小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征
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肝炎再生障礙性貧血綜合征（hepatitisandaplasticanemiasyndrome）又稱肝炎并發(fā)再生障礙性貧血。常為兒童和青年的肝炎致死性并發(fā)癥，臨床多見貧血、暈眩、肝脾腫大、食欲下降等。目前一般認(rèn)為本病征是一個(gè)獨(dú)立的疾病。
目錄 |
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的病因
【病因】
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征屬獲得性再生障礙性貧血（acquired aplastic anemia）。發(fā)病原因病因尚未明確。細(xì)菌或病毒感染的患者在感染期間或感染以后常發(fā)生全血細(xì)胞減少，細(xì)菌或病毒感染的患者也常應(yīng)用抗生素和其他藥物治療，因此，難以明確再障是感染、藥物引起的還是二者共同作用的結(jié)果，甚至有時(shí)感染性疾病是全血細(xì)胞減少引起的，而不是病因。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80%由非甲非乙型肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相關(guān)性再障臨床上有兩種類型：急性型居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復(fù)期但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病;慢性型屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病，病情輕肝炎和再障發(fā)病間期長，生存期也長。其發(fā)病機(jī)理仍不清楚。肝炎病毒對造血干細(xì)胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過病毒介導(dǎo)的自身免疫異常病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。
【發(fā)病機(jī)制】
根據(jù)近年來的研究，再障的發(fā)生主要是骨髓造血微環(huán)境的改變和干細(xì)胞受損。血細(xì)胞的生成，需要細(xì)胞周圍供應(yīng)造血原料，紅髓中毛細(xì)血管床呈現(xiàn)許多擴(kuò)張段，稱為竇狀隙，它是毛細(xì)血管床的功能單位。應(yīng)用60Co照射小鼠骨髓，在放射反應(yīng)期首先看到血竇基底膜和外層的外膜細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，造血細(xì)胞亦遭破壞，造血恢復(fù)期先出現(xiàn)血竇的恢復(fù)和少量造血細(xì)胞，然后才出現(xiàn)竇恢復(fù)和少量造血細(xì)胞，然后才出現(xiàn)竇周圍造血細(xì)胞的恢復(fù)。因此曾認(rèn)為骨髓微環(huán)境的損害是產(chǎn)生再障的根本原因，造血干細(xì)胞的損害是繼發(fā)的。近年有的試驗(yàn)證明正常的多能干細(xì)胞可在再障病人的骨髓中繁殖，說明再障的原因并非單獨(dú)由于骨髓微環(huán)境損害所致，可能與宿主干細(xì)胞的受損也有關(guān)系?？傊?，再障的發(fā)病機(jī)理尚未十分明了，已知因素是骨髓多能干細(xì)胞及微環(huán)境受損而產(chǎn)生一系列機(jī)能與形態(tài)變化，進(jìn)一步導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。
1.自身免疫機(jī)制學(xué)說：近年醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)再障病人可有淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，E-玫瑰花結(jié)絕對值、皮膚超敏反應(yīng)和巨噬細(xì)胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白減低，故產(chǎn)生再障的原因尚有免疫因素。肝炎患者可產(chǎn)生各種抗體，其中許多抗體與組織間有交叉反應(yīng)性，抗體的產(chǎn)生使宿主的自身識(shí)別系統(tǒng)功能障礙，導(dǎo)致骨髓衰竭。
2.肝臟損傷學(xué)說：肝臟損害不能提供正常所需的造血營養(yǎng)物質(zhì)，對中間代謝產(chǎn)物喪失解毒能力，產(chǎn)生的毒性物質(zhì)所致的骨髓損傷。
3.基因學(xué)說：病毒直接影響造血基因，實(shí)驗(yàn)研究證明傳染性肝炎病毒可使白細(xì)胞發(fā)生染色體畸變。
4.肝炎病毒對骨髓的侵襲：破壞干細(xì)胞的復(fù)制，導(dǎo)致原始細(xì)胞中干細(xì)胞的損傷，使造血細(xì)胞染色體發(fā)生異常。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的癥狀
【臨床診斷】
一般再障患者可經(jīng)由體格檢查作出初步診斷：
A)一般情況：精神萎靡，倦怠乏力。中度以上貧血者可有低熱，如有感染存在則可有不同程度發(fā)熱。
B)皮膚、黏膜：呈不同程度貧血貌(面色、口唇、瞼結(jié)膜、甲床等部位蒼白)。皮膚黏膜可見紫癜，出血傾向嚴(yán)重者可見大片瘀斑或皮下血腫，以及齒齦和鼻黏膜滲血。貧血與出血同時(shí)存在。
C)感染：當(dāng)外周血粒細(xì)胞明顯低下時(shí)，感染難以觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)。如口腔、咽部感染可無局部充血;軟組織感染無膿腫形成，界限不清。故對高熱而無明顯感染灶者須考慮敗血癥的可能性。
D)其他：貧血可致心率增快，心前區(qū)收縮期雜音，嚴(yán)重者出現(xiàn)心功能不全體征。長期貧血可導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。有內(nèi)臟出血者，如顱內(nèi)出血可有相應(yīng)的顱高壓和神經(jīng)系統(tǒng)體征。 主要特點(diǎn)：
A)發(fā)病率低。多見于兒童和青年，男性發(fā)病多于女性。
B)臨床表現(xiàn)和一般再障相似，但病情嚴(yán)重，發(fā)展迅速。
C)病程中常有黃疸、肝脾腫大。
D)嚴(yán)重感染和大量出血是致死性并發(fā)癥，發(fā)病與肝炎輕重、肝炎變化無關(guān)。報(bào)道稱多數(shù)與非甲非乙型肝炎有關(guān)。
E)肝炎起病至發(fā)生再障的時(shí)間不等，多數(shù)報(bào)告是肝炎好轉(zhuǎn)或者治愈期并發(fā)再障。
臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重貧血，臨床有面色蒼白、頭暈、心悸、乏力等明顯缺血缺氧和心功能不全的表現(xiàn)。貧血呈進(jìn)行性加重，輸血頻度高，且感染和出血又可加重。常出現(xiàn)即使大量輸血仍難以糾正的重度貧血。由于貧血難以糾正，由于免疫功能紊亂和粒細(xì)胞減少，常伴有嚴(yán)重感染。感染原發(fā)部位多見于口腔、呼吸道、消化道、皮下軟組織以及肛周組織等。由于粒細(xì)胞缺乏(<0.5×109/L)常致感染擴(kuò)散，易并發(fā)敗血癥，常發(fā)生皮下軟組織炎因粒細(xì)胞缺乏無法形成膿腫而難以局限，曾有因面部蜂窩組織炎極度腫脹壓迫氣道導(dǎo)致窒息死亡。病原體以革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌為主。因常發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染，故易出現(xiàn)銅綠假單胞菌，陰溝腸桿菌等耐藥菌株感染。也常因反復(fù)應(yīng)用廣譜抗生素而繼發(fā)真菌感染。由于血小板明顯減少(20×109/L)致出血傾向嚴(yán)重，除有皮膚紫癜瘀斑外，兒童常見鼻黏膜大量出血,須做臨時(shí)鼻腔填塞止血，或因齲齒、換牙和損傷致口腔黏膜滲血不止。此外，又易并發(fā)內(nèi)臟出血，如便血和血尿，尤其是顱內(nèi)出血危及生命，常需輸注大量血小板方有可能控制。嚴(yán)重感染和顱內(nèi)出血多為致死原因。肝炎相關(guān)再障病情嚴(yán)重，1975年文獻(xiàn)報(bào)道超過200例/3是男性3/4年齡在20歲以下。90%的患者1年內(nèi)死亡，平均生存僅11周，肝炎是否預(yù)示預(yù)后不良尚不清楚。根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查可予以診斷。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的診斷
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的檢查化驗(yàn)
1.血象：周圍血中白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均明顯減低，也可選擇性抑制其中一種血細(xì)胞。全血細(xì)胞減少，貧血為正細(xì)胞正色素性。慢性病患血紅蛋白和紅細(xì)胞平行下降，多為中度貧血；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞O.01，但絕對值低于正常值；白細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞比例上升。急性病患血紅蛋白隨貧血的進(jìn)展而降低；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.01，絕對值＜15×10／升；中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×10／升；血小板數(shù)＜20×10／升。
2.骨髓象：多數(shù)為單獨(dú)增生減低或缺乏增生。骨髓穿刺物中骨髓顆粒很少，脂肪滴增多。多部位穿刺涂片呈現(xiàn)增生不良，粒系及紅系細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞相對增多。巨核細(xì)胞很難找到或缺如。特點(diǎn)為造血細(xì)胞減少，脂肪增多。粒紅兩系細(xì)胞均減少，淋巴細(xì)胞相對增多；細(xì)胞形態(tài)大致正常；巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓活檢其病理改變?yōu)?a href="/w/%E7%BA%A2%E9%AB%93" title="紅髓">紅髓脂肪變，其間可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞。
3.病毒學(xué)檢查：除甲型、乙型病毒外，大多數(shù)肝炎再障綜合征是由非甲非乙型肝炎病毒所致。
4.肝組織活檢或尸體解剖：大多數(shù)呈正常肝組織或肝炎治愈后的肝臟變化，肝功能損害與無再障病例無明顯差異。 根據(jù)臨床需要選擇胸片、B超、CT等檢查。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的鑒別診斷
與其他原因引起的再障相鑒別，有肝炎病史和實(shí)驗(yàn)室檢查易于鑒別。
多種因素能引起再障，如：
（1）藥物因素：最常見的發(fā)病因素。與劑量有關(guān)的再障由于藥物作用于多能干細(xì)胞而發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí)，骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞，一般停藥后可逆；劑量因素影響較輕的類型多由藥物的過敏反應(yīng)導(dǎo)致持續(xù)性再障。其機(jī)理可能是通過自身免疫直接抑制造血干細(xì)胞或直接損傷干細(xì)胞的染色體所致，一般不可逆。
（2）電離輻射：長期被發(fā)射線照射可致再障。
（3）遺傳因素：染色體隱性遺傳疾病。多數(shù)伴有先天性畸形。
（4）其他：如免疫因素、病毒感染、其他疾病引起的再障等。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的并發(fā)癥
重癥和病情進(jìn)展迅速者常并發(fā)缺血缺氧和心功能不全表現(xiàn);并發(fā)嚴(yán)重感染（因白細(xì)胞減少所致。輕者可以有持續(xù)發(fā)熱、體重下降、食欲不振，重者可出現(xiàn)嚴(yán)重系統(tǒng)性感染，此時(shí)因血細(xì)胞低使炎癥不能局限，常缺乏局部炎癥表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥，感染多加重出血而導(dǎo)致死亡。）和內(nèi)臟出血（血小板減少所致），尤其顱內(nèi)出血（當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重鼻出血、視物不清、頭痛、惡心嘔吐時(shí)，多為致命性顱內(nèi)出血先兆表現(xiàn)，臨床要充分予以注意），常危及小兒生命;可并發(fā)心功能不全，常有黃疸、肝脾腫大;嚴(yán)重感染和大量出血是致死性并發(fā)癥。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的預(yù)防和治療方法
【治療】
本病征應(yīng)按肝炎治療同時(shí)按再生障礙性貧血做雙軌治療。
1.一般治療：患者需注意休息，適當(dāng)進(jìn)行活動(dòng)；提供高蛋白、高維生素易消化食物；注意臥室、皮膚、口腔及飲食衛(wèi)生，有條件可住血液層流病房。
2. 對癥治療：治療肝炎。
3. 雙軌治療：采用雄性激素、皮質(zhì)激素、抗生素和積極支持療法，常不能改變其預(yù)后，存活率僅10%左右。雄性激素和支持療法早期可使網(wǎng)織細(xì)胞增加，但粒細(xì)胞、血小板數(shù)難以回升。近年來使用免疫抑制藥、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、骨髓移植和胚肝等治療，使存活率明顯提高。部分一次免疫抑制療法無效的病例，重復(fù)第2次治療而獲得成功，若免疫抑制療法失敗者應(yīng)早作骨髓移植，胎兒造血細(xì)胞移植可直接刺激骨髓造血功能，輸入的胎兒造血細(xì)胞越多越好，一般應(yīng)為骨髓細(xì)胞的3～6倍，選擇胎齡4～5個(gè)月胚肝，因其粒系祖細(xì)胞含量達(dá)到最高峰，最宜選作移植。
4.中醫(yī)治療：治宜補(bǔ)腎為本，兼益氣活血。常用中藥為鹿角膠、仙茅、仙靈脾、黃芪、生熟地、首烏、當(dāng)歸、蓯蓉、巴戟、補(bǔ)骨脂、菟絲子、枸杞子、阿膠等。
【預(yù)后】
本病征預(yù)后嚴(yán)重，病死率高達(dá)85%～90%，女性患者較男性略差。Gluckman等認(rèn)為，治療前血液檢查結(jié)果，對預(yù)后判斷有重要價(jià)值，粒細(xì)胞<0.2×109/L，網(wǎng)織細(xì)胞<10×109/L，1年存活率僅40%，超過上述數(shù)值患者，1年存活率為77%。Gamitta將肝炎再障綜合征分為兩組，一組粒細(xì)胞和血小板嚴(yán)重受抑制，淋巴細(xì)胞比例>80%～85%，病死率高達(dá)90%，大多數(shù)病例在3個(gè)月內(nèi)死于感染或出血，失去自行緩解和獲得療效的機(jī)會(huì);另一組骨髓輕度受抑制，周圍血計(jì)數(shù)較高，因此，有足夠的時(shí)間獲得療效或自行緩解，骨髓細(xì)胞增生顯著低下，非造血細(xì)胞比例增高者預(yù)后差。
小兒肝炎再生障礙性貧血綜合征的護(hù)理
1.預(yù)防感染：感染是導(dǎo)致小兒肝炎的主要原因，加強(qiáng)孕期保健，防止孕期各種感染性疾病，尤其是乙肝病毒、巨胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、先天性梅毒等感染，以免造成小兒肝臟損害而發(fā)生本癥。約有數(shù)百種藥物和毒物可造成肝細(xì)胞的損害，避免長期、大量接觸，以防本癥發(fā)生。日常生活中要注意增減衣服，避免受涼。做好各人衛(wèi)生，保持皮膚清潔，勤洗澡、更衣、剪指甲。2.預(yù)防出血：活動(dòng)需小心，避免受傷出血；注意避免口腔粘膜和鼻腔粘膜受損出血。3.同時(shí)應(yīng)合理喂養(yǎng)，平衡膳食，做好小兒生后的各種預(yù)防接種工作，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，防治各種慢性炎癥性腸病等等。
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