小兒黏多糖貯積病Ⅳ型

20世紀(jì)初(Thompson，1900)已有黏多糖病記載，Hurler和Pfaundler(1919)分別報(bào)告了精神發(fā)育遲滯的兒童中有軀干短小、骨骼畸形的類(lèi)型。黏多糖貯積病Ⅳ型由烏拉圭Morquio與Breilsford于1929年首先報(bào)告。

小兒黏多糖貯積?、粜偷牟∫?/span>

(一)發(fā)病原因

Ⅳ型為常染色體隱性遺傳病。有缺陷的基因定位于常染色體上，且只有純合子基因型才會(huì)發(fā)病。在父母均為雜合子的子女中，其基因突變與正常的幾率均為25%，其余50%均為雜合子基因攜帶者。

黏多糖貯積病Ⅳ型有兩種亞型，黏多糖?、粜虯為N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖?、粜虰為β-半乳糖酶缺乏，導(dǎo)致硫酸角質(zhì)素和硫酸軟骨素降解障礙，導(dǎo)致這些物質(zhì)在細(xì)胞與組織中積聚。兩亞型的表型相同。二種亞型都屬常染色體隱性遺傳性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全長(zhǎng)cDNA已克隆，基因定位于染色體16q24.3，并在此基因上發(fā)現(xiàn)了一些突變位點(diǎn)。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色體3q21.33，并找到了突變位點(diǎn)。

(二)發(fā)病機(jī)制

病人骨骺的成骨細(xì)胞成熟和關(guān)節(jié)軟骨的形成均有缺陷。干骺?jī)?nèi)骨小梁中有軟骨島，鈣化預(yù)備帶變形。尿中排出的黏多糖以硫酸角質(zhì)素為主。病理學(xué)改變主要為軟骨和骨骺的不規(guī)則生長(zhǎng), 骺板內(nèi)軟骨細(xì)胞排列紊亂，及局灶性無(wú)菌性壞死，軟骨細(xì)胞內(nèi)有空泡改變，著色不良。

多糖鏈的降解必須在溶酶體中進(jìn)行。平凡溶酶體中含有很多種糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸轉(zhuǎn)移酶，分歧的黏多糖需分歧的溶酶體酶進(jìn)行降解。已知有種溶酶體酶參與其降解過(guò)程。此中任何一種酶的缺陷墟落構(gòu)成氨基葡糖聚糖鏈分解妨礙，儲(chǔ)備積累在溶酶體內(nèi)，尿中排出增多。

黏多糖包括4-硫酸軟骨素、6-硫酸軟骨素、硫酸軟骨素、硫酸類(lèi)肝素、硫酸角質(zhì)素、肝素及透明質(zhì)酸等成分，為角膜、軟骨、骨骼、皮膚、筋膜、心瓣膜和血管結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)成分。MPSⅣ型的β-半乳糖苷酶缺乏主要影響硫酸角質(zhì)素的降解。硫酸軟骨素(CS)和硫酸角質(zhì)素(KS)的降解障礙，而在細(xì)胞內(nèi)沉積，硫酸角質(zhì)素與軟骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但黏多糖總量不增多。隨著年齡的增長(zhǎng)硫酸角質(zhì)素的濃度下降，至成年時(shí)排出量可正常。由于黏多糖在骨和軟骨細(xì)胞沉積，骨發(fā)育障礙最為明顯。

小兒黏多糖貯積?、粜偷陌Y狀

臨床表現(xiàn)：

黏多糖?、粜?Morquio氏病)，有兩個(gè)亞型

多在2～3 歲發(fā)病，骨骼的改變和生長(zhǎng)障礙最為突出。Ⅳ型的臨床特點(diǎn)為明顯的生長(zhǎng)遲緩，步態(tài)異常和骨骼畸形且逐漸顯著。

骨骼畸形：表現(xiàn)和I-S型相似，脊椎的鳥(niǎo)嘴突，椎骨扁平，飄帶肋骨，脊柱彎曲，胸前后徑增大，伴雞胸和短頸的桶狀胸，還可有雞胸，骨質(zhì)疏松，髂骨外翻，股骨頭變平，腕和膝關(guān)節(jié)腫大，但無(wú)關(guān)節(jié)強(qiáng)直。其特征性面容為眼距寬、鞍鼻、嘴寬大、牙有間隙和牙釉質(zhì)發(fā)育不良、上頜骨突出。

步態(tài)異常：站立時(shí)縮頸，向前探身。膝、足外翻、髖、膝屈曲如爬行狀。

生長(zhǎng)遲緩：身材矮小。因軀干和四肢發(fā)育遲緩，故可出現(xiàn)身材比例失調(diào)。

眼部和耳部病變：

學(xué)齡期出現(xiàn)角膜混濁，皮膚增厚且松弛。大多數(shù)病例可有不同程度的周邊性角膜渾濁和聽(tīng)力消失。10歲左右始聽(tīng)力障礙，30歲以上幾乎均有聽(tīng)力障礙。

智力發(fā)育基本正常，青春期發(fā)育可正常。逐漸出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀，晚期出現(xiàn)麻痹性截癱和呼吸麻痹。

本型病人同其他幾型黏多糖貯積癥一樣，也可出現(xiàn)腕骨發(fā)育不全、變形及掌骨呈棒狀改變。人字縫融合和齒狀突發(fā)育不良可引起神經(jīng)并發(fā)癥，如腦積水和痙攣性截癱。由于膠原組織壓迫神經(jīng)，常出現(xiàn)腕管綜合征?？煞磸?fù)發(fā)生呼吸道感染。有的可發(fā)生心力衰竭。

診斷：

1.根據(jù)臨床特征 特殊面容和體征、X線片表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查，可以作出診斷。

2.家族史 有黏多糖病人的家族史對(duì)早期診斷有幫助。

3.根據(jù)臨床癥狀、X線表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，就可考慮為黏多糖貯積癥Ⅶ型。再進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)β-葡萄糖苷酸酶缺乏鶒，即可確診。

小兒黏多糖貯積?、粜偷脑\斷

小兒黏多糖貯積?、粜偷臋z查化驗(yàn)

1. 血黏多糖檢查：性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有異染性顆粒。約半數(shù)病例，周?chē)?a href="/w/%E9%AA%A8%E9%AB%93" title="骨髓">骨髓的白細(xì)胞瑞忒或吉姆薩染色時(shí)，可在分葉核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中檢測(cè)到深紫色、大小不等，形狀不同的異常顆粒，往往成叢存在，有時(shí)可含有空泡。此種顆粒曾被稱(chēng)為Reilly顆粒，后經(jīng)組織化學(xué)證實(shí)為黏多糖。

2.皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)：亦有同樣的異常染色顆粒。

3.尿黏多糖酸檢查：病兒及部分親屬尿內(nèi)有較多的黏多糖酸，硫酸軟骨素也可有不同程度的增加，

①尿黏多糖定性試驗(yàn)：尿斑處呈紫藍(lán)色環(huán)狀或點(diǎn)狀者為陽(yáng)性，正常人尿斑無(wú)顏色改變。

②24h尿黏多糖測(cè)定： MPSⅣ型為硫酸角質(zhì)素，隨年齡增大有逐漸減少的趨勢(shì)。

(2)酶活性測(cè)定：可測(cè)定尿中各種酶的活性，各型黏多糖增多癥均有相應(yīng)的酶活性降低。

4.X 線檢查：以四肢、脊柱、骨盆改變?yōu)槌Ｒ?jiàn)。此外尚有頭顱改變，并具有特征性。

(1)四肢：上肢骨變短，伴有肱骨近端髓腔擴(kuò)大，骨骺發(fā)育顯示成熟加速，但骨膜新骨形成卻很少。許多病例有骨骺板和千骺端畸形。上肢長(zhǎng)管狀骨較下肢改變明顯。手和足的短骨改變因人而異，但均有畸形，表現(xiàn)掌骨呈棒狀，腕骨發(fā)育不全或呈畸形。

(2)脊柱：椎體變扁，橫徑增大，尤前后徑增加著，椎體前緣呈楔形，椎體前緣中部骨質(zhì)如鳥(niǎo)嘴狀突出，椎體上下緣不規(guī)則，椎間隙變寬，個(gè)別椎體發(fā)育小而不規(guī)則，并向后移位。引起脊椎后突成角畸形，多見(jiàn)于胸腰椎交界處。這些典型改變多發(fā)生于下段胸椎及上段腰椎。第二頸椎齒狀突小或缺如。

(3)胸骨：胸廓前后徑增大，胸骨短縮，并有前突彎曲，呈雞胸狀;肋骨前端凹陷，并有增寬、外展，后肋端變細(xì)。鎖骨內(nèi)側(cè)端增寬，呈蝶翼狀伸向外上方。肩胛骨較小，位置升高，肩胛盂變淺或消失。

(4)骨盆：股髖外翻，髖臼擴(kuò)大。髂骨翼發(fā)育不全，并有畸形，髖臼小，股骨頭骨骺不規(guī)則和變扁。

(5)顱骨：顱骨無(wú)明顯改變，蝶鞍大多正常，部分病人蝶鞍小或增大。蝶鞍增大呈“乙”形，有硬化性乳突、齒狀突發(fā)育不全及人字縫融合。顏面呈頜骨突出。

5.CT與磁共振(MRI) 可準(zhǔn)確地了解包括大腦、脊柱、骨(軟骨)、關(guān)節(jié)、呼吸道及心血管系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)改變的程度和范圍。

小兒黏多糖貯積?、粜偷蔫b別診斷

1.黏多糖貯積癥Ⅰ型

黏多糖病Ⅰ型有2個(gè)亞型，均為α-艾杜糖醛酸苷酶(α-Iduronidase)缺乏癥，系因該酶的某種等位基因的突變所致。

一般出生時(shí)表現(xiàn)正常。6個(gè)月～1歲后患兒逐漸出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，智力低下，語(yǔ)言幼稚甚至白癡。大頭，前額突出呈舟狀，眼距增寬，鼻梁塌陷或扁平，鼻孔增大，唇厚并外翻，張口，舌大且常伸于口外，牙齒小且無(wú)光澤，齒列稀疏、不齊。角膜混濁常見(jiàn)，嚴(yán)重者可致失明。

2.黏多糖貯積癥Ⅱ型

病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。臨床上有重型(A)和輕型(B)。由于酶缺乏使硫酸皮膚素(DS)和硫酸類(lèi)肝素降解障礙，在體內(nèi)儲(chǔ)留并由尿中排出，二者的排出量比為1:1。

較為少見(jiàn)。其中A型的病情較重。患者全部為男性，多于2～6歲起病。臨床表現(xiàn)與Hurler綜合征相似，但出現(xiàn)時(shí)間較晚，進(jìn)展較緩慢。B型患者病情較輕，有的聽(tīng)力和角膜可均正常，亦無(wú)骨骼畸形。

3.黏多糖貯積癥Ⅲ型

酶的缺乏各亞型不同。ⅢA型為硫酸酰胺酶(舊名稱(chēng)類(lèi)肝素-N-硫酸酯酶)缺乏，ⅢB為α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏，ⅢC為N-乙?；D(zhuǎn)移酶缺乏，ⅢD為葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏

極為少見(jiàn)。雖然本型可有4種不同的酶缺乏，但其臨床表現(xiàn)非常相似，主要為進(jìn)行性的智力減退，其中以黏多糖貯積癥ⅢA型的臨床進(jìn)展較快。

4.黏多糖貯積癥Ⅴ型

現(xiàn)認(rèn)為該型即為黏多糖貯積癥Ⅰ型的Seheie型，與Hrular綜合征不同之處表現(xiàn)為無(wú)嚴(yán)重的角膜混濁，且混濁為周邊性，患者智力正常，身材正?；蛏园瑝勖菊?，但有多毛，關(guān)節(jié)強(qiáng)直。背柱、頭顱X線示僅有輕微改變。

5.黏多糖貯積癥Ⅵ型

黏多糖?、鲂陀址Q(chēng)Maroteaux-Lamy綜合征。為N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，臨床上分重型和輕型。

極為罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn)與黏多糖貯積癥Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般從2～3歲開(kāi)始出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩。顱骨縫閉合較早，可出現(xiàn)腦積水，并引起顱高壓癥狀和痙攣性偏癱。角膜混濁出現(xiàn)較早，有進(jìn)行性聽(tīng)力損害，嚴(yán)重者有失明和耳聾。

6.黏多糖貯積癥Ⅶ型

黏多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，為常染色體隱性遺傳，該酶基因位于7q21.2-q22區(qū)。

極罕見(jiàn)。特殊面容在出生后不久即開(kāi)始逐漸出現(xiàn)。一般智力正常，角膜混濁及聽(tīng)力損害較常見(jiàn)。多有肝脾腫大，通常不累及心臟，無(wú)腹外疝。上肢較短，骨骼發(fā)育不良，可有雞胸、膝外翻等骨骼畸形。

7.黏多糖病Ⅷ型

黏多糖?、?978年開(kāi)始報(bào)道，病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，

臨床表現(xiàn)有黏多糖?、笮秃廷粜偷墓餐卣?，有侏儒，智能落后，臟器受累和骨骼畸形，無(wú)角膜混濁。

小兒黏多糖貯積?、粜偷牟l(fā)癥

發(fā)展為四肢癱，呈侏儒樣，有報(bào)告因胸部畸形引起心臟并發(fā)癥。可有明顯的脊髓病癥狀，晚期出現(xiàn)壓迫性截癱和呼吸麻痹。

可并發(fā)腦積水和痙攣性截癱，有的可發(fā)生心力衰竭?？刹l(fā)腹部膨隆，肝脾腫大，臍疝或腹股溝疝，多次發(fā)生呼吸道感染等。

本病易累及主動(dòng)脈瓣和呼吸道，致心肺功能不全死亡?；颊哌€可因寰樞關(guān)節(jié)半脫位引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損。

小兒黏多糖貯積?、粜偷念A(yù)防和治療方法

遺傳咨詢(xún)

對(duì)于有家族病史的要遺傳咨詢(xún)可以幫助患病成人進(jìn)行選擇性生育。

婚前檢查：包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)男女雙方及其家庭成員的健康狀況既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無(wú)先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查、血型檢查染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;

產(chǎn)前咨詢(xún)：

孕婦：孕期用藥要經(jīng)醫(yī)生的指導(dǎo)。做好產(chǎn)前的檢查?；颊呱优仨氝M(jìn)行產(chǎn)前診斷。

在妊娠期穿刺羊水進(jìn)行檢查：①在羊水中可發(fā)現(xiàn)黏多糖增多(但在妊娠16周以前并無(wú)診斷意義);②羊水細(xì)胞培養(yǎng)后，對(duì)成維細(xì)胞進(jìn)行分析，可做出早期診斷，從而早期終止妊娠。

小兒黏多糖貯積病Ⅳ型的西醫(yī)治療

(一)治療

除對(duì)癥處理外，無(wú)特效治療，行走困難者需矯形手術(shù)。外科手術(shù)主要用于治療某些軀體和器官的缺陷，如心臟瓣膜的置換、角膜移植、嚴(yán)重的脊髓壓縮等。

最有希望治療黏多糖增多癥的方法是特異性的酶替代治療及基因治療，二者可改善患者的臨床表現(xiàn)以及生存情況。特異性酶替代治療可有兩種不同的形式。一種是直接給體內(nèi)輸入經(jīng)過(guò)微包裹的酶，此為直接法。另一種則為間接法，即利用反轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)基因處理，使患者自體的周?chē)?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B7%8B" title="血淋">血淋巴細(xì)胞或骨髓造血祖細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)化為含有正常酶基因的細(xì)胞，或通過(guò)骨髓移植給患者體內(nèi)植入含有正常酶基因的骨髓細(xì)胞，從而使患者體內(nèi)可以自身合成所缺乏的黏多糖代謝酶。目前，上述2種類(lèi)型的治療方法均處于臨床研究階段。

(二)預(yù)后

很少于兒童期死亡，多數(shù)病存活數(shù)十年。本病征患者勞動(dòng)力呈進(jìn)行性喪失，最終不能行走。

參看

• 兒科疾病

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