腫瘤的遺傳
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腫瘤的遺傳(cancer genetics)，從人群、個體、細胞或分子水平上闡明腫瘤與遺傳的關(guān)系。從細胞水平看，惡性腫瘤就是一種遺傳病。因為，惡化了的細胞如果不能把惡性特征遺傳給子細胞，就根本不會發(fā)生臨床上的腫瘤。但從家族和個體的水平看，一般認為只有大約3％的惡性腫瘤是遺傳的，即由單個基因決定，依孟德爾顯性或隱性規(guī)律遺傳。如遺傳性兒童腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤和成人的家族性結(jié)腸肉病都是顯性遺傳性疾病，后者一般在30歲前后即開始惡化為結(jié)腸癌；再如著色性干皮病是一種隱遺傳病，患者暴露于日光的皮膚、眼結(jié)膜等部位在10歲前后即開始癌變。這類遺傳性腫瘤大部分是各種遺傳性綜合征的癥狀之一。這種包括腫瘤在內(nèi)的綜合征至今已現(xiàn)有200多種，但由于它們都是罕見疾病，故在整個腫瘤發(fā)病率中所占分額甚少。至少占惡性腫瘤90％以上的其他常見腫瘤，如肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌等，則多數(shù)學者認為系由環(huán)境因素引起，與遺傳無關(guān)，并進而提出“90％的惡性腫瘤是由環(huán)境因素引起的，因此是可以預防的”這個著名的邏輯上無懈可擊卻未必可行的論斷。綜合在人群、個體、細胞和分子不同水平上積累起來的大量資料，可以認為，多數(shù)人體惡性腫瘤是環(huán)境因子長期、反復作用于某些人體細胞的遺傳物質(zhì)（基因組），使后者產(chǎn)生一系列改變的結(jié)果。因此，在研究腫瘤的病因、發(fā)病機理和防治時至少應把一半的注意力放到腫瘤遺傳上去。隨著對家族性癌、癌基因、抗癌基因（亦稱腫瘤易感基因）的深入研究，對腫瘤遺傳的認識也發(fā)生了深刻的改變。至今已從人體和動物腫瘤中分離到上百種癌基因，這些癌基因的激活機制有點突變、重排和放大等不同方式。其中有些改變規(guī)律性地出現(xiàn)于某些特定的人體或小鼠腫瘤，如慢性粒細胞性白血病的細胞中幾乎總可以發(fā)現(xiàn)t(9;22)(q34;q11)，即9號染色體上的癌基因 abl易位到22號染色體bcr區(qū)內(nèi)；惡性淋巴瘤細胞中的t(8;14)(q24;q32)涉及 8號染色體的癌基因 myc易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因區(qū)；視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞內(nèi)缺失或失活了兩條13號染色體上的RB1基因;在神經(jīng)母細胞瘤和某些晚期癌中常見到myc和ras族癌基因和放大等。這些發(fā)現(xiàn)進一步證明基因重排、缺失、放大和點突變等遺傳物質(zhì)改變的確是癌變和癌演進的基礎(chǔ)。雖然這些惡性腫瘤并不都表現(xiàn)出家族性遺傳現(xiàn)象。
對家族性癌的研究
美國密歇根大學醫(yī)學院對1895～1913年間3600名癌患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)15％的患者有家族史。有四個調(diào)查得十分詳細的大家族，其成員某些特定類型癌癥的易感性以常染色體顯性原發(fā)癌。至1932年已報道了1259名多發(fā)性原發(fā)癌患者，到1977年則已經(jīng)超過30000 名。據(jù)各家報道在同一上皮覆蓋面上發(fā)生多發(fā)性原發(fā)癌的頻率大約在20～93％之間。事實上，許多死于第一次原發(fā)癌的患者失去了第二次患癌的機會，從而降低了上述估計。這個事實說明：對于某種腫瘤的易感性大約存在于某種組織的多個或全部細胞中。后來的研究發(fā)現(xiàn)，許多常見腫瘤（如成視網(wǎng)膜細胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、食管癌等）中都有一部分表現(xiàn)出明顯的家族聚集性，這類患者的發(fā)病年齡常比散發(fā)性患者提前，如果累及器官是成對的（如眼、乳腺、腎等），則這類家族性癌還表現(xiàn)出多發(fā)性和雙側(cè)性的特征。這種現(xiàn)象表明在這些家族中似乎有某個決定腫瘤發(fā)生的顯性基因在起作用。然而，大量的人群調(diào)查和動物實驗都表明惡性腫瘤是個涉及多個基因的多階段過程，不是單基因遺傳病。那么，如何解釋上述呈顯性遺傳的家族性腫瘤，這類較少見或罕見的家族性腫瘤同常見的散發(fā)性腫瘤之間又存在什么關(guān)系，新的研究成果已經(jīng)對此提供初步的解答。
二次打擊（突變）模型
1960年末A.G.代努森即注意到視網(wǎng)膜母細胞瘤在一部分兒童中呈顯性遺傳，而在另一些患者中為散發(fā)。他搜集了100多例患者的資料，對腫瘤是否遺傳、發(fā)病早晚、單發(fā)或多發(fā)（包括單側(cè)或雙側(cè)）等進行了數(shù)學分析，并在此基礎(chǔ)上提出二次打擊(突變)模型的發(fā)病假說。認為成視網(wǎng)膜細胞變成腫瘤最少要經(jīng)歷二次突變。若第一次突變發(fā)生(或存在)于上一代的生殖細胞并遺傳給下一代，則后者的每一個體細胞內(nèi)都包含這一突變，故任一細胞內(nèi)發(fā)生第二次突變即可發(fā)展成腫瘤。由于在大量的成視網(wǎng)膜細胞中發(fā)生幾個第二次突變的機率甚高，故這些患者的腫瘤表現(xiàn)為家族性顯性遺傳，且發(fā)病年齡早，呈多發(fā)性或雙側(cè)性。對于那些沒有從父母的生殖細胞中獲得一次突變的患者來說，同一個成視網(wǎng)膜細胞必須先后發(fā)生兩次突變才能癌變。由于這種情況的機率甚低，故發(fā)病年齡晚，而且呈單發(fā)性（單側(cè)性）。努森并據(jù)此歸納出一個數(shù)學公式。隨后，他又對其他呈類似發(fā)病情況的惡性腫瘤，如維爾姆斯氏瘤（腎母細胞瘤）和成神經(jīng)細胞瘤等進行了類似的分析，發(fā)現(xiàn)都基本符合他的假說。這個假說第一次明確提出：家族性和散發(fā)性的同一組織類型腫瘤的發(fā)生具有相同的遺傳基礎(chǔ)，但這在相當長的時期內(nèi)未能獲得進一步的驗證。后來腫瘤細胞遺傳學者和分子遺傳學者共同努力，采取最新技術(shù)，終于取得重大突破。首先，細胞遺傳學家發(fā)現(xiàn)大約 5％成視網(wǎng)膜細胞瘤患者的體細胞中普遍存在一要有部分缺失的13號染色體 (13q14)。這說明該處存在著一個同這種腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因(RB)。后來又發(fā)現(xiàn)有一個其活性易于檢測的脂酶D基因(ESD)同RB基因緊密連鎖。通過對正常人體細胞、患者體細胞和瘤組織中脂酶D的定量檢查，發(fā)現(xiàn)正常人有兩份脂酶D活性，患者體細胞中僅存在一份，腫瘤細胞中則完全缺如。在非家族性的散發(fā)性患者體細胞中具有同正常人同樣的脂酶 D活性，但其瘤細胞同家族性腫瘤一樣完全缺乏活性。這說明在遺傳性成視網(wǎng)膜細胞瘤患者的體細胞中已經(jīng)丟失了一份基因（第一次突變，來自上一代），而在瘤細胞中則兩份均丟失(第二次突變)。染色體分析證明：瘤細胞中第二份RB基因的丟失主要由體細胞的染色體重組和重排造成。這就初步證明了努森的兩次突變假說。1986～1988年先后有三個實驗室用分子遺傳學新技術(shù)分離到這個RB基因的mRNA，并對之進行了測序和所編碼蛋白質(zhì)的研究。這一RB基因被命為 RB1，其編碼的蛋白質(zhì)位于核內(nèi)，具有調(diào)控基因表達的作用。至此，對成視網(wǎng)膜細胞瘤的研究不僅證明了努森的假說，而且發(fā)現(xiàn)了另一類參與人體 細胞癌變的基因。它們的存在可抑制細胞癌變，當它們純合缺失（或失活）時細胞才能癌變。由于它們以純合的方式起作用，故被稱為隱性癌基因，由于它們的存在可抑制癌變，亦被稱為抗癌基因或腫瘤抑制基因，由于其雜合攜帶者極易發(fā)生成視網(wǎng)膜細胞瘤，故亦被稱為腫瘤易感基因。少數(shù)遺傳性維爾姆斯氏瘤患者中亦已表現(xiàn)出規(guī)律性的染色體缺失 (11P14)和無虹膜癥。1987年在家族性結(jié)腸息肉病患者體細胞中也發(fā)現(xiàn)一條 5號染色體長臂的缺失(5q21～22)。利用該區(qū)的 DNA標記現(xiàn)家族性結(jié)腸癌和散發(fā)性結(jié)腸癌細胞中均可出現(xiàn)該區(qū)的純合丟失。這些資料說明：①很可能大部分人體腫瘤的發(fā)生都伴有某種抑癌基因的純合丟失或失活。②某種罕見的家族性腫瘤和同一組織類型的常見的散發(fā)性腫瘤在分子水平上具有相同的發(fā)病機理。當前越來越多的實驗室在致力于尋找這類腫瘤特異的易感基因，期中包括肝、乳腺癌、食管癌等常見腫瘤。第一個被發(fā)現(xiàn)的 RB1基因現(xiàn)已用于成視網(wǎng)膜細胞瘤的疾病前預測，包括產(chǎn)前診斷。這對檢出該腫瘤的易感個體和進行預防、早診和早治發(fā)揮了作用。
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