醛固酮分泌增多
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醛固酮增多癥(簡稱原醛癥)是由腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮而引起的高血壓和低血鉀綜合征。
Conn于1955年首先指出腎上腺皮質(zhì)腺瘤分泌過多的醛固酮是本病的原因，因此又稱此病為Conn綜合征。本病占住院的高血壓病例的1～2%，是一種可以治愈的繼發(fā)性高血壓。但若病程過長，長期高血壓和嚴(yán)重低血鉀也可造成嚴(yán)重的危害。醛固酮分泌增多有原發(fā)和繼發(fā)之分。原醛癥是由腎上腺病變分泌過多醛固酮所致，而繼發(fā)性醛固酮增多癥是由腎上腺以外的疾病引起腎上腺分泌過多的醛固酮所致，如肝硬化、充血性心力衰竭、腎病綜合征、腎性高血壓等。
目錄 |
醛固酮分泌增多的原因
腎上腺皮質(zhì)腺瘤分泌過多的醛固酮是本病的原因。
(一)發(fā)病原因
病因尚不甚明了，根據(jù)病因病理變化和生化特征，原醛癥有五種類型：
1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA) 發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)球狀帶并分泌醛固酮的良性腫瘤，即經(jīng)典的Conn綜合征。是原醛癥主要病因，臨床最多見的類型，占65%～80%，以單一腺瘤最多見，左側(cè)多于右側(cè);雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%;個別患者可一側(cè)是腺瘤，另一側(cè)增生。瘤體直徑1～2cm之間，平均1.8cm。重量多在3～6g之間，超過10g者少見。腫瘤多為圓形或卵圓形，包膜完整，與周圍組織有明顯邊界，切面呈金黃色，腺瘤主要由大透明細(xì)胞組成，這種細(xì)胞比正常束狀帶細(xì)胞大2～3倍。光鏡下顯示腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞、網(wǎng)狀帶或致密細(xì)胞，以及大小不同的“雜合細(xì)胞”?！半s合細(xì)胞”表現(xiàn)了球狀帶和束狀帶細(xì)胞的特點(diǎn)，有些腺瘤細(xì)胞可同時存在球狀帶細(xì)胞彌漫性增生。電鏡下瘤細(xì)胞的線粒體嵴呈小板狀，顯示球狀帶細(xì)胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節(jié)律呈平行，而對血漿腎素的變化無明顯反應(yīng)。此型患者其生化異常及臨床癥狀較其他類型原醛癥明顯且典型。
2.特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyper aldosteronism，IHA) 簡稱特醛癥，即特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生，占成人原醛癥10%～30%，而占兒童原醛癥之首。近年來發(fā)病率有增加趨勢。其病理變化為雙側(cè)腎上腺球狀帶的細(xì)胞增生，可為彌漫性或局灶性。增生的皮質(zhì)可見微結(jié)節(jié)和大結(jié)節(jié)。增生的腎上腺體積較大，厚度、重量增加，大結(jié)節(jié)增生于腎上腺表面可見金色結(jié)節(jié)隆起，小如芝麻，大如黃豆，結(jié)節(jié)都無包膜，這是病理上和腺瘤的根本區(qū)別。光鏡下可見充滿脂質(zhì)的細(xì)胞，類似正常束狀帶細(xì)胞。結(jié)節(jié)大都呈散在分布，也可呈簇狀。特醛癥的病因還不清楚。特醛癥組織學(xué)上具有腎上腺被刺激的表現(xiàn)，而醛固酮合成酶基因并無突變，但該基因表達(dá)增多且酶活性增加。有的學(xué)者認(rèn)為，特醛癥的發(fā)病患者的球狀帶對ATⅡ的過度敏感，用ACEI類藥物，可使醛固酮分泌減少。還有的學(xué)者提出特醛癥發(fā)病機(jī)制假說：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些血清素能神經(jīng)元的活性異常增高，刺激垂體產(chǎn)生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-內(nèi)腓肽(β-endorphin，β-END)和α-黑色素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)過多，致使腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生，分泌大量的醛固酮。研究還發(fā)現(xiàn)，血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類型患者血中醛固酮水平明顯下降，提示血清素活性增強(qiáng)，可能與本癥的發(fā)病有關(guān)。但尚無證據(jù)表明前述任何一種前阿片黑素促皮質(zhì)激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)產(chǎn)物在特醛癥患者血循環(huán)中達(dá)到可刺激球狀帶細(xì)胞功能的濃度。特醛癥患者的生化異常及臨床癥狀均不如APA患者明顯，其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節(jié)律不相平行。
3.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA) 又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH)。自1966年Suther-land DJA等報道第一例以來，至1990年國外文獻(xiàn)報道了50余例，國內(nèi)也有個例和家系報道，是一種特殊類型的原醛癥，約占1%。多于青少年起病，可為家族性或散發(fā)性，家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結(jié)節(jié)性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律平行。本癥的特點(diǎn)是，外源性ACTH可持續(xù)刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌，并使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復(fù)正常。其發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發(fā)生非對等交換，并產(chǎn)生了一個的嵌合基因，嵌合基因的5′端為11β羥化酶受ACTH調(diào)節(jié)的序列，其3′端則為醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH調(diào)節(jié)的序列，可導(dǎo)致醛固酮的合成和分泌受ACTH的調(diào)節(jié)并主要在束狀帶表達(dá)。當(dāng)使用外源性皮質(zhì)激素時，因反饋抑制了垂體ACTH的分泌，嵌合基因的表達(dá)水平下降，醛固酮的分泌也降低，故給患者外源性地塞米松，可較滿意地控制病情。
4.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia，PAH) 約占原醛癥的1%。Kater等在1982年發(fā)現(xiàn)有4例介于APA和IHA之間的病例，其病理形態(tài)上與IHA相似，可為單側(cè)或雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，但其生化改變與APA相似。本癥對螺內(nèi)酯治療有良好的反應(yīng)，腎上腺單側(cè)或次全切除可糾正醛固酮過多的癥狀和生化異常。
5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC) 它是腎上腺皮質(zhì)腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類型，約占原醛癥的1%～2%?？梢娪谌魏文挲g段，但以30～50歲發(fā)。
在文獻(xiàn)中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛癥中的一個類型，極為罕見，可發(fā)生于腎臟、腎上腺殘余組織或卵巢。
醛固酮分泌增多的診斷
(一)血生化檢查
1、血鉀：確定有無低血鉀對本病診斷有重要意義。為測定結(jié)果較為可靠，檢查前應(yīng)停用利尿劑3～4周。有人主張在檢查期間，每日口服氯化鈉6g(分3次口服)共5～7天，并須連續(xù)多次測定才更可靠。血鉀可降至2.0～3.0mmol/L。但是，本病早期低血鉀的臨床癥狀常不存在，甚至血鉀也在正常范圍內(nèi)，此時僅可從醛固酮分泌率增快、血漿腎素活性偏低及高血壓才疑及此病。數(shù)年后才發(fā)展成間歇性低血鉀癥期，伴應(yīng)激后發(fā)生陣發(fā)性肌無力及麻痹表現(xiàn)。至較晚期才發(fā)展為持續(xù)性低血鉀伴陣發(fā)性麻痹癥狀。尤其是腎小管病變更是長期低血鉀的后果。因此，低血鉀癥是隨病情加重而逐漸明朗化的。
2、血氯化物：常低于正常值。
3、血鈉：有輕度增高。
5、血漿pH常偏高，可達(dá)7.6。
6、鈣、磷大多正常。有搐搦者游離鈣常偏低。
7、鎂正常血鎂0.85±0.15mmol/L?；颊呖奢p度降低。
8、糖耐量試驗(yàn)：由于失鉀，抑制了胰島素的分泌，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)可呈耐量減低。
9、靜脈血漿中醛固酮測定：正常人臥位為5.2±2μg/dl。本病患者明顯升高，腎上腺皮質(zhì)腫瘤者尤為明顯。
(二)尿
1、尿量增多：尿常規(guī)呈比重降低，且趨向固定。呈堿性或中性，有時有尿路感染表現(xiàn)。
2、尿鉀：在普通飲食時雖有低血鉀，但尿鉀仍較多，超過30mmol/24h，是本病之特征。
3、尿醛固酮：常高于正常(10μg/24h)。但尿醛固酮排出量受許多因素影響，測定時應(yīng)固定鈉、鉀的攝入量(鈉160mmol/d，鉀60mmol/d)。并反復(fù)多次測定才可靠。當(dāng)血鉀嚴(yán)重降低時，尿醛固酮排出增多則不明顯。對尿醛固酮排出量正常者則必須補(bǔ)鉀后再測尿醛固酮、醛固酮分泌率或靜脈血漿醛固酮，若增高則有診斷價值。
(三)唾液中的鈉/鉀比
正常<2。<1.0時即應(yīng)疑有原發(fā)性醛固酮增多癥。
(四)某些特殊試驗(yàn)
1、鉀負(fù)荷試驗(yàn)：在普通飲食條件下(每日鈉160mmol，鉀60mmol)，觀察1周，可發(fā)現(xiàn)鉀代謝呈負(fù)平衡。繼之補(bǔ)鉀1周，每日增加鉀100mmol，但仍不能糾正低血鉀癥。而其它原因所致的低血鉀者，血鉀卻有明顯的升高。
2、食物中鈉含量改變對鉀代謝的影響低鈉試驗(yàn)：正常人當(dāng)食物中氯化鈉攝入少于20～40mmol/d，1周后，尿醛固酮增高，尿鈉降低，但尿鉀不降低。但在醛固酮增多癥者，由于繼續(xù)貯鈉排鉀，則尿鈉降低，原已增高的醛固酮不進(jìn)一步升高，而尿鉀也同時降低。尿鉀降低的原因是由于尿鈉降低，限制了與鉀的交換。高鈉試驗(yàn)：對病情輕、血鉀降低不明顯的疑似醛固酮增多癥病人，可作高鈉試驗(yàn)。每日鈉240mmol，共1周。如為輕型醛固酮增多癥則由于大量鈉進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管并進(jìn)行離子交換，使尿鉀排出增加，血鉀將更降低。對嚴(yán)重低血鉀的典型病例不應(yīng)作高鈉試驗(yàn)，以免加重病情。鈉攝入量對腎素和醛固酮的影響。
3、螺旋內(nèi)酯(安替舒通、Spironolactonum)治療試驗(yàn)：此藥可拮抗醛固酮在腎小管中對電解質(zhì)的作用而改善癥狀，但尿醛固酮排量仍顯著增高。方法是每日分～4次口服安替舒通300～400mg，連續(xù)1～2周以上?；颊叻幒笱浬呋謴?fù)正常，血壓下降至正常。繼發(fā)性醛固酮增多癥的患者結(jié)果與醛固酮增多癥相同。
4、血漿腎素活性測定：正常人血漿腎素活性(當(dāng)每日鈉攝入量為200mmol，站立3小時)為3.2±0.5mμg/ml，每日鈉攝入量為10mmol，站立3小時則為17.6±0.9ng/ml。醛固酮增多癥時無論在高鈉還是低鈉條件下，均有明顯降低。而繼發(fā)性醛固酮增多癥者則均明顯增高。故可依此來進(jìn)行鑒別醛固酮增多癥和繼發(fā)性醛固酮增多癥。正常血漿血管緊張素Ⅱ的意義相同。其正常值平均26±10pg/ml，立位加速尿激發(fā)后平均增加45±38。醛固酮增多癥時下降，繼發(fā)性醛固酮增多癥時上升。
醛固酮分泌增多的鑒別診斷
1.原發(fā)性高血壓 本病使用排鉀利尿劑，又未及時補(bǔ)鉀，或因腹瀉、嘔吐等病因出現(xiàn)低血鉀，尤其是低腎素型患者，需作鑒別。但原發(fā)性高血壓患者，血、尿醛固酮不高，普通降壓藥治療有效，由利尿劑引起低血鉀，停藥后血鉀可恢復(fù)正常，必要時結(jié)合上述一些檢查不難鑒別。
2.繼發(fā)性醛固酮增多癥 是指由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活所致的醛固酮增多，并出現(xiàn)低血鉀。應(yīng)與原醛癥相鑒別的主要有：
(1)腎動脈狹窄及惡性高血壓：此類患者一般血壓比原醛癥更高，病情進(jìn)展快，常伴有明顯的視網(wǎng)膜損害。惡性高血壓患者往往于短期內(nèi)發(fā)展為腎功能不全。腎動脈狹窄的患者約1/3在上腹正中、臍兩側(cè)或肋脊角區(qū)可聽到腎血管雜音、放射性腎圖、靜脈腎盂造影及分側(cè)腎功能檢查，可顯示病側(cè)腎功能減退、腎臟縮小。腎動脈造影可證實(shí)狹窄部位、程度和性質(zhì)。另外，患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增高，可與原醛癥相鑒別。
(2)失鹽性腎炎或腎盂腎炎晚期：常有高血壓伴低血鉀有時與本癥不易區(qū)別，尤其是原醛癥后期有上述并發(fā)癥者。但腎炎或腎盂腎炎晚期往往腎功能損害嚴(yán)重，伴酸中毒和低血鈉。低鈉試驗(yàn)不能減少尿鉀，血鉀不升，血壓不降。螺內(nèi)酯試驗(yàn)不能糾正失鉀與高血壓。血漿腎素活性增高證實(shí)為繼發(fā)性醛固酮增多癥。
(1)皮質(zhì)醇增多癥：尤其是腺癌或異位ACTH綜合征所致者，但有其原發(fā)病的各種癥狀、體征及惡病質(zhì)可以鑒別。
(2)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：如11β-羥化酶和17α-羥化酶缺陷者都有高血壓和低血鉀。前者高血壓、低血鉀系大量去氧皮質(zhì)酮引起，于女性引起男性化，于男性引起性早熟，后者雌雄激素、皮質(zhì)醇均降低，女性性發(fā)育不全，男性呈假兩性畸形，臨床上不難鑒別。
4.其他 假性醛固酮增多癥(Liddle綜合征)、腎素分泌瘤、Batter綜合征、服甘草制劑、甘珀酸(生胃酮)及避孕藥等均可引起高血壓和低血鉀。血漿腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)檢查，現(xiàn)病史和家族史有助于鑒別。
(一)血生化檢查
1、血鉀：確定有無低血鉀對本病診斷有重要意義。為測定結(jié)果較為可靠，檢查前應(yīng)停用利尿劑3～4周。有人主張在檢查期間，每日口服氯化鈉6g(分3次口服)共5～7天，并須連續(xù)多次測定才更可靠。血鉀可降至2.0～3.0mmol/L。但是，本病早期低血鉀的臨床癥狀常不存在，甚至血鉀也在正常范圍內(nèi)，此時僅可從醛固酮分泌率增快、血漿腎素活性偏低及高血壓才疑及此病。數(shù)年后才發(fā)展成間歇性低血鉀癥期，伴應(yīng)激后發(fā)生陣發(fā)性肌無力及麻痹表現(xiàn)。至較晚期才發(fā)展為持續(xù)性低血鉀伴陣發(fā)性麻痹癥狀。尤其是腎小管病變更是長期低血鉀的后果。因此，低血鉀癥是隨病情加重而逐漸明朗化的。
2、血氯化物：常低于正常值。
3、血鈉：有輕度增高。
5、血漿pH常偏高，可達(dá)7.6。
6、鈣、磷大多正常。有搐搦者游離鈣常偏低。
7、鎂正常血鎂0.85±0.15mmol/L?；颊呖奢p度降低。
8、糖耐量試驗(yàn)：由于失鉀，抑制了胰島素的分泌，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)可呈耐量減低。
9、靜脈血漿中醛固酮測定：正常人臥位為5.2±2μg/dl。本病患者明顯升高，腎上腺皮質(zhì)腫瘤者尤為明顯。
(二)尿
1、尿量增多：尿常規(guī)呈比重降低，且趨向固定。呈堿性或中性，有時有尿路感染表現(xiàn)。
2、尿鉀：在普通飲食時雖有低血鉀，但尿鉀仍較多，超過30mmol/24h，是本病之特征。
3、尿醛固酮：常高于正常(10μg/24h)。但尿醛固酮排出量受許多因素影響，測定時應(yīng)固定鈉、鉀的攝入量(鈉160mmol/d，鉀60mmol/d)。并反復(fù)多次測定才可靠。當(dāng)血鉀嚴(yán)重降低時，尿醛固酮排出增多則不明顯。對尿醛固酮排出量正常者則必須補(bǔ)鉀后再測尿醛固酮、醛固酮分泌率或靜脈血漿醛固酮，若增高則有診斷價值。
(三)唾液中的鈉/鉀比
正常<2。<1.0時即應(yīng)疑有原發(fā)性醛固酮增多癥。
(四)某些特殊試驗(yàn)
1、鉀負(fù)荷試驗(yàn)：在普通飲食條件下(每日鈉160mmol，鉀60mmol)，觀察1周，可發(fā)現(xiàn)鉀代謝呈負(fù)平衡。繼之補(bǔ)鉀1周，每日增加鉀100mmol，但仍不能糾正低血鉀癥。而其它原因所致的低血鉀者，血鉀卻有明顯的升高。
2、食物中鈉含量改變對鉀代謝的影響低鈉試驗(yàn)：正常人當(dāng)食物中氯化鈉攝入少于20～40mmol/d，1周后，尿醛固酮增高，尿鈉降低，但尿鉀不降低。但在醛固酮增多癥者，由于繼續(xù)貯鈉排鉀，則尿鈉降低，原已增高的醛固酮不進(jìn)一步升高，而尿鉀也同時降低。尿鉀降低的原因是由于尿鈉降低，限制了與鉀的交換。高鈉試驗(yàn)：對病情輕、血鉀降低不明顯的疑似醛固酮增多癥病人，可作高鈉試驗(yàn)。每日鈉240mmol，共1周。如為輕型醛固酮增多癥則由于大量鈉進(jìn)入遠(yuǎn)曲小管并進(jìn)行離子交換，使尿鉀排出增加，血鉀將更降低。對嚴(yán)重低血鉀的典型病例不應(yīng)作高鈉試驗(yàn)，以免加重病情。鈉攝入量對腎素和醛固酮的影響。
3、螺旋內(nèi)酯(安替舒通、Spironolactonum)治療試驗(yàn)：此藥可拮抗醛固酮在腎小管中對電解質(zhì)的作用而改善癥狀，但尿醛固酮排量仍顯著增高。方法是每日分～4次口服安替舒通300～400mg，連續(xù)1～2周以上?；颊叻幒笱浬呋謴?fù)正常，血壓下降至正常。繼發(fā)性醛固酮增多癥的患者結(jié)果與醛固酮增多癥相同。
4、血漿腎素活性測定：正常人血漿腎素活性(當(dāng)每日鈉攝入量為200mmol，站立3小時)為3.2±0.5mμg/ml，每日鈉攝入量為10mmol，站立3小時則為17.6±0.9ng/ml。醛固酮增多癥時無論在高鈉還是低鈉條件下，均有明顯降低。而繼發(fā)性醛固酮增多癥者則均明顯增高。故可依此來進(jìn)行鑒別醛固酮增多癥和繼發(fā)性醛固酮增多癥。正常血漿血管緊張素Ⅱ的意義相同。其正常值平均26±10pg/ml，立位加速尿激發(fā)后平均增加45±38。醛固酮增多癥時下降，繼發(fā)性醛固酮增多癥時上升。
醛固酮分泌增多的治療和預(yù)防方法
飲食注意:
①攝食正常鉀、鈉固定飲食2周或更長(3～5周)。
②于適應(yīng)鉀、鈉固定飲食2～3日后，第3～4日留24h尿測定鉀、鈉，同時測定血鉀，血鈉及二氧化碳結(jié)合力。
③首先根據(jù)病人的具體情況，制定出每日主糧的攝入量(主糖中不能采用加堿或發(fā)酵粉制作的面粉)，按“食物成分表”計算出每日主糧所供給的K+、Na+量，再從檢查飲食所規(guī)定的K+、Na+總量減去主糧所供給K+、Na+，剩余的K+、Na+mg量即從副食及食鹽(NaCl)予以補(bǔ)充。
④安排副食時，應(yīng)以“食物成分表”上選用當(dāng)時市場有供應(yīng)又為該病人所喜受的食品(一般最好選用含K+、Na+均較低者為宜)。先將K+的需要量予以保證。再將適量的NaCl(1gNaCl=393mgNa+)作為調(diào)味品以補(bǔ)足Na+的總需要量。
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