原癌基因
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原癌基因（proto-oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。
腫瘤細(xì)胞中存在著顯形作用的癌基因，在正常細(xì)胞中有與之同源的正常基因,被稱為原癌基因
癌癥，也叫惡性腫瘤，相對(duì)的有良性腫瘤。腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù)發(fā)，對(duì)器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。
〖英文釋義〗Normal cellular genes homologous to viral oncogenes. The products of proto-oncogenes are important regulators of biological processes and appear to be involved in the events that serve to maintain the ordered procession through the cell cycle. Proto-oncogenes have names of the form c-onc.
目錄 |
功能
表16-1 一些原癌基因的功能
原癌基因 功能 相關(guān)腫瘤
sis 生長(zhǎng)因子 Erwing網(wǎng)瘤
erb-B 受體酪氨酸激酶，EGF受體 星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌
fms 受體酪氨酸激酶，CSF-1 受體 髓性白血病
src 非受體酪氨酸激酶 魯斯氏肉瘤
Abl-1 非受體酪氨酸激酶 慢性髓性白血病
vav 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白 白血病
myc 轉(zhuǎn)錄因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病
myb 轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)腸癌
fos 轉(zhuǎn)錄因子 骨肉瘤
jun 轉(zhuǎn)錄因子
erb-A 轉(zhuǎn)錄因子 急性非淋巴細(xì)胞白血病
bcl-1 cyclinD1 B細(xì)胞淋巴瘤三、原癌基因產(chǎn)物的生理功能二、原癌基因的結(jié)構(gòu)改變與其表達(dá)激活222。原癌基因的生理特性原癌基因的發(fā)現(xiàn) 早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無(wú)細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤，幾十年后，他證實(shí)了病原體為羅氏病毒（Rous’s sarcoma virus, RSV），為此獲得1966年的諾貝爾獎(jiǎng)。1970年Temin 和Batimore證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎(jiǎng)。
1970s H. Varmus和J. M. Bishop研究小組發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementary DNA）和其他基因組DNA雜交，發(fā)現(xiàn)src的同源物普遍存在于動(dòng)物細(xì)胞（如雞、鴨、果蠅）。原來(lái)src編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細(xì)胞的正常組分。由于RSV、ASV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組是整合在宿主基因組上復(fù)制的，會(huì)將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中，因此被這樣的病毒感染的細(xì)胞，src基因拷貝就增多了，引起細(xì)胞過(guò)度增殖。為了區(qū)別起見(jiàn)將存在于正常細(xì)胞中的癌基因序列稱為c-onc，而把存在于病毒中的稱為v-onc。從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，存在內(nèi)含子，這是真核基因的特點(diǎn)。而v-onc是連續(xù)的，基因跨度較小。
新發(fā)現(xiàn)的原癌基因許多原來(lái)都是正常細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的生長(zhǎng)因子及其受體。由于發(fā)生基因突變、擴(kuò)增、重排，細(xì)胞生長(zhǎng)的正常限度便被沖破,導(dǎo)致腫瘤的形成。機(jī)體還是具備另一套控制基因,防止正常細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)。這些基因的突變、丟失，也會(huì)破壞細(xì)胞生長(zhǎng)的平衡調(diào)節(jié)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控?！ ?/p>
原癌基因的生理特性
原癌基因是細(xì)胞的正?；?，其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的生理功能極其重要，只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過(guò)度表達(dá)時(shí)，才有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變。
一、原癌基因表達(dá)的特點(diǎn)：
l、正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平一般較低，而且是受生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的，其表達(dá)主要有三個(gè)特點(diǎn)：①具有分化階段特異性；②細(xì)胞類型特異性； ③細(xì)胞周期特異性。
2、腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個(gè)比較普遍和突出的特點(diǎn)：
①一些原癌基因具有高水平的表達(dá)成過(guò)度表達(dá)?
②原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞周期特異性。
3、細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá) ．
在分化過(guò)程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá)增加，而與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制?！ ?/p>
二、原癌基因的結(jié)構(gòu)改變形式與其表達(dá)激活
(一)點(diǎn)突變
C--ras：12、13、61位密碼子點(diǎn)突變，存在于多種腫瘤．
C-ras編碼蛋白(21kD,P21)：RAS，是一種GTP結(jié)合蛋白，具GTP酶活性，是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子．
染色體易位(translocation)：是染色體的一部分因斷裂脫離，并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過(guò)程。
因染色體易位造成的原癌基因激活：
1、 因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因，產(chǎn)生一個(gè)具有致癌活性的融合蛋白，
如t(9：22)使c-abl與bcr融合，產(chǎn)生一個(gè)致癌的P210蛋白
2、因易位面使原癌基因表達(dá)失控，如t(8：14)易位使c-myc表達(dá)失控．
(三)基因擴(kuò)增
基因擴(kuò)增(gene amplification)即基因拷貝數(shù)增加．
如HL-60和其它白血病細(xì)胞，C-myc擴(kuò)增8-22倍．其它：c-erb B，c-net．
(四)LTR插入
LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長(zhǎng)末端重復(fù)(long terminal repeat)，其中含有強(qiáng)啟動(dòng)子序列?！ ?/p>
三、原癌基因產(chǎn)物的生理功能
大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的成份，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用．
原癌基因產(chǎn)物可作為：
1、生長(zhǎng)因子，如sis(PDGF-β)，fgf家族(int-2，csf-1等)。
2、生長(zhǎng)因子受體(質(zhì)膜)：具酪氨酸蛋白激酶活性，如neu，ht，met，erbB，trk，fms，ros-1等。
3、非受體酪氨酸蛋白激酶(質(zhì)膜／胞質(zhì))，如src家族：src，syn，fyn，abl，lck，ros，yes，fes，ret等。
4、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶(胞質(zhì))：如raf，raf-1，mos，pim-1。
5、G蛋白(質(zhì)膜內(nèi)側(cè))，具GTP結(jié)合作用和GTP酶活性，如ras家族中的 H-ras，K-ras，N-ras，以及mel和ral等。
6．核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子) 如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb A(類固醇激素受體)
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