小兒慢性肉芽腫病
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小兒慢性肉芽腫(pediatric chronic granulomatous disease )是致死性遺傳性白細(xì)胞功能缺陷。臨床主要特征為，由于某種原因吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶缺乏，導(dǎo)致宿主吞噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的活性氧、H2O2產(chǎn)生減少，殺菌功能缺陷?；颊邔Ω鞣N過氧化氫酶陽性菌屬，如葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等高度敏感，反復(fù)發(fā)生慢性細(xì)菌感染，感染局部形成慢性肉芽腫，以皮膚、肺及淋巴結(jié)廣泛肉芽腫性損害為特點(diǎn)。
目錄 |
小兒慢性肉芽腫病的病因
【發(fā)病原因】
正常人吞噬細(xì)胞具有不依賴氧殺菌和依賴氧殺菌兩套殺菌系統(tǒng)，一般情況下，依賴氧殺菌系統(tǒng)更為重要。吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶由兩個(gè)細(xì)胞色素b膜亞單位(h亞單位，22kDa及β亞單位，91kDa)和兩種胞漿可溶性協(xié)同因子(67kDa，47kDa)構(gòu)成。91kDa亞單位由性染色體CGD基因編碼。80%～90%的細(xì)胞色素b貯存在中性粒細(xì)胞特異顆粒中。
CGD患者的吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶活性顯著降低，甚至缺乏。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例該酶的分子缺陷有差別，且與本病的遺傳方式有關(guān)。NADPH氧化酶是吞噬細(xì)胞在吞噬過程中觸發(fā)“呼吸爆發(fā)”的重要酶。NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆發(fā)”受損，不能產(chǎn)生足量的活性氧、過氧化氫，致吞噬細(xì)胞依賴氧殺菌功能降低，吞噬細(xì)胞吞噬微生物后不能有效地殺滅微生物，導(dǎo)致患者對細(xì)菌、真菌易感性增高，發(fā)生反復(fù)慢性感染。
【發(fā)病機(jī)制】
正常粒細(xì)胞對細(xì)菌吞噬，脫顆粒產(chǎn)生過氧化氫，并在吞噬細(xì)菌后釋放新生態(tài)氧，使碘、氯化合物氧化為游離的碘和氯，形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統(tǒng)。
本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能產(chǎn)生過氧化氫，也不能形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統(tǒng)，以致對不能產(chǎn)生過氧化氫的細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷白桿菌、E組大腸埃希桿菌、黏質(zhì)沙雷菌等的殺菌功能，但對能產(chǎn)生過氧化氫的鏈球菌、肺炎球菌仍有殺滅作用?？傊?，是有粒細(xì)胞內(nèi)過氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病。
隱性遺傳的慢性肉芽腫病的各亞型均是由于編碼細(xì)胞色素b的qp91-phox亞單位基因突變引起，該基因被命名為CYBB(MIM306400)，含有13個(gè)外顯子，位于X染色體xp211.1，約占30kb。。大多數(shù)性聯(lián)CGD是由于CyBB編碼區(qū)和剪接區(qū)突變引起，而不是由基因調(diào)空區(qū)發(fā)生缺失引起，大多數(shù)突變影響mRNA和(或)該蛋白的穩(wěn)定性。qp91-phox基因突變的多樣性與性聯(lián)CGD的臨床異質(zhì)性相平行。根據(jù)多中心國際數(shù)據(jù)庫對261例性聯(lián)CGD患兒的分析結(jié)果，該基因突變存在明顯的異質(zhì)性，多有家族特異性。基因缺失、錯(cuò)入突變和無意義突變發(fā)生率接近，分別占全部突變的20%;剪切為點(diǎn)突變(16%)和插入(10%)，則占剩余突變的大部分。目前還發(fā)現(xiàn)存在兩種調(diào)節(jié)突變，CyBB基因突變的分布無明顯的突變熱點(diǎn)，似乎有一定的隨機(jī)性。利用四唑氮藍(lán)試驗(yàn)(NBT)和流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)的5%病人，中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)活性正常;95%粒細(xì)胞缺乏呼吸爆發(fā)活性，細(xì)胞色素b的總量約為正常的5%，推測可能只有少量細(xì)胞克隆有細(xì)胞色素b水平正常，呼吸爆發(fā)活性完全。調(diào)空區(qū)突變將不利于細(xì)胞色素b的表達(dá)。
小兒慢性肉芽腫病的癥狀
【臨床癥狀】
1.感染：發(fā)病多在2歲以內(nèi)，少數(shù)可晚至10歲以后。通常在生后數(shù)月出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。大多數(shù)CGD患兒在出生后第1年內(nèi)至少會(huì)發(fā)生一次嚴(yán)重的感染。最初是耳和鼻周圍皮膚濕疹樣改變，逐漸進(jìn)展為化膿性皮炎，形成瘢痕伴局部淋巴結(jié)腫大。感染反復(fù)發(fā)作，形成肉芽腫，其特征為吞噬細(xì)胞內(nèi)存在棕黃色顆粒和泡沫形成。膿腫形成是CGD的重要表現(xiàn)，可發(fā)生在機(jī)體的任何部位，尤其常見于肝臟、脾臟、肺及骨骼。肺部感染(包括反復(fù)發(fā)生的肺炎，肺門淋巴結(jié)病，膿胸，以及肺膿腫)（曲霉性肺炎相當(dāng)普遍，曲霉導(dǎo)致的腦膿腫往往是致命的）最為常見，其他有消化道感染(潰瘍性口腔炎，齒齦炎，腸炎和結(jié)腸炎，甚至伴有肛瘺)、慢性鼻炎和結(jié)膜炎也常發(fā)生。引起CGD患兒發(fā)生感染的病原體為過氧化氫酶陽性細(xì)菌，最常見為金黃色葡萄球菌、沙門菌屬，大腸埃希桿菌，假單胞菌屬和曲菌。此外，出色素桿菌屬，分枝桿菌，放線菌屬等不常見的細(xì)菌也是該病的致病菌。因此類致病菌能滅活過氧化物，故持續(xù)存在于CGD患兒的中性粒細(xì)胞內(nèi)，從而成為慢性炎癥和肉芽腫形成的發(fā)源地。
2.其他：胃竇狹窄引起梗阻相當(dāng)普遍。肉芽腫擴(kuò)散還可引起食管，小腸和輸尿管的阻塞?；純荷聿陌。蔀橐粋€(gè)重要的主訴。有報(bào)道并發(fā)系統(tǒng)性或盤形紅斑狼瘡，以及幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者。
【臨床診斷】
嬰幼兒反復(fù)發(fā)生皮膚、臟器的化膿性感染，伴肝脾腫大者，應(yīng)做四唑氮藍(lán)實(shí)驗(yàn)，篩查白細(xì)胞功能，再結(jié)合相應(yīng)的X線檢查確診。確診CGD可能會(huì)延遲至青春期或成年后，甚至60歲才確診。
小兒慢性肉芽腫病的診斷
小兒慢性肉芽腫病的檢查化驗(yàn)
本病患者白細(xì)胞數(shù)常增高。氧化酶異常和粒細(xì)胞功能異常，一般用下列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以輔助診斷：
1.吞噬后氧化代謝的異常（四唑氮藍(lán)的定性與含量實(shí)驗(yàn)）：正常中性粒細(xì)胞吞噬此染料后能使之還原形成黑色沉淀物，而患者的中性粒細(xì)胞無此功能?？梢?a href="/w/%E6%90%BA%E5%B8%A6%E8%80%85" title="攜帶者">攜帶者也可用化學(xué)方法提取四唑氮藍(lán)進(jìn)行光電比色做定量檢查。
2.氧電極或華柏儀(Warburgs apparatus)：測定中性粒細(xì)胞吞噬后的耗氧量。正常人耗氧明顯，本病患者不明顯。測定患者中性粒細(xì)胞中細(xì)胞色素b的含量可作CGD分型的依據(jù)。有時(shí)還需測定中性粒細(xì)胞膜和胞漿顆粒游離細(xì)胞氧化酶活性，一旦疑為胞漿顆粒缺陷可用已知的p47-phox或p67-phox缺陷的胞漿顆粒對游離細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行免疫印跡分析或補(bǔ)償研究來確定哪種組分有缺陷。
3.中性粒細(xì)胞的殺菌缺陷：白細(xì)胞與金黃色葡萄球菌的孵育實(shí)驗(yàn)。正常白細(xì)胞培養(yǎng)1h后細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌僅剩10%，而患者則有80%細(xì)菌未被消滅。
4.髓細(xì)胞cDNA或基因組DNA進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析：可協(xié)助診斷及分型，并可確定突變部位?？蓮?a href="/w/%E8%83%8E%E5%84%BF" title="胎兒">胎兒絨毛膜或羊水細(xì)胞提取DNA做產(chǎn)前診斷。
5.NBT實(shí)驗(yàn)和取胎盤血分析。
6.X線：示90%的患者肺部有異常。肺慢性肉芽腫早期表現(xiàn)為肺的淋巴結(jié)腫大，肺門周圍炎，肺野可見邊緣清楚的圓形陰影，可發(fā)展為包裹性肺炎、肺膿腫。后期表現(xiàn)為斑片狀陰影，有明顯相互融合的趨勢，但較少波及整個(gè)肺葉。
小兒慢性肉芽腫病的鑒別診斷
應(yīng)與下述疾病鑒別：
1.G6-PD缺乏癥：該病患者白細(xì)胞G6-PD活性降低，一般為正常的80%左右，容易發(fā)生溶血性貧血及反復(fù)感染，細(xì)菌、病毒感染如沙門氏菌感染、細(xì)菌性肺炎、病毒性肝炎和傳染性單核細(xì)胞增多癥等均可誘發(fā)G- 6-PD缺乏者發(fā)生溶血，一般于感染后幾天之內(nèi)突然發(fā)生溶血，溶血程度大多較輕，黃疸多不顯著。 由于酶的缺乏，白細(xì)胞中測不到單磷酸己糖旁路的代謝活動(dòng)。它不能為亞甲藍(lán)糾正，以此和CGD區(qū)別。
2.白細(xì)胞谷胱甘肽過氧化酶缺乏癥：家族中無雜合子患者，發(fā)病癥狀比CGD輕，注意鑒別。
3.家族脂色素組織細(xì)胞增生癥：粒細(xì)胞缺陷與CGD相似，但此病特點(diǎn)是起病晚，僅女性發(fā)病，可與之鑒別。
小兒慢性肉芽腫病的并發(fā)癥
常見于肝臟、脾臟、肺及骨骼發(fā)生膿腫，發(fā)生腦的曲霉膿腫。食管，小腸和輸尿管可發(fā)生阻塞。常致身材矮小，并發(fā)紅斑狼瘡，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
反復(fù)并發(fā)各種嚴(yán)重感染，如下：
1.膿胸：急性化膿性胸膜炎簡，因胸膜腔受化膿性病原體感染，產(chǎn)生膿性滲出液積聚而成。起病急，多從鄰近器官，如肺、食管或腹部的感染蔓延而來;或?yàn)?a href="/w/%E8%B4%A5%E8%A1%80%E7%97%87" title="敗血癥">敗血癥、膿毒血癥累及胸膜腔。
2.肺膿腫：由于多種病因所引起的肺組織化膿性病變。早期為化膿性炎癥，繼而壞死形成膿腫。多發(fā)生于壯年，男多于女。可以根據(jù)相關(guān)的病原進(jìn)行歸類，如葡萄球菌性、厭氧菌性或曲霉菌性肺膿腫；或根據(jù)發(fā)病原因分為經(jīng)氣管感染型、血源性感染型和多發(fā)膿腫及肺癌等堵塞所致的感染型3種。自抗生素廣泛應(yīng)用以來，肺膿腫的發(fā)生率已大為減少。
3.腸炎和結(jié)腸炎：主要癥狀是腹瀉，排出膿血便、粘液血便或血便，常伴里急后重。通常是有腹痛，腹瀉，緩解的過程特點(diǎn)。
4.其他：肺炎，肛瘺等。
小兒慢性肉芽腫病的預(yù)防和治療方法
【治療】
1.藥物治療：
A.抗生素治療：重點(diǎn)在預(yù)防和治療感染。CGD患者一旦發(fā)生感染需要進(jìn)一步強(qiáng)有力的抗感染治療，包括發(fā)現(xiàn)致病菌和藥物敏感試驗(yàn)。應(yīng)立即用廣譜抗生素，以雙氯西林(雙氯青霉素)、頭孢三代和利福平更有效。近來發(fā)現(xiàn)磺胺異噁唑能促進(jìn)患兒吞噬細(xì)胞的殺菌能力，白細(xì)胞介素-α也可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞殺菌力。 非格司亭(粒系集落刺激因子)可減少感染或縮短病程，終歸不能長久應(yīng)用。
B、干擾素治療：人重組干擾素-γ可增加NADPH氧化酶活性，明顯降低感染發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。用量為重組人干擾素-γ50U/m2，皮下注射，每周3次。
2.白細(xì)胞輸入和輸血治療：輸血可糾正持續(xù)重癥感染導(dǎo)致的貧血。輸注白細(xì)胞可用于控制危及生命的感染，有報(bào)道稱輸注白細(xì)胞與干擾素聯(lián)合使用，成功治愈CGD患者并發(fā)多發(fā)性肝膿腫。
3.基因治療和骨髓移植：患者的造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)染反轉(zhuǎn)錄病毒包裝的野生靶基因，可在體外分化為成熟的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，其NADPH氧化酶活性得到糾正。干細(xì)胞成功移植后可提高患兒循環(huán)NBT陽性細(xì)胞，改善患兒的臨床癥狀。
4.阻塞性病變的治療：抗生素和口服激素治療可緩解胃腸道阻塞和泌尿道阻塞癥狀，外科手術(shù)可用于治療CGD患者的阻塞性病變，但術(shù)后并發(fā)癥較為常見。柳氮磺吡啶(水楊酸偶氮磺胺吡啶)可用于治療胃幽門阻塞。腎上腺皮質(zhì)激素不宜使用，它可加重粒細(xì)胞功能缺陷。
【預(yù)后】
嚴(yán)重的細(xì)菌感染和真菌感染是CGD患者的主要問題。病程一般5～7年，女性預(yù)后好。近30年來，CGD患者的生活質(zhì)量得到很大提高。
小兒慢性肉芽腫病的護(hù)理
CGD為一類遺傳性疾病，應(yīng)采取遺傳病防治措施。
1.重視婚前體檢：婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
2.產(chǎn)前預(yù)防：孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。重視產(chǎn)檢，需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠。
3.治療原則：胎兒在宮內(nèi)的安危、出生后是否存在后遺癥、是否可治療，預(yù)后如何等等，需采取切實(shí)可行的診治措施。
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