結(jié)合雌激素片
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結(jié)合雌激素片（Conjugated Estrogens Tablets），商品名倍美力。適用于圍絕經(jīng)期、子宮無器質(zhì)性病變的婦女。用于下列情況 ：治療絕經(jīng)后出現(xiàn)的中重度血管舒縮癥狀。治療外陰和陰道萎縮。預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
本藥品被歸類到激素藥物等藥品分類。
目錄 |
結(jié)合雌激素片的副作用（不良反應(yīng)）
生殖泌尿系統(tǒng) ：陰道出血的形式改變和異常停藥性出血、突發(fā)性大量出血、少量陰道出血、子宮頸分泌物量的改變、經(jīng)前緊張綜合征樣癥狀、膀胱炎樣癥侯群、子宮平滑肌瘤增大、陰道念珠菌病、閉經(jīng)、子宮頸糜爛變化。 乳房 ：壓痛、增大、溢乳。 胃腸道 ：惡心、膽汁郁積型黃疸、食欲改變、嘔吐、下腹部痙攣、飽脹、膽囊疾病的發(fā)病率上升、胰腺炎。 皮膚 ：當(dāng)藥物停用時(shí)，褐黃斑或黑斑病可持續(xù)存在，多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、出血性皮疹、頭發(fā)脫落、多毛癥、瘙癢、蕁麻疹、全身性皮疹、癢或不癢的皮疹（過敏性）、痤瘡。 心血管系統(tǒng) ：易感個(gè)體可出現(xiàn)血壓改變、血栓性靜脈炎、肺栓塞、腦血栓形成和栓塞。 中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛、眩暈、精神壓抑、神經(jīng)緊張、偏頭痛、舞蹈病、失眠、嗜睡。 眼 ：視網(wǎng)膜血栓形成和視神經(jīng)炎。角膜曲率變陡、難以放置角膜接觸鏡（隱形眼鏡）。 其它各種表現(xiàn) ：體重增加或減輕、水腫、性欲改變、疲乏、背部疼痛、碳水化合物耐量減低、卟啉病加重、發(fā)熱、過敏樣反應(yīng)、過敏反應(yīng)。
結(jié)合雌激素片禁忌癥
下列患者不能應(yīng)用雌激素：
1 已知或懷疑妊娠（見方框內(nèi)警告）。孕婦使用雌激素可能對(duì)胎兒有害。
2 未確診的異常生殖器出血。
3 已知或懷疑患有乳腺癌，除了治療某些轉(zhuǎn)移性癌的病人。
4 已知或懷疑患有雌激素依賴性腫瘤。
5 活動(dòng)性血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病。以前患有與使用雌激素相關(guān)的血栓性疾病。
6 對(duì)本品過敏者。
服用結(jié)合雌激素片須注意的事項(xiàng)
A一般注意事項(xiàng) 1.加用孕激素。在雌激素應(yīng)用周期中加用孕激素10天或10天以上的研究報(bào)道，該法較單用雌激素治療可減少子宮內(nèi)膜增生。對(duì)子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)和生化研究提示，應(yīng)用10-14天的孕激素可使子宮內(nèi)膜完全成熟，減少可能發(fā)生的增生變化。然而，在雌激素替代治療中應(yīng)用孕激素可能有危險(xiǎn)性。潛在的危險(xiǎn)包括對(duì)脂蛋白代謝的副作用、葡萄糖耐量降低及可能增強(qiáng)乳腺上皮組織的有絲分裂活性，但幾乎沒有流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)這一點(diǎn)（見注意事項(xiàng)下節(jié)）。選擇孕激素及其應(yīng)用劑量和方法有利于減少這些副作用，但這些結(jié)果還有待進(jìn)一步研究。 2.心血管危險(xiǎn)性。對(duì)絕經(jīng)后婦女，雌激素替代治療與心血管疾病減少的因果關(guān)系尚未證實(shí)。更進(jìn)一步講，加用孕激素的有益作用尚待證實(shí)。在一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)病人為試驗(yàn)檢查證實(shí)為冠心病的老年絕經(jīng)婦女（試驗(yàn)開始時(shí)的平均年齡為67歲）。以雌激素/孕激素治療后，在平均4.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)冠心?。ㄋ劳龌蚍侵旅?a href="/w/%E5%BF%83%E8%82%8C%E6%A2%97%E5%A1%9E" title="心肌梗塞">心肌梗塞）復(fù)發(fā)的總發(fā)病率沒有降低。試驗(yàn)檢查證實(shí)為冠心病被定義為出現(xiàn)以下一項(xiàng)或幾項(xiàng)：曾患有心肌梗塞、曾進(jìn)行過經(jīng)皮血管再造術(shù)、曾進(jìn)行過冠脈搭橋手術(shù)、血管造影顯示1個(gè)或多個(gè)主冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)50%以上阻塞。在治療的第1年，治療組冠心病的發(fā)病率高于安慰劑組，第3-5年，治療組冠心病的發(fā)病率低于安慰劑組。隨后在對(duì)患有冠心病的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的流行病學(xué)研究中也發(fā)現(xiàn)同樣的趨勢。一項(xiàng)進(jìn)行中的大規(guī)模隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的早期觀察認(rèn)為，與安慰劑組相比，無冠心病病史的婦女單獨(dú)服用雌激素或同時(shí)服用孕激素后，其在試驗(yàn)初期發(fā)生心臟病、中風(fēng)和靜脈血栓栓塞的比率略高。但隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，這一差別趨向減少，并可不復(fù)存在。建議醫(yī)生權(quán)衡每個(gè)病人采用本療法潛在的利弊。近年來，許多已發(fā)表的文獻(xiàn)提示，絕經(jīng)后不加孕激素的口服雌激素替代治療與婦女心血管疾病降低之間可能有因果關(guān)系。雖然有許多評(píng)估其統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性的觀察研究報(bào)道，雌激素服用者冠心病的危險(xiǎn)性和相關(guān)的死亡率可下降20%-50%，但以下是在解釋這些報(bào)道時(shí)必須考慮的：（1）由于這些研究中僅一項(xiàng)是隨機(jī)的，且樣本太小，以至不能得到具顯著意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，所有相關(guān)研究可發(fā)生偏差。因此，冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)性的降低不能肯定地歸于雌激素替代治療。這可能是由研究婦女的生活方式和醫(yī)學(xué)方面的特征所致，因?yàn)槭茉囌呤墙】祴D女。一般來講，與未接受雌激素治療者相比，接受治療的婦女均有較高的社會(huì)地位、經(jīng)濟(jì)收入和教育狀況，體態(tài)更苗條，更具活力，可能經(jīng)過手術(shù)絕經(jīng)，患糖尿病的可能性小。雖然有些研究試圖控制這些選擇因素，但是往往是合理設(shè)計(jì)的隨機(jī)試驗(yàn)不能證實(shí)由那些嚴(yán)謹(jǐn)性較差的研究設(shè)計(jì)所提出的有益設(shè)想。因此，正在進(jìn)行和將進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)可能不能證實(shí)這一顯而易見的優(yōu)點(diǎn)。（2）目前的醫(yī)療實(shí)踐常包括對(duì)有完整子宮的婦女加用孕激素治療（見警告和注意事項(xiàng)）。尚不清楚加用孕激素對(duì)缺血性心肌病的危險(xiǎn)性的影響，但是所有能用于臨床的孕激素至少可逆轉(zhuǎn)雌激素對(duì)高密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇的某些有益作用。（3）目前尚不清楚孕激素對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)，已有的流行病學(xué)證據(jù)提示，孕激素不能降低長期應(yīng)用雌激素替代療法引起的中度增加的乳腺癌發(fā)病率（見警告）。因?yàn)橐阎凶訉m的婦女長期應(yīng)用雌激素會(huì)使子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性增加，醫(yī)生常建議這些婦女必須同時(shí)服用孕激素和雌激素。當(dāng)考慮用雌激素和孕激素作為激素替代治療時(shí)，要?jiǎng)窀驷t(yī)生和病人權(quán)衡加用孕激素的利弊。需有大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)及進(jìn)一步的流行病學(xué)研究以澄清這些觀點(diǎn)。 3.體格檢查。在開始用雌激素治療之前，要取得完整的病史及家族史。治療前及周期性的體格檢查必須特別注意包括血壓、乳房、腹部和盆腔器官，以及巴氏涂片試驗(yàn)。作為常規(guī)，在未對(duì)病人復(fù)查時(shí)，開具雌激素處方不能超過1年。 4.高凝狀態(tài)。有研究表明，用雌激素替代治療的婦女有高凝狀態(tài)，主要與抗凝血酶活性下降有關(guān)。這一作用似呈劑量和用藥時(shí)間依賴性，但不如口服避孕藥明顯。與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女也有凝血參數(shù)基礎(chǔ)水平增高的趨勢。有報(bào)道認(rèn)為，絕經(jīng)后低劑量美雌醇可使血栓栓塞危險(xiǎn)性增加，雖然大多數(shù)研究（主要是結(jié)合型雌激素應(yīng)用者）報(bào)道無此危險(xiǎn)性升高。對(duì)以前曾有血栓栓塞疾病的婦女的高凝狀態(tài)無足夠的資料。 5.家族性高脂蛋白血癥。有家族性脂蛋白代謝缺陷的病人，雌激素治療會(huì)大量增加甘油三酯而導(dǎo)致胰腺炎和其他并發(fā)癥。 6.體液潴留。雌激素可導(dǎo)致某種程度的體液潴留，加重下列病情，如哮喘、癲癇、偏頭痛，心腎功能不全，必須密切觀察。 7.子宮出血和乳房痛。有些病人可出現(xiàn)意外的雌激素刺激癥狀，如異常子宮出血和乳房痛。 8.肝功能損害。肝功能損害的病人可能影響雌激素的代謝，應(yīng)慎用。 9.子宮纖維瘤。在雌激素應(yīng)用期間，使用前已經(jīng)存在的子宮平滑肌瘤的體積可增大。 10.低鈣血癥。在患有與骨代謝疾病相關(guān)的嚴(yán)重低鈣血癥的病人，應(yīng)慎用雌激素。 11.根據(jù)口服避孕藥得到的資料顯示，在進(jìn)行可能增加
結(jié)合雌激素片的用法用量
注意：同種藥品可由于不同的包裝規(guī)格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請(qǐng)參看藥品隨帶的說明書或向醫(yī)生詢問。
本品為處方藥品，憑醫(yī)生處方用藥。
1.治療中重度血管舒縮癥,和/或與絕經(jīng)相關(guān)的外陰及陰道萎縮，必須選擇控制癥狀的最小劑量，用藥盡量不要持續(xù)。血管舒縮癥--每天0.625mg外陰和陰道萎縮--每天0.3mg-1.25mg，或更多，根據(jù)病人個(gè)體反應(yīng)而定。倍美力治療可不中斷地進(jìn)行，或根據(jù)病人的個(gè)體情況采用周期方案（例如25天用藥,5天停藥）進(jìn)行適當(dāng)治療。如需停藥或逐漸停藥應(yīng)隔3-6個(gè)月。
2.治療因性腺功能減退、去勢或原發(fā)性卵巢功能衰竭所致的女性雌激素過少女性性腺功能減退--每天0.3mg-0.625mg,周期性服用（如用藥三周,停藥一周）。劑量可根椐癥狀的嚴(yán)重程度和子宮內(nèi)膜反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。在由于女性性腺功能減退所致的青春期發(fā)育遲緩的臨床研究中，0.15mg劑量可誘導(dǎo)乳房發(fā)育。每隔6-12個(gè)月劑量可逐漸增加，以達(dá)到適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E9%AA%A8%E9%BE%84" title="骨齡">骨齡生長所需量，最終使骨骺閉合。臨床研究提示，0.15mg,0.3mg和0.6mg劑量與骨齡生長和時(shí)間年齡生長的平均比值（ΔBA/ΔCA）相關(guān),分別為1.1,1.5和2.1。（0.15mg劑量的倍美力尚未上市）。當(dāng)骨骼成熟后，長期應(yīng)用0.625mg合并序貫應(yīng)用孕激素可以形成人工周期，并可維持骨礦物質(zhì)密度。女性去勢或原發(fā)性卵巢功能衰竭--每天1.25mg,周期性服用。依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和病人的反應(yīng)，劑量可上調(diào)或下調(diào)。維持治療量調(diào)整至能有效控制的最小劑量。
3.治療乳腺癌，僅為減輕某些女性和男性癌轉(zhuǎn)移病人的癥狀。推薦劑量為10mg，每天三次，至少3個(gè)月為一療程。
4.治療雄激素依賴的前列腺癌，只能減輕癥狀：每天三次1.25mg-2.5mg。療效可依據(jù)磷酸鹽測定和病人癥狀有無改善來評(píng)估。
5.預(yù)防骨質(zhì)疏松每天0.625mg。倍美力治療可以不中斷地進(jìn)行或用周期方案（例如用藥25天，停藥5天的方案），根據(jù)病人的個(gè)體情況適當(dāng)用藥。
結(jié)合雌激素片藥物相作用
藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查的相互關(guān)系：
1 加速了凝血酶原時(shí)間，部分促凝血酶原激酶時(shí)間和血小板凝集時(shí)間；升高了血小板計(jì)數(shù)；增加了Ⅱ因子、Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ因子凝集活性，Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、Ⅶ－Ⅹ因子復(fù)合物，Ⅱ－Ⅶ－Ⅹ因子復(fù)合物，β血小板球蛋白；降低了抗Xa和抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性；增加了纖維蛋白原和纖維蛋白原活性；增加了纖溶酶原抗原和活性。
2 增加的甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）可使循環(huán)中總甲狀腺激素增加，后者用蛋白結(jié)合碘（PBI）測定，增加了T4水平（用柱或放射免疫法）或T3水平（用放射免疫法測定）。而T3樹脂攝取下降，反映TBG升高。游離T3和游離T4濃度則未變。
3 血清中其他結(jié)合蛋白，即皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）和性腺激素結(jié)合球蛋白（SHBG）可能升高，分別使循環(huán)中皮質(zhì)類固醇和性類固醇升高。游離和具生物學(xué)活性的激素濃度不變。其他血漿蛋白亦可能升高（血管緊張素原/腎素底物,α1抗胰蛋白酶,血漿銅藍(lán)蛋白）。
4 HDL和HDL-2濃度升高，LDL-膽固醇濃度降低。
結(jié)合雌激素片成分或處方
結(jié)合雌激素片藥理作用
本藥由兩種不同的藥片組成 ：一種為含有結(jié)合雌激素0.625 mg的栗色片，第1-14日服用，每日口服一片 ；另一種為結(jié)合雌激素0.625 mg和醋酸甲羥孕酮5 mg合成的淡藍(lán)色片，第15-28日服用，每日口服一片。其中的結(jié)合雌激素是雌素酮酯、馬烯雌酮和17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯并可溶于水的鈉鹽，與之共存的還有少量的17α-雌二醇、馬萘雌酮、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、17β-馬萘雌酮、17β雌二醇和δ-8, 9-二氫雌酮。醋酸甲羥孕酮為黃體酮的衍生物。該藥為一種白至類白色、無氣味的結(jié)晶狀粉末，在空氣中穩(wěn)定，在200-210℃間熔化。該藥片易溶于氯仿，溶于丙酮和二氧雜環(huán)已烷，略溶于酒精和甲醇，微溶于醚以及不溶于水。安宮黃體酮的化學(xué)名稱為孕-4-烯-3, 20-二酮，17-乙酰氧基-6-甲基- (6α)。 本藥栗色片劑含有下列非活性成份 ：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、食用藥用及化妝品用蘭2號(hào)、藥用及化妝品用紅27號(hào)以及食用藥用及化妝品用紅40號(hào)。 每片淡藍(lán)色藥片含有結(jié)合雌激素0.625 mg和醋酸甲羥孕酮5 mg，以及下列非活性成份 ：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、和食用藥用及化妝品用蘭2號(hào)。 雌激素對(duì)女性生殖系統(tǒng)以及第二性征的發(fā)育和維持是至關(guān)重要的。通過直接作用，雌激素促進(jìn)子宮、輸卵管和陰道的生長和發(fā)育。雌激素同其它激素一起，諸如腦垂體激素以及黃體酮，通過促進(jìn)乳腺管的生長、基質(zhì)的發(fā)育以及脂肪的積聚促使女性乳房增大。雌激素與其它激素，尤其是黃體酮，在月經(jīng)排卵周期和妊娠過程中的關(guān)系是錯(cuò)綜復(fù)雜的，并影響腦垂體促性腺激素的釋放。 雌激素還可影響骨骼的形成、維護(hù)女性泌尿生殖系組織結(jié)構(gòu)的健康狀態(tài)和彈性，改變長骨骨骺端的狀態(tài)，從而有助于青春期的突發(fā)性發(fā)育并影響其終結(jié)，以及乳頭和外生殖器的色素沉著。應(yīng)用雌激素療法可增加子宮內(nèi)膜增加的危險(xiǎn)性，后者有可能是子宮內(nèi)膜腺癌的前期病變。臨床研究結(jié)果表明，在用雌激素時(shí)加用孕激素進(jìn)行替代療法時(shí)，每個(gè)月經(jīng)周期加用孕激素10日以上，對(duì)于子宮無器質(zhì)性疾病的婦女來說，將減少子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生機(jī)率以及隨之而發(fā)生的腺癌的危險(xiǎn)性。結(jié)果顯示，使用雌激素時(shí)加用孕激素進(jìn)行替代療法不會(huì)削弱雌激素現(xiàn)有適應(yīng)癥的有效作用。由大量臨床實(shí)驗(yàn)提供的資料表明，將參考劑量的醋酸甲羥孕酮授予接受結(jié)合雌激素0.625 mg的婦女服用可減少增生性病變的發(fā)生機(jī)會(huì)，因而減少發(fā)展為腺癌的危險(xiǎn)性。這便是臨床的合理用藥。 在心血管疾病低發(fā)、白色人種占97%的人群中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，本藥在增加高密度脂蛋白-膽固醇和高密度脂蛋白2-膽固醇的亞片斷方面明顯小于單獨(dú)使用結(jié)合雌激素，但在減低低密度脂蛋白-膽固醇方面可與單獨(dú)使用結(jié)合雌激素同相。經(jīng)過一年治療后，總膽固醇濃度明顯低于基線濃度。 應(yīng)用結(jié)合雌激素的藥理作用類似于內(nèi)源性雌激素。在靶組織（女性生殖器、乳房、丘腦下部、腦垂體），雌激素進(jìn)入細(xì)胞然后被輸送進(jìn)細(xì)胞核。在雌激素的作用下，產(chǎn)生了特殊的RNA和蛋白質(zhì)的合成。已注意到醋酸甲羥孕酮的雄激素樣作用和同化作用，但該藥明顯缺乏雌激素的活性。經(jīng)腸道外途徑應(yīng)用醋酸甲羥孕酮可抑制促性腺激素的產(chǎn)生，隨后阻止了卵泡的成熟和排卵。盡管如此，現(xiàn)存資料表明，當(dāng)每日一次以常用推薦口服劑量給予時(shí)，上述情況并不會(huì)發(fā)生。醋酸甲羥孕酮是部分通過減少子宮內(nèi)膜細(xì)胞核雌激素受體和抑制子宮內(nèi)膜組織上皮DNA合成而起作用的。
結(jié)合雌激素片貯藏方法
在20-25℃的條件下保存。
市場上的結(jié)合雌激素片
- 倍美力
- 生產(chǎn)企業(yè)：Newbridge， Co. Kildare， Ireland
- 批準(zhǔn)字號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20050119
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- 倍美力
- 生產(chǎn)企業(yè)：惠氏制藥有限公司
- 批準(zhǔn)字號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20050120
- 包裝規(guī)格：0.625mg
- 倍美力
- 生產(chǎn)企業(yè)：Newbridge， Co. Kildare， Ireland
- 批準(zhǔn)字號(hào)：注冊(cè)證號(hào)BH20050498
- 包裝規(guī)格：0.625mg
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