小兒萊施-尼漢綜合征
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萊施-尼漢綜合征(Lesch-Nyhan syndrome)又稱(chēng)自毀容貌綜合征.本病的臨床特點(diǎn)是男孩發(fā)病、智力低下、舞蹈狀手足徐動(dòng)、腦性癱瘓、強(qiáng)迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥等。該病常見(jiàn)小兒時(shí)期發(fā)生的由于尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常(metabolic abnormality of purine)癥狀。1964年Lesch與Nyhan首次報(bào)道并描述本病。
目錄 |
小兒萊施-尼漢綜合征的病因
【發(fā)病原因】
萊施-尼漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，遺傳學(xué)特征為X性連鎖隱性遺傳，母親為基因攜帶者，只有男孩發(fā)病。Seegmiller于1965年證實(shí)本綜合征由次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷，導(dǎo)致嘌呤代謝異常，尿酸蓄積，多見(jiàn)嘌呤代謝異常癥狀。
【發(fā)病機(jī)制】
本病確切發(fā)病機(jī)制尚未明確。 本病的基本生化異常是次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的缺陷。HPRT基因定位于Xq26～q27.2，包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，共計(jì)57kb。HGPRT 是嘌呤補(bǔ)救途徑的重要環(huán)節(jié)，它將次黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為核苷酸、次黃嘌呤核苷酸(IMP)和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(GMP)。本病的致病基因突變為點(diǎn)突變或缺失，有多種突變類(lèi)型。正常時(shí)HPRT存在于人體各種組織中，在腦的基底節(jié)內(nèi)活性較高。本酶的功能是使磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤，分別形成次黃嘌呤苷酸(inosinic acid，IMP)和鳥(niǎo)苷酸(guanylic acid，GMP)。IMP和GMP對(duì)于嘌呤的合成有反饋抑制作用?；疾≌哂捎贖PRT缺陷，IMP和GMP合成減少，對(duì)嘌呤合成的抑制作用降低，嘌呤合成增多，致使其終末產(chǎn)物尿酸大量蓄積體內(nèi)，出現(xiàn)高尿酸血癥。HPRT的部分缺陷表現(xiàn)為痛風(fēng)，完全缺失則表現(xiàn)為L(zhǎng)esch-Nyhan綜合征。患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全喪失，推測(cè)D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，尤其是自殘行為有關(guān)。
小兒萊施-尼漢綜合征的癥狀
【臨床診斷】
本病特征為男孩發(fā)病，有智力低下、舞蹈狀手足徐動(dòng)、強(qiáng)迫性自殘、腦性癱瘓、攻擊性行為和高尿酸血癥。常見(jiàn)小兒時(shí)期發(fā)生的由于尿酸代謝異常所致的嘌呤代謝異常癥狀。
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙：生后3～4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如手、足、面部的不自主運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲延或倒退，8個(gè)月～1歲表現(xiàn)錐體外系受累，肌張力異常(增強(qiáng)、亢進(jìn)或肌張力不全)，初期肌張力低下呈舞蹈、手足徐動(dòng)，運(yùn)動(dòng)障礙甚至不能獨(dú)坐，不能站立，可致步行困難。激動(dòng)時(shí)可誘發(fā)突然角弓反張體位。深反射增強(qiáng)，重者軀干、頸部伸肌痙攣、角弓反張，下肢呈剪刀步態(tài)，有的有巴氏征，踝陣攣陽(yáng)性。部分病兒眼球震顫，視-運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)障礙。隨年齡增長(zhǎng)，肌肉痙攣和不隨意運(yùn)動(dòng)可稍有好轉(zhuǎn)而呈半隨意性。患兒激動(dòng)不安，1～2歲逐漸開(kāi)始出現(xiàn)頑固性自我殘傷行為，咬傷自己的手指、舌、口唇，使之破裂斷殘，由于疼痛而大聲喊叫。自殘是一種強(qiáng)迫行為，有的猛撞自己頭部，有時(shí)主動(dòng)傷害他人。語(yǔ)言發(fā)育延遲，當(dāng)會(huì)講話時(shí)也能發(fā)出攻擊性語(yǔ)言，自發(fā)性暴怒發(fā)作、罵人，約50%的病兒有癲癇發(fā)作。多有智力低下，但不似運(yùn)動(dòng)障礙那樣嚴(yán)重，患兒有的尚能理解語(yǔ)言，但沒(méi)有一例能夠走路者。少數(shù)患兒智力近正常，但有嚴(yán)重攻擊性行為。EEG多為正常，CT、MRI或?yàn)檎；蛴?a href="/w/%E8%84%91%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="腦萎縮">腦萎縮。
2.嘌呤代謝異常：
A）痛風(fēng)：晚期有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)結(jié)節(jié)、巨細(xì)胞性貧血等。多發(fā)生于高尿酸血癥10～20年后。嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病，是細(xì)小針尖狀的尿酸鹽的慢性沉積，其臨床表現(xiàn)為高尿酸鹽結(jié)晶而引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，周身局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛的癥狀。HGPRT完全缺失者，痛風(fēng)發(fā)病早，進(jìn)展迅速，兒童期并發(fā)痛風(fēng)可能發(fā)展為嚴(yán)重的殘疾。各關(guān)節(jié)均可受累，可為多發(fā)性或單發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，最常見(jiàn)足痛風(fēng)。X線照相可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)有改變。
B）高尿酸血癥：在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2／3由腎臟排出，1／3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定的濃度。由于嘌呤代謝異常，使尿酸的全成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。病情發(fā)展過(guò)程是：患兒初生時(shí)正常，開(kāi)始發(fā)育正常，但可能在尿布上有橘黃色沙粒狀的尿酸結(jié)晶，或有血尿、尿路感染、尿結(jié)石等。兒童患者血尿酸濃度正常，而尿中排尿酸較高。腎小管功能缺陷時(shí)腎濃縮功能不全，有多尿癥，腎小球受累可致腎功能衰竭。尿酸腎病如不經(jīng)治療，多在10歲以前因腎功不全而死亡。嬰兒患病易導(dǎo)致腎衰，本病征多死于青春期以前。
3.其他：經(jīng)常嘔吐、咽下困難、體重減輕、骨齡低，常死于營(yíng)養(yǎng)障礙。粒細(xì)胞趨化性減低，故有些患兒易有細(xì)菌感染。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
1.紅細(xì)胞溶血產(chǎn)物HGPRT活性減低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。
2.尿液檢查：尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1?？蓹z出高尿酸血癥，通常>599μmol/L(10mg/dl)，兒童患者可能正常。
3.腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。
4.產(chǎn)前診斷 發(fā)現(xiàn)雜合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定羊水細(xì)胞HGPRT活性缺失者，應(yīng)早期中止妊娠。
臨床懷疑LNS時(shí)，應(yīng)先排除先天性痛覺(jué)缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發(fā)性痛風(fēng)患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，紅細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的溶解產(chǎn)物HGPRT、活性可達(dá)30%。
小兒萊施-尼漢綜合征的診斷
小兒萊施-尼漢綜合征的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查：紅細(xì)胞溶血產(chǎn)物HGPRT活性減低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。血清尿酸增高，常為357～595μmol/L(6～10mg/dl)。
2.尿液檢查：尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1（正常時(shí)<1），>25mg/(kg.d)。可檢出高尿酸血癥，通常>599μmol/L(10mg/dl)，兒童患者可能正常。
3.酶活性檢測(cè)：確診要靠酶活性測(cè)定，患兒紅細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中HPRT、活性減低或消失。腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性為正?；蛟龈摺?a href="/w/%E6%9D%82%E5%90%88%E5%AD%90" title="雜合子">雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷都已可能。近來(lái)有人用大量毛發(fā)濾泡檢測(cè)其酶活性以查出雜合子。
4.腦部檢查：腦脊液及尿中次黃嘌呤增加。腦電圖檢查有異常腦波。CT、MRI檢查可正?；蛴?a href="/w/%E8%84%91%E8%90%8E%E7%BC%A9" title="腦萎縮">腦萎縮。
5.其他檢查：EEG檢查多為正常。泌尿系造影檢查：可見(jiàn)結(jié)石。
6.產(chǎn)前診斷： 發(fā)現(xiàn)雜合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定羊水細(xì)胞HGPRT活性缺失者，應(yīng)早期中止妊娠。HPRT基因已經(jīng)克隆，用限制性?xún)?nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLPs)或特異性探針可檢出HPRT的突變基因。
臨床懷疑LNS時(shí)，應(yīng)先排除先天性痛覺(jué)缺失者。此外部分HGPRT、活性缺陷的原發(fā)性痛風(fēng)患者，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不典型，紅細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的溶解產(chǎn)物HGPRT、活性可達(dá)30%。
小兒萊施-尼漢綜合征的鑒別診斷
發(fā)生于兒童期的高尿酸血癥幾乎均繼發(fā)于其他疾病，如Ⅰ型糖原代謝?。溉狈λ鸬南忍煨蕴窃x紊亂性疾病，具有遺傳性。由于缺乏糖原分解酶以致組織中的糖原累積而造成）、骨髓增生性疾?。骋幌祷蚨嘞?a href="/w/%E9%AA%A8%E9%AB%93" title="骨髓">骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱(chēng)。臨床癥狀除出現(xiàn)高尿酸血癥，還見(jiàn)有一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成）、藥物如水楊酸鹽、Down綜合征等，應(yīng)注意鑒別。
小兒萊施-尼漢綜合征的并發(fā)癥
1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少致使尿酸沉積在關(guān)節(jié)囊、滑膜囊、軟骨、骨質(zhì)而引起的關(guān)節(jié)周?chē)浗M織出現(xiàn)明顯紅腫熱痛，局部不能忍受被單覆蓋或周?chē)饎?dòng)，午夜足部尤其是踝部與足部關(guān)節(jié)痛如刀割或咬噬樣的慢性關(guān)節(jié)炎。
2.尿路感染：尿道和膀胱、腎部等發(fā)生繼發(fā)性感染。導(dǎo)致 尿頻、尿急、尿痛等。
除以上并發(fā)性疾病，還有：血尿、尿結(jié)石，運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，步行困難，激動(dòng)時(shí)可誘發(fā)突然角弓反張體位，驚厥發(fā)作。晚期有痛風(fēng)結(jié)節(jié)、巨細(xì)胞性貧血等，可因腎功不全而死亡。
小兒萊施-尼漢綜合征的預(yù)防和治療方法
【治療】
1.一般治療：
A）飲食控制：應(yīng)避免攝入嘌呤含量高的食物，如甜面食。保證營(yíng)養(yǎng)。
B）支持治療：通常用含鹽平衡液使病人尿量充足。如多枸櫞酸鹽通常較碳酸氫鹽有效。并維持其尿液pH接近中性(7.0)。加強(qiáng)護(hù)理，防止自殘，進(jìn)行必要的約束。
2.藥物：給予能增加腎臟清除尿酸的藥物。
(1)丙磺舒：如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除，可用于治療腎功能正常的高尿酸血癥病人。 (2)別嘌醇(allopurinol)：治療尿酸過(guò)高可用別嘌醇(allopurinol)，使血清尿酸維持在179μmol/L(3mg/dl)以下。開(kāi)始劑量為2.5mg/(kg.d)，再根據(jù)尿酸水平調(diào)整劑量，年長(zhǎng)患兒可用到200～400mg/d，分～3次口服。從小量開(kāi)始，2～4周后增加用量，有脫水者服碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉(檸檬酸鈉)。多數(shù)研究者提出別嘌醇能抑制次黃嘌呤氧化酶、減少尿酸的合成，防止尿酸結(jié)石沉積于骨、關(guān)節(jié)、腎臟等組織，改善或恢復(fù)腎功能，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)效。有人試用腺嘌呤，葉酸、或腺嘌呤與葉酸聯(lián)合應(yīng)用，以及谷氨酸，鎂等治療LNS神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，亦均無(wú)效。
(3)秋水仙素：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作或病情嚴(yán)重者可服本藥。
3.其他療法：如酶代替療法和基因療法。但目前仍在研究階段，未取得有效成果。
【預(yù)后】
本病易發(fā)生意外性傷害而危及自身生命，不經(jīng)治療預(yù)后不好，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙和早期死亡。根治方法尚在研究中。
小兒萊施-尼漢綜合征的護(hù)理
目前可用限制性?xún)?nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLPs)或特異性探針檢出HPRT的突變基因;用大量毛發(fā)濾泡檢測(cè)其酶活性以查出雜合子;用羊水細(xì)胞或胎盤(pán)絨毛，檢出患病的男性胎兒。
上述雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷都已可能，為本病的有效預(yù)防提供了可靠方法，確診的患病男性胎兒可做選擇性流產(chǎn)。
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