菌素、兩性霉素B等合用時容易發(fā)生腎功能損害，在常用劑量時各藥對腎的毒性順序為：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞鏈霉素，奈替米星腎毒性很低。

3.神經(jīng)肌肉阻斷作用　各種氨基甙類抗生素均可引起神經(jīng)肌肉麻痹作用，雖較小見，但有潛在性危險。神經(jīng)肌肉阻斷作用與劑量及給藥途徑有關(guān)，如靜脈滴注速度過快或同時應(yīng)用肌肉松弛劑與全身麻醉藥。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機制是乙酰膽堿的釋放需Ca²⁺的參與，藥物能與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿釋放。當出現(xiàn)神經(jīng)肌肉麻痹時，可用鈣劑或新斯的明治療。

4.過敏反應(yīng)　氨基甙類可以引起嗜酸粒細胞增多，各種皮疹，發(fā)熱等過敏癥狀，也可引起嚴重過敏休克，尤其是鏈霉素引起的過敏休克發(fā)生率僅次于青霉素G，應(yīng)引起警惕。

二、各種氨基甙類抗生素藥理特點及應(yīng)用

1.鏈霉素（streptomycin）是由鏈絲菌培養(yǎng)液提取而得，常用其硫酸鹽，性質(zhì)穩(wěn)定，水溶液在室溫可保持一周?？诜晃?，肌肉注射吸收快，30～60分鐘達峰濃度，t_1/2為2～3小時，一次注射有效濃度可達6～8小時，年齡超過40歲t_1/2可延長至9小時，主要分布于細胞外液，大部分經(jīng)腎排泄，腎功不全時，排泄減慢。

鏈霉素對多數(shù)革蘭陰性菌有強大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應(yīng)用。目前臨床主要用于：①鼠疫與兔熱病，對此鏈霉素是首選藥；②布氏桿菌病，鏈霉素與四環(huán)素合用也有滿意的效果；③感染性心內(nèi)膜炎，對草綠色鏈球菌引起者，以青霉素合并鏈霉素為首選；對腸球菌引起者，也需青、鏈合用治療，但部分菌株對鏈霉素耐藥，可改用慶大霉素或妥布霉素等；④結(jié)核病，鏈霉素為最早的抗結(jié)核藥，現(xiàn)仍有應(yīng)用，但必須與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用，以延緩耐藥性的發(fā)生；⑤鏈霉素與青霉素或氨芐西林合用，可用于預防常發(fā)的細菌性心內(nèi)膜炎及呼吸、胃腸道及泌尿系統(tǒng)手術(shù)后感染。

鏈霉素治療時?？沙霈F(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調(diào)和眼球震顫。多是可逆的。嚴重者可致永久性耳聾。對腎臟的毒性為氨基甙類中最輕者，但腎功能不全者仍應(yīng)慎用。

2.慶大霉素（gentamicin）是目前臨床最為常用的廣譜氨基甙類。慶大霉素水溶液穩(wěn)定，水針劑常作肌內(nèi)或靜脈滴注給藥。體內(nèi)過程與鏈霉素相仿（表40～1）。但其有效與安全的血藥濃度較低（4～8mg/L）。藥物主要經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)膽汁入腸，膽汁藥物濃度可達血藥濃度的60%～80%，t_1/2約3小時。

慶大霉素廣泛用于治療敏感菌的感染：①嚴重革蘭陰性桿菌的感染如敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、腦膜炎等、慶大霉素是首選藥；②綠膿桿菌感染，慶大霉素常與羧芐西林合用可獲協(xié)同作用，但兩藥不可同時混合滴注，因后者可使本藥的活力降低；③病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染，慶大霉素與廣譜半合成青霉素類（羧芐西林或哌拉西林等）或頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效；④與青霉素聯(lián)合治療腸球菌心內(nèi)膜炎；與羧芐西林、氯霉素聯(lián)合治療革蘭陰性桿菌心內(nèi)膜炎；⑤慶大霉素口服可用于腸道感染或腸道術(shù)前準備；⑥慶大霉素局部用于皮膚、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但因可致光敏感反應(yīng)，大面積應(yīng)用易致吸收毒性，故少作局部應(yīng)用。

不良反應(yīng)有前庭神經(jīng)功能損害，但較鏈霉素少見，對腎臟毒性則較多見。

3.卡那霉素（kanamycin）由鏈絲菌培養(yǎng)液獲得。卡那霉素體內(nèi)過程與鏈霉素、慶大霉素基本相同。其抗菌譜與鏈霉素相似，但稍強，對多數(shù)常見的革蘭陰性菌及結(jié)核菌有效，但對綠膿桿菌無效。體內(nèi)抗菌有效的血藥濃度范圍為8～16μg/ml?？敲顾赜捎诙拘约澳退幘^多見，其在臨床應(yīng)用已為慶大霉素等其他氨基甙類藥所取代。

4.妥布霉素（tobramycin）由鏈絲菌培養(yǎng)液中提得，也可由卡那霉素B脫氧而成，其水溶液非常穩(wěn)定。

抗菌作用與慶大霉素相似，對絕大多數(shù)腸桿菌科細菌、綠膿桿菌及葡萄球菌具良好的抗菌作用。最突出的是對綠膿桿菌作用較慶大霉素強2～4倍，并且對慶大霉素耐藥者仍有效，對腸球菌及除綠膿桿菌外的假單孢菌屬及厭氧菌無效，對肺炎桿菌、腸桿菌屬與變形桿菌屬的作用較慶大霉素略強；但對沙雷菌和沙門菌的作用略差。

妥布霉素與慶大霉素相同，主要用于各種嚴重的革蘭陰性桿菌感染，但一般不作為首選藥。對綠膿桿菌感染或需較長時間用藥者，如感染性心內(nèi)膜炎，以選用妥布霉素為宜。

妥布霉素的耳毒性較慶大霉素略低，但仍應(yīng)警惕。一般每日劑量不宜超過5mg/kg，血藥濃度不宜超過12mg/L。在腎功能減退時還應(yīng)根據(jù)血清肌酐清除率，調(diào)整劑量與給藥間隔。

5.阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌譜為本類藥物中最寬的。其突出優(yōu)點是對許多腸道革蘭陰性菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，因而主要用于治療對其他氨基甙類耐藥菌株（包括綠膿桿菌）所致的感染，如對慶大霉素、卡那霉素耐藥株引起的尿路、肺部感染，以及綠膿、變形桿菌所致的敗血癥。與羧芐西林或頭孢噻吩合用。連續(xù)靜脈滴注治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染，可獲得滿意效果。阿米卡星僅可為革蘭陰性菌所產(chǎn)生的一種乙酰轉(zhuǎn)移酶AAC（b'）所鈍化而耐藥，此外，由于細胞壁屏障作用，致使藥物不能有效滲入細菌體也可導致耐藥株產(chǎn)生。

6.西索米星（sisomicin）由小單孢菌發(fā)酵液中獲得，藥用其硫酸鹽，易溶于水?？咕V及體內(nèi)過程與慶大霉素很相似，抗綠膿桿菌作用比慶大霉素強兩倍，對金葡菌、克雷伯菌屬、球菌屬、大腸桿菌、變形桿菌和化膿性球菌也有良效。臨床上用于上述細菌引起的感染。毒性約比慶大霉素大兩倍。

7.奈替米星（netilmicin）是新的氨基甙類抗生素。其藥動學特性與慶大霉素、妥布霉素相似，它也像阿米卡星不被大多數(shù)鈍化酶滅活。對一些革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、各型變形桿菌和綠膿桿菌都具有較強抗菌活性，對流感嗜血桿菌、沙門菌、志賀菌和奈瑟菌也有效。對某些耐其他氨基甙類的革蘭陰性桿菌及耐青霉素類的金葡菌也有效。適用于尿路、腸道、呼吸道、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔及創(chuàng)口部分的感染。奈替米星的耳、腎毒性是氨基甙類抗生素中最低者。但仍宜注意。

8.新霉素（neomycin）抗菌譜似卡那霉素。肌內(nèi)注射吸收快，毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聾和腎損害，不宜注射給藥?？诜苌傥?，毒性較小，可用于腸道感染和腸道消毒。局部外用治療皮膚粘膜淺表感染。

【附】：大觀霉素（spectinomycin）由鏈霉菌所產(chǎn)生的一種氨基環(huán)醇類（aminocyclitols）抗生素，主要對淋球菌有高度抗菌活性，6.3mg/L可抑制大多數(shù)淋球菌。肌注2g，1小時血藥濃度達峰100mg/L，t_1/2約2.5小時。藥物主要經(jīng)尿排泄。臨床的唯一適應(yīng)證是無并發(fā)癥的淋病，限于對青霉素、四環(huán)素等耐藥的淋病或患者對青霉素過敏者。

三、藥物相互作用

氨基甙類與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬古霉素合用能增加腎臟毒性。呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基甙類的耳毒性。苯海拉明、敏可靜、安其敏等抗組胺藥可掩蓋氨基甙類的耳毒性。氨基甙類能增強骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導致呼吸抑制。