生物化學(xué)與分子生物學(xué)/脂肪酸的氧化分解
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脂肪酸在有充足氧供給的情況下，可氧化分解為CO2和H2O，釋放大量能量，因此脂肪酸是機體主要能量來源之一。肝和肌肉是進行脂肪酸氧化最活躍的組織，其最主要的氧化形式是β-氧化。
目錄 |
(一)脂肪酸的β-氧化過程
此過程可分為活化，轉(zhuǎn)移，β-氧化共三個階段。
1.脂肪酸的活化
和葡萄糖一樣，脂肪酸參加代謝前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶(acyl CoA synthetase)。
活化后生成的脂酰CoA極性增強，易溶于水；分子中有高能鍵、性質(zhì)活潑；是酶的特異底物，與酶的親和力大，因此更容易參加反應(yīng)。
脂酰CoA合成酶又稱硫激酶，分布在胞漿中、線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。胞漿中的硫激酶催化
中短鏈脂肪酸活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的酶活化長鏈脂肪酸，生成脂酰CoA，然后進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)用于甘油三酯合成；而線粒體膜上的酶活化的長鏈脂酰CoA，進入線粒體進入β-氧化。
2.脂酰CoA進入線粒體：催化脂肪酸β-氧化的酶系在線粒體基質(zhì)中，但長鏈脂酰CoA不能自由通過線粒體內(nèi)膜，要進入線粒體基質(zhì)就需要載體轉(zhuǎn)運，這一載體就是肉毒堿(carnitine)，即3-羥－4-三甲氨基丁酸。
長鏈脂肪酰CoA和肉毒堿反應(yīng)，生成輔酶A和脂酰肉毒堿，脂肪羥基通過酯鍵相連接。
催化此反應(yīng)的酶為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶(carnitineacyl transferase)。線粒體內(nèi)膜的內(nèi)外兩側(cè)均有此酶，系同工酶，分別稱為肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I和肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ。酶Ⅰ使胞漿的脂酰CoA轉(zhuǎn)化為輔酶A和脂肪酰肉毒堿，后者進入線粒體內(nèi)膜。位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的酶Ⅱ又使脂肪酰肉毒堿轉(zhuǎn)化成肉毒堿和脂酰CoA，肉毒堿重新發(fā)揮其載體功能，脂酰CoA則進入線粒體基質(zhì)，成為脂肪酸β-氧化酶系的底物(圖5-10)。
圖5-10 肉毒堿參與脂酰輔酶A轉(zhuǎn)入線粒體示意圖
酶Ⅰ：位于線粒體內(nèi)膜外側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶
酶Ⅱ：位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶
長鏈脂酰CoA進入線粒體的速度受到肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ的調(diào)節(jié)，酶Ⅰ受丙二酰CoA抑制，酶Ⅱ受胰島素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰島素通過誘導(dǎo)乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA濃度增加，進而抑制酶Ⅰ?？梢钥闯鲆葝u素對肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ有間接或直接抑制作用。饑餓或禁食時胰島素分泌減少，肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和酶Ⅱ活性增高，轉(zhuǎn)移的長鏈脂肪酸進入線粒體氧化供能。
3.β-氧化的反應(yīng)過程：脂酰CoA在線粒體基質(zhì)中進入β氧化要經(jīng)過四步反應(yīng)，即脫氫、加水、再脫氫和硫解，生成一分子乙酰CoA和一個少兩個碳的新的脂酰CoA。
第一步脫氫(dehydrogenation)反應(yīng)由脂酰CoA脫氫酶活化，輔基為FAD，脂酰CoA在α和β碳原子上各脫去一個氫原子生成具有反式雙鍵的α、β-烯脂肪酰輔酶A。
第二步加水（hydration)反應(yīng)由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-構(gòu)型的β-羥脂酰CoA。
第三步脫氫反應(yīng)是在β－羥脂肪酰CoA脫飴酶（輔酶為NAD+）催化下，β-羥脂肪酰CoA脫氫生成β酮脂酰CoA。
第四步硫解（thiolysis)反應(yīng)由β－酮硫解酶催化，β－酮酯酰CoA在α和β碳原子之間斷鏈，加上一分子輔酶A生成乙酰CoA和一個少兩個碳原子的脂酰CoA。
上述四步反應(yīng)與TCA循環(huán)中由琥珀酸經(jīng)延胡索酸、蘋果酸生成草酰乙酸的過程相似，只是β-氧化的第四步反應(yīng)是硫解，而草酰乙酸的下一步反應(yīng)是與乙酰CoA縮合生成檸檬酸。
長鏈脂酰CoA經(jīng)上面一次循環(huán)，碳鏈減少兩個碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重復(fù)上面的循環(huán)，就會逐步生成乙酰CoA。
從上述可以看出脂肪酸的β-氧化過程具有以下特點。首先要將脂肪酸活化生成脂酰CoA，這是一個耗能過程。中、短鏈脂肪酸不需載體可直拉進入線粒體，而長鏈脂酰CoA需要肉毒堿轉(zhuǎn)運。β-氧化反應(yīng)在線粒體內(nèi)進行，因此沒有線粒體的紅細(xì)胞不能氧化脂肪酸供能。β-氧化過程中有FADH2和NADH+H+生成，這些氫要經(jīng)呼吸鏈傳遞給氧生成水，需要氧參加，乙酰CoA的氧化也需要氧。因此，β-氧化是絕對需氧的過程。
脂肪酸β-氧化的整個過程可用下圖(圖5-11)表示：
圖5-11 脂肪酸β氧化反應(yīng)過程
(二)脂肪酸β-氧化的生理意義
脂肪酸β-氧化是體內(nèi)脂肪酸分解的主要途徑，脂肪酸氧化可以供應(yīng)機體所需要的大量能量，以十八個碳原子的飽和脂肪酸硬脂酸為例，其β-氧化的總反應(yīng)為：
CH3(CH2)15COSCoA+8NAD++*CoASH+8H2O——→9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+
8分子FADH2提供8×2=16分子ATP，8分子NADH+H+提供8×3=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供9×12=108個分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化過程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可凈生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子數(shù)與一克分子硬脂酸相同，前者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP?？梢娫谔荚訑?shù)相同的情況下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化時釋放出來的能量約有40%為機體利用合成高能化合物，其余60%以熱的形式釋出，熱效率為40%，說明人體能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。
脂肪酸β-氧化也是脂肪酸的改造過程，人體所需要的脂肪酸鏈的長短不同，通過β-氧化可將長鏈脂肪酸改造成長度適宜的脂肪酸，供機體代謝所需。
脂肪酸β-氧化過程中生成的乙酰CoA是一種十分重要的中間化合物，乙酰CoA除能進入三羧酸循環(huán)氧化供能外，還是許多重要化合物合成的原料，如酮體、膽固醇和類固醇化合物。
(三)脂肪酸的特殊氧化形式
1.丙酸的氧化：人體內(nèi)和膳食中含極少量的奇數(shù)碳原子脂肪酸，經(jīng)過β-氧化除生成乙酰CoA外還生成一分子丙酰CoA，某些氨基酸如異亮氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的分解代謝過程中有丙酰CoA生成，膽汁酸生成過程中亦產(chǎn)生丙酰CoA。丙酰CoA經(jīng)過羧化反應(yīng)和分子內(nèi)重排，可轉(zhuǎn)變生成琥珀酰CoA，可進一步氧化分解，也可經(jīng)草酰乙酸異生成糖，反應(yīng)過程見下圖。
甲基丙二酰CoA變位酶的輔酶是5′－脫氧腺苷B12(5′dAB12)，維生素B12缺乏或5′－dAB12生成障礙均影響變位酶活性，使甲基丙二酰CoA堆積。結(jié)果，一方面甲基丙二酰CoA脫去輔酶A，生成甲基丙二酸引起血中甲基丙二酸含量增高(甲基丙二酸血癥)，并從尿中排出體外(24小時排出量大于4mg時稱為甲基丙二酸尿癥)。另一方面又引起丙酰CoA濃度增高，可參與神經(jīng)髓鞘脂類合成，生成異常脂肪酸(十五碳、十七碳和十九碳脂肪酸)，引起神經(jīng)髓鞘脫落、神經(jīng)變性(臨床上稱為亞急性合并變性癥)。
2.ω-氧化：脂肪酸的ω-氧化是在肝微粒體中進行，由加單氧酶催化的。首先是脂肪酸的ω碳原子羥化生成ω-羧脂肪酸，再經(jīng)ω醛脂肪酸生成α、ω-二羧酸，然后在α-端或ω-端活化，進入線粒體進入β-氧化，最后生成琥珀酰CoA。
3.α-氧化：脂肪酸在微粒體中由加單氧酶和脫羧酶催化生成α-羥脂肪酸或少一個碳原子的脂肪酸的過程稱為脂肪酸的α-氧化。長鏈脂肪酸由加單氧酶催化、由抗壞血酸或四氫葉酸作供氫體在O2和Fe2+參與下生成α-羥脂肪酸，這是腦苷脂和硫脂的重要成分，α-羥脂肪酸繼續(xù)氧化脫羧就生成奇數(shù)碳原子脂肪酸。α-氧化障礙者不能氧化植烷酸(phytanic acid,3、7、11、15-四甲基十六烷酸)。牛奶和動物脂肪中均有此成分，在人體內(nèi)大量堆積便引起Refsum氏病。α-氧化主要在腦組織內(nèi)發(fā)生，因而α-氧化障礙多引起神經(jīng)癥狀。
4.不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acid)的氧化：人體內(nèi)約有1/2以上的脂肪酸是不飽和脂肪酸，食物中也含有不飽和脂肪酸。這些不飽和脂肪酸的雙鍵都是順式的，它們活化后進入β-氧化時，生成3順烯脂酰CoA，此時需要順3反2異構(gòu)酶催化使其生成2反烯脂酰CoA以便進一步反應(yīng)。2反烯脂酰CoA加水后生成Dβ-羥脂酰CoA，需要β-羥脂酰CoA差向異構(gòu)酶催化，使其由D構(gòu)型轉(zhuǎn)變成L構(gòu)型，以便再進行脫氧反應(yīng)(只有Lβ-羥脂酰CoA才能作為β-羥脂酰CoA脫氫酶的底物)。
不飽和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O時提供的ATP少于相同碳原子數(shù)的飽和脂肪酸。
(四)酮體的生成與利用
酮體(acetonebodies)是脂肪酸在肝臟進行正常分解代謝所生成的特殊中間產(chǎn)物，包括有乙酰乙酸(acetoacetic acid約占30%)，β-羥丁酸(βhydroxybutyric acid約占70%)和極少量的丙酮(acetone)。正常人血液中酮體含量極少(約為0.8?.0mg/dl,0.22mM)，這是人體利用脂肪氧化供能的正?，F(xiàn)象。但在某些生理情況(饑餓、禁食)或病理情況下(如糖尿病)，糖的來源或氧化供能障礙，脂動員增強，脂肪酸就成了人體的主要供能物質(zhì)。若肝中合成酮體的量超過肝外組織利用酮體的能力，二者之間失去平衡，血中濃度就會過高，導(dǎo)致酮血癥(acetonemia)和酮尿癥(acetonuria)。乙酰乙酸和β-羥丁酸都是酸性物質(zhì)，因此酮體在體內(nèi)大量堆積還會引起酸中毒。
1.酮體的生成過程：
酮體是在肝細(xì)胞線粒體中生成的，其生成原料是脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脫去一分子輔酶A，生成乙酰乙酰CoA。
在3-羥－3-甲基戊二酰CoA(hydroxy methyl glutarylCoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰乙酰CoA再與一分子乙酰CoA反應(yīng)，生成HMGCoA，并釋放出一分子輔酶。這一步反應(yīng)是酮體生成的限速步驟。
HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮體的合成。
線粒體中的β－羥丁酸脫氫酶催化乙酰乙酸加氫還原（NADH+H+作供氫體），生成β-羥丁酸，此還原速度決定于線粒體中［NADH+H+］/［NAD+］的比值，少量乙棧酸可自行脫羧生成丙酮。
上述酮體生成過程實際上是一個循環(huán)過程，又稱為雷寧循環(huán)(lynen cycle)，兩個分子乙酰CoA通過此循環(huán)生成一分子乙酰乙酸(見圖5-12)。
圖5-12 肝臟內(nèi)酮體的生成
酮體生成后迅速透過肝線粒體膜和細(xì)胞膜進入血液，轉(zhuǎn)運至肝外組織利用。
2.酮體的利用過程
骨骼肌、心肌和腎臟中有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶(succinylCoa thiophorase)，在琥珀酰CoA存在時，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。
心肌、腎臟和腦中還有硫激酶，在有ATP和輔酶T存在時，此酶催化乙酰化酸活化成乙酰乙酰CoA。
經(jīng)上述兩種酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成兩分子乙酰CoA，乙酰CoA主要進入三羧酸循環(huán)氧化分解。
丙酮除隨尿排出外，有一部分直接從肺呼出，代謝上不占重要地位，肝外組織利用乙酰乙酸和β-羥丁酸的過程可用下圖表示(圖5-13)。
圖5-13 酮體利用過程
肝細(xì)胞中沒有琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶，所以肝細(xì)胞不能利用酮體。
肝外組織利用酮體的量與動脈血中酮體濃度成正比，自中酮體濃度達70mg/dl時，肝外組織的利用能力達到飽和。腎酮閾亦為70mg/dl，血中酮體濃度超過此值，酮體經(jīng)腎小球的濾過量超過腎小管的重吸收能力，出現(xiàn)酮尿癥。腦組織利用酮體的能力與血糖水平有關(guān)，只有血糖水平降低時才利用酮體。
酮體的生成和利用過程可用下圖表示(圖5-14)。
圖5-14 酮體的生成和利用
3.酮體生成的意義
(1)酮體易運輸：長鏈脂肪酸穿過線粒體內(nèi)膜需要載體肉毒堿轉(zhuǎn)運，脂肪酸在血中轉(zhuǎn)運需要與白蛋白結(jié)合生成脂酸白蛋白，而酮體通過線粒體內(nèi)膜以及在血中轉(zhuǎn)運并不需要載體。
(2)易利用：脂肪酸活化后進入β-氧化，每經(jīng)4步反應(yīng)才能生成一分子乙酰CoA，而乙酰乙酸活化后只需一步反應(yīng)就可以生成兩分子乙酰CoA，β-羥丁酸的利用只比乙酰乙酸多一步氧化反應(yīng)。因此，可以把酮體看作是脂肪酸在肝臟加工生成的半成品。
(3)節(jié)省葡萄糖供腦和紅細(xì)胞利用：肝外組織利用酮體會生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA
抑制丙酮酸脫氫酶系活性，限制糖的利用。同時乙酰CoA還能激活丙酮酸羧化酶，促進糖異生。肝外組織利用酮體氧化供能，就減少了對葡萄糖的需求，以保證腦組織、紅細(xì)胞對葡萄糖的需要。腦組織不能利用長鏈脂肪酸，但在饑餓時可利用酮體供能，饑餓5?周時酮體供能可多達70%。
(4)肌肉組織利用酮體，可以抑制肌肉蛋白質(zhì)的分解，防止蛋白質(zhì)過多消耗，其作用機理尚不清楚。
(5)酮體生成增多常見于饑餓、妊娠中毒癥、糖尿病等情況下。低糖高脂飲食也可使酮體生成增多。
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