毛細(xì)胞白血病
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毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種少見的B淋巴細(xì)胞腫瘤，常以全血細(xì)胞減少和脾臟腫大為特點(diǎn)，約占全部白血病的2%。
目錄 |
毛細(xì)胞白血病的病因
(一)發(fā)病原因
HCL的病因未明，曾提出人T細(xì)胞白血病病毒Ⅱ(HTLV-Ⅱ)、EB病毒感染和HCL有關(guān)。接觸射線或有機(jī)溶劑者發(fā)病率高手相對(duì)應(yīng)的健康人群。上述病因均頗有爭(zhēng)論，未獲認(rèn)可。因有家族中多例發(fā)生HCL的報(bào)告，同時(shí)部分HCL患者分別有12號(hào)染色體克隆性畸變、14q 、 5、del(5q13)等染色體異常，故認(rèn)為遺傳因素可能與HCL發(fā)病有關(guān)，但同樣未獲共識(shí)。
(二)發(fā)病機(jī)制
HC存在克隆性IgH基因重排，但從未檢出TCR基因重排，故已確定為B淋巴細(xì)胞來源。HC表達(dá)B細(xì)胞表面分化抗原，如CD19、CD20、CD22及sIg，而不表達(dá)早期B細(xì)胞標(biāo)記CD10,提示HC是一種中度成熟水平的B細(xì)胞。有作者提出淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞是HC的起源細(xì)胞,相當(dāng)于正常循環(huán)中的幼稚B淋巴細(xì)胞及單核樣B淋巴細(xì)胞。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HC還表達(dá)早期漿細(xì)胞標(biāo)志PCA-1，表明其處于前漿細(xì)胞階段。HC表面可檢出多種Ig重鏈，更支持邊緣區(qū)B細(xì)胞可能為惡性HC的正常相應(yīng)細(xì)胞。
癌基因在發(fā)病中的作用知之甚少。已發(fā)現(xiàn)c-fms編碼的M-CSF受體在HC呈高表達(dá)，從而可通過M-CSF的刺激促進(jìn)HC的增生。另發(fā)現(xiàn)HCL的原癌基因c-src產(chǎn)物pp60,即一種酪氨酸激酶的水平及活性增高，導(dǎo)致HC的增生。
HC同時(shí)表達(dá)IL-2受體α鏈和β鏈，而正常B細(xì)胞只表達(dá)α鏈，或僅同時(shí)極低水平表達(dá)β鏈。HCL患者血清中IL-2受體水平升高，且和病情呈正相關(guān)，經(jīng)干擾素α治療后會(huì)下降。但HC的IL-2受體不應(yīng)答IL-2的刺激，故推測(cè)其在HCL的發(fā)病中不起主要作用。
TNFα能刺激HC生長(zhǎng)，HC也能分泌TNFα，患者血清TNFα水平升高，且和腫瘤負(fù)荷相關(guān)，經(jīng)干擾素α治療后血清TNFα水平下降。此外，TNFα還抑制骨髓的正常造血功能，故推測(cè)TNFα在HCL的發(fā)病中有重要地位。
HC也分泌少量IL-6，患者血清IL-6水平也升高。TNFα可刺激HC分泌IL-6，而IL-6具細(xì)胞增殖作用，故提出TNFα和IL-6在HCL的發(fā)病中可能起協(xié)同作用。
毛細(xì)胞白血病的癥狀
HCL的中位發(fā)病年齡為50歲，尚無兒童或青少年發(fā)病報(bào)道。約80%的患者為男性。就診時(shí)約1/4的患者主訴為脾臟腫大所致的腹部脹滿或不適;1/4的患者有疲乏無力、體重下降;1/4的患者有血小板減少引起的出血趨勢(shì)或繼發(fā)于粒細(xì)胞和單核細(xì)胞減少的易感染傾向;其他患者可能在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)異?；蚱⑴K腫大。
診斷時(shí)脾臟腫大可見于85%左右的患者，巨脾多見。淺表淋巴結(jié)腫大較少，偶爾可有輕度的肝臟腫大，軟組織浸潤(rùn)、溶骨性骨損害、脾破裂均見報(bào)道。
HCL患者常伴有自身免疫性疾病的一些表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎的癥狀、關(guān)節(jié)痛、皮膚紅斑、皮膚損害、低熱等，這些癥狀與腫瘤負(fù)荷無關(guān)，常為自限性的，皮質(zhì)激素治療有效。
HCL的診斷一般并不難，多數(shù)患者脾大而外周淋巴結(jié)不大。不同程度的全血細(xì)胞減少，也可僅表現(xiàn)為二系或一系細(xì)胞減少，單核細(xì)胞明顯減少。外周血涂片可見毛細(xì)胞，TRAP實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。骨髓干抽，骨髓活檢提示骨髓呈彌漫性、間質(zhì)性浸潤(rùn)，細(xì)胞核小、間歇大，網(wǎng)狀纖維增多。免疫表型檢查提示HCL特點(diǎn)。少數(shù)診斷困難的病例檢查幫助診斷。
診斷評(píng)析：臨床遇不明原因的脾明顯腫大，伴血細(xì)胞減少者，在排除其他疾病后應(yīng)列入HCL的鑒別診斷范疇。外周血分類淋巴細(xì)胞增多者，應(yīng)注意從形態(tài)學(xué)觀察有無毛細(xì)胞的特征，即警惕HCL的存在。屢次骨髓“干抽”或報(bào)告“增生低下”的脾大伴血細(xì)胞減少者，同樣要想到HCL的可能。
最簡(jiǎn)單易行的診斷方法是檢出毛細(xì)胞，形態(tài)上不典型或難以肯定者應(yīng)做TRAP染色，陽(yáng)性者可基本明確診斷。免疫表型檢出一定數(shù)量的CD11C、CD25或CD103陽(yáng)性細(xì)胞，具診斷價(jià)值。有條件時(shí)電鏡檢查也是一種有意義的診斷手段。
HCL變異型是一種少見病，最初的描述是形態(tài)學(xué)特征介于毛細(xì)胞和幼淋細(xì)胞之間。但廣義的HCL變異型還包括HCL和幼淋白血病或CLL的雜合形式，HCL的急變、HCL多小葉型等。HCL變異型可具有典型HCL的許多臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，TRAP實(shí)驗(yàn)結(jié)果不定。所有患者均有脾大(脾臟紅髓浸潤(rùn))，而淋巴結(jié)不大。外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)常升高(常超過50×109/L)，單核細(xì)胞減少少見。細(xì)胞核/漿比更高，核染色質(zhì)更加固縮、核仁更清楚。骨髓呈間質(zhì)性浸潤(rùn)，伴不同程度的纖維化。CD25常陰性。治療反應(yīng)和典型HCL不同。
毛細(xì)胞白血病的診斷
毛細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
1.血象 約2/3的患者有中重度全血細(xì)胞減少，血細(xì)胞比容20%～35%;輕中度血小板減少常見，但診斷時(shí)血小板<20×109/L的較少;白細(xì)胞計(jì)數(shù)常<4×109/L，10%～15%的患者白細(xì)胞>10×109/L，極少數(shù)超過200×109/L;淋巴細(xì)胞比例顯著增高，但毛細(xì)胞的比例變化較大：低白細(xì)胞者可少于淋巴細(xì)胞的20%，白細(xì)胞>10×109/L的患者毛細(xì)胞可以是主要成分。
毛細(xì)胞直徑10～25μm，胞質(zhì)淡藍(lán)至灰藍(lán)色，常有細(xì)小和毛樣突起。核仁明顯或模糊，染色質(zhì)疏松、花邊狀。相差顯微鏡下，新鮮活體標(biāo)本中的毛細(xì)胞有細(xì)長(zhǎng)毛發(fā)狀的胞質(zhì)突起;掃描電鏡可證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，延伸的“毛”有交叉現(xiàn)象;透射電鏡下在胞質(zhì)內(nèi)可見到核糖體-板層復(fù)合物(RLC)。
2.骨髓象 55%的患者骨髓增生程度較高，38%的患者增生程度正常，另有7%左右的患者增生程度減低。增生程度減低者常無脾大，可能為疾病早期，易誤診為再生障礙性貧血、低增生性骨髓纖維化。99%以上的患者有骨髓浸潤(rùn)，這種浸潤(rùn)為彌漫性的。常表現(xiàn)為蜂房樣，部分表現(xiàn)為局灶性或間質(zhì)性，單個(gè)細(xì)胞表現(xiàn)為煎雞蛋樣，和其他慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病不同。骨髓銀染證明彌漫性的網(wǎng)狀纖維增生，而無膠原成分，這可能是骨髓干抽的主要原因。HCL患者網(wǎng)狀纖維增生與毛細(xì)胞合成纖維結(jié)合素有關(guān);另外，毛細(xì)胞含有纖維結(jié)合素受體(VAL-5)，可以把纖維結(jié)合素組裝成多聚體。
3.細(xì)胞化學(xué)和免疫表型 毛細(xì)胞血管漿內(nèi)含有酸性磷酸酶的同工酶-5，和其他酸性磷酸酶的同工酶不同，該酶不被酒石酸抑制。95%以上的HCL患者酸性磷酸酶酒石酸實(shí)驗(yàn)(TRAP)陽(yáng)性(也有少數(shù)其他慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病可出現(xiàn)該實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性)。最近，免疫組化技術(shù)的應(yīng)用提高了其特異性。
免疫分型在HCL的診斷和鑒別診斷中起重要作用。
1.病理 脾HC浸潤(rùn)限于紅髓，白髓不受累，且萎縮。HCL時(shí)雖然血單核細(xì)胞減少，但紅髓內(nèi)組織細(xì)胞仍增多。此外可見特殊的“紅細(xì)胞湖”，系由HC圍成的假竇，中間被紅細(xì)胞充滿。 肝HC主要浸潤(rùn)匯管區(qū)及肝竇，可見血管瘤樣假竇形成。
2.影像學(xué) 少數(shù)HCL患者骨X線檢查顯示溶骨性損害，有時(shí)在其周圍伴骨硬化征象，患者常訴骨痛。肺部感染為HCL的常見并發(fā)癥，胸部X線或CT檢查可有相應(yīng)的征象。
3.B超檢查 肝脾腫大，淋巴結(jié)腫大。
毛細(xì)胞白血病的鑒別診斷
HCL常需和下列疾病鑒別。
(1)脾淋巴瘤伴絨毛狀淋巴細(xì)胞(splenic lymphoma with villus lymphocytes，SIVL)：它是一種脾邊緣區(qū)淋巴瘤;主要腫瘤位于脾，周圍血有絨毛狀淋巴細(xì)胞，易被誤認(rèn)為HCL。鑒別點(diǎn)：①SLVL脾大明顯，部分患者行B超、CT檢查顯示脾有占位性病灶。HCL至晚期才有明顯的脾大，脾內(nèi)無占位性病灶;②DSVL的周圍血淋巴細(xì)胞胞質(zhì)嗜堿性明顯，絨毛較HC短而細(xì)小，且分布不均，常位于細(xì)胞的一端。ACP染色陰性或弱陽(yáng)性，HCL的HC則為強(qiáng)陽(yáng)性，且不被酒石酸抑制;③免疫表型二者也不同。SLVL的絨毛狀淋巴細(xì)胞CD11C、CD103陰性，CD25陽(yáng)性者僅25%，而HCL的HC上述三者均陽(yáng)性;④SLVL者骨髓累及少，或呈局灶性浸潤(rùn)，無纖維組織增多。而HCL骨髓幾乎均被累及，常呈彌漫性浸潤(rùn)，纖維組織增多;⑤脾病理改變，SLVL主要侵及白髓，而HCL則病變主要在紅髓;⑥SLVL常有淋巴瘤樣熱型，而HCL除并發(fā)感染外，發(fā)熱少見。
(2)B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病(B-PLL)：少見的HCL變異型，其血白細(xì)胞常明顯升高，甚至>50×109/L;其HC的細(xì)胞核和B-PLL酷似，有明顯的中央核仁;其脾大更顯著;其HC的ACP染色陰性;其免疫表型CD25、CD103陰性;電鏡下板層核糖體復(fù)合物缺如，故易和B-PLL混淆。鑒別點(diǎn)：①HCL變異型通常無淋巴結(jié)腫大，而B-PLL則常見而明顯;②脾浸潤(rùn)性病變主要在紅髓，而B-PLL則主要在白髓。有人提出，HCL變異型實(shí)為B-PLL和HCL的雜合型，治療上也基本相同。
(3)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) CLL和HCL均由脾大及周圍血淋巴細(xì)胞增多，尤其在HCL血白細(xì)胞升高的患者，更易誤診為CLL。鑒別點(diǎn)：①血白細(xì)胞數(shù)，CLL幾乎無例外地增多，而HCL多數(shù)降低。血紅蛋白和(或)血小板降低在HCL多見，而CLL大多至晚期才有;②HCL的血和(或)骨髓涂片中，淋巴細(xì)胞有毛狀凸起，而CLL則無;③骨髓穿刺在HCL常遇“干抽”或增生低下，而CLL則很少失敗，增生活躍或明顯活躍;④免疫表型，B細(xì)胞CLL呈CD5、CD23陽(yáng)性，CD11C、CD25、CD103陰性，而HCL則反之;⑤鑒別困難的病例經(jīng)電鏡檢查，根據(jù)HCL特有的改變可區(qū)分于CLL。
2.原發(fā)性慢性骨髓纖維化(IMF) 二者均由脾大、骨髓“干抽”及纖維組織增多等特點(diǎn)，IMF晚期也有全血細(xì)胞減少，故和HCL有相似之處。鑒別點(diǎn)：①IMF因伴髓外造血，常伴幼粒、幼紅細(xì)胞血象，而HCL則無;②HCL的周圍血和(或)骨髓有特殊的毛細(xì)胞，并可經(jīng)TRAP染色及免疫表型檢查證實(shí)，而IMF則無;③IMF的骨髓中不僅網(wǎng)狀纖維增多，膠原纖維也增多，而HCL僅為前者增多，且程度遠(yuǎn)輕于IMF。
3.脾功能亢進(jìn) HCL有脾大及全血細(xì)胞減少等脾功能亢進(jìn)征象，故應(yīng)和原發(fā)性及其他的繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)鑒別。血和(或)骨髓中出現(xiàn)毛細(xì)胞為主要鑒別點(diǎn)，形態(tài)不典型者應(yīng)經(jīng)TRAP染色或免疫表型檢查區(qū)分。繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)者尚有原發(fā)病的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，通常不難和HCL區(qū)別。
毛細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
1.合并感染 HCL極易發(fā)性粒細(xì)胞缺乏而合并感染，這可能由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和巨脾功能亢進(jìn)，也可能是細(xì)胞受損或單核細(xì)胞缺乏等引起的。
3.合并骨損害 如溶骨表現(xiàn)、病理性骨折。
4.合并結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，通常在脾切除后發(fā)生。
5.合并骨髓纖維化。
毛細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
脾切除是HCL的傳統(tǒng)治療方法，隨干擾素α和核苷類似物(2’-deoxycofomycin，DCF;2-chlorodeoxyadenosine，CdA)的應(yīng)用，HCL的治療有了很大進(jìn)展。DCF或CdA成了目前HCL的標(biāo)準(zhǔn)治療，在大多數(shù)患者可取得較持久的完全緩解期。
1.脾切除 直到20世紀(jì)80年代中期，脾切除一直是HCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，不同程度的全血細(xì)胞減少是脾切除的重要指征。脾大所致血細(xì)胞減少主要有以下機(jī)制：①細(xì)胞淤滯增加;②細(xì)胞破壞增加;③外周血細(xì)胞稀釋。另外脾大與高代謝、體重下降、疲乏、上腹部不適等直接有關(guān)。脾切除不僅可改善臨床癥狀，而且約2/3的患者可取得血液學(xué)緩解，多數(shù)研究證明脾切除可延長(zhǎng)生存期。脾切除對(duì)生存期的影響主要與手術(shù)后骨髓細(xì)胞成分的比例和血小板計(jì)數(shù)有關(guān)：細(xì)胞面積≥85%，血小板低于60×109/L預(yù)示預(yù)后差。
目前脾切除已不是HCL的首選治療，但在脾破裂、病灶以脾腫大為主或血小板明顯減少者仍應(yīng)選擇脾切除。
2.干擾素αα-2a干擾素和α-2b干擾素均有效，詳細(xì)機(jī)制不清楚?？偟挠行蔬_(dá)90%(CR占8%，PR74%)，并可使感染發(fā)生率明顯下降。本治療起效快，治療幾周后外周血中毛細(xì)胞即可消失，血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)亦可分別在2個(gè)月、4個(gè)月、4～6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。骨髓中毛細(xì)胞比例可明顯下降，但很少完全消失，網(wǎng)狀纖維亦仍然存在。CD5 和不典型HCL對(duì)干擾素α治療反應(yīng)較差。
干擾素α常用劑量：(2～4)×106U/m2，每周3～7 次，連用12 個(gè)月。增加劑量和延長(zhǎng)治療周期并不增加療效，僅增加 副作用。停藥后易復(fù)發(fā)，多在停藥6～31 個(gè)月復(fù)發(fā)。小劑量(1×106U/m2，每周3 次或3×106U/m2，每周1 次)維持治療可延長(zhǎng)緩解期，毒副作用亦較小。停藥復(fù)發(fā)者再用干擾素α或核苷類似物治療均有效。
3.核苷類似物 應(yīng)用于HCL治療的核苷類似物主要有噴司他丁(DCF)和2′-氯脫氧腺苷(CdA)，氟達(dá)拉濱已證明有效，但尚需更廣泛研究。噴司他丁(DCF)是一種高效的治療HCL藥物，可取得比干擾素α素更高的持續(xù)緩解率。CR率可達(dá)59%～89%(平均76%)，PR率4%～37%(平均13%)。脾切除后復(fù)發(fā)、對(duì)干擾素α素耐藥者還可有效，CR率仍有33%～42%，PR 42%～45%。常用治療方案：噴司他丁(DCF) 4mg/m2，每2周1次,達(dá)CR的平均治療時(shí)間是8 (4～15)個(gè)周期，即4個(gè)月左右。開始治療后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降，治療的第1周毛細(xì)胞可下降50%～95%。血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白很快恢復(fù)。同干擾素α不同的是噴司他丁(DCF)可逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化。噴司他丁(DCF)亦無法根除毛細(xì)胞群，采用免疫組化方法在CR患者仍可檢測(cè)到殘留的毛細(xì)胞。噴司他丁(DCF)停藥后也會(huì)復(fù)發(fā)，近半數(shù)的患者在停藥30(7～80)個(gè)月后復(fù)發(fā)，但CR持續(xù)時(shí)間較干擾素α明顯延長(zhǎng)。
噴司他丁(DCF)一般耐受性較好，50%左右的患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐和嗜睡。治療初期由于藥物相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少可出現(xiàn)發(fā)熱。另外，噴司他丁(DCF)可引起T細(xì)胞尤其是CD4 細(xì)胞數(shù)量的減少。
2′-氯脫氧腺苷(CdA)是一種同噴司他丁(DCF)一樣有效的HCL治療藥物，用藥方法有多種：①0.1mg/(m2.d)，連續(xù)輸注7天;②0.1mg/(m2.d)，輸注2 h，連用5天;③0.1mg/(m2.d)，皮下注射，連用7天;④0.1mg/m2，每周皮下注射1次。以上方法均取得了較好療效，CR率75%～85%(平均82%)，PR 11%～22%(平均13%)，復(fù)發(fā)率較低(文獻(xiàn)報(bào)道為3%～20%)。CdA和DCF之間無交叉耐藥。2′-氯脫氧腺苷(CdA)的主要副作用是發(fā)熱，半數(shù)患者治療開始后可即刻出現(xiàn)，抗生素治療無效，可能與腫瘤溶解和細(xì)胞因子釋放有關(guān)。另外，CD4 和CD8 細(xì)胞均明顯減少(CD8 細(xì)胞可在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，CD4 細(xì)胞需至少3年才能恢復(fù)到正常水平)。
4.苯丁酸氮芥(瘤可寧)和其他藥物。
(二)預(yù)后
HCL的自然中位生存期為53個(gè)月。脾切除者的中位生存期是6.9年。脾切除術(shù)后繼續(xù)IFNα治療，可明顯延長(zhǎng)壽命。核苷類似物問世大大改善了患者的預(yù)后，CR率高，持續(xù)CR期長(zhǎng)，4年時(shí)總生存率已達(dá)95%。不少文獻(xiàn)報(bào)告，青年男性、脾輕度腫大、血象基本正常，提示HC負(fù)荷低，即使不予治療也可長(zhǎng)期穩(wěn)定。但90%的病人應(yīng)積極治療，爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存。
毛細(xì)胞白血病的護(hù)理
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