醫(yī)學遺傳學/細胞核基因組

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醫(yī)學遺傳學基礎

基因及基因突變
- 人類基因組
  - 細胞核基因組
  - 線粒體基因組

每條染色體含1個DNA 分子，1個細胞的全部遺傳信息（基因）都編碼在線狀的DNA分子上。由于每個體細胞中有2套染色體（2n）,故所含的DNA是由兩個基因組（genome）構成。每個單倍體基因組約含3.2×109bp。人類基因的平均長度為1-1.5kb，所以基因組以足以編碼1.5×106蛋白質(zhì)，但實際上編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構基因只不過5萬-10萬個，僅占總基因組的2％－3％。其余的DNA順序包括基因之間的間隔順序、基因內(nèi)插入順序、重復順序等。目前，對它們的功能知之甚少，絕大多數(shù)重復順序只不過是過剩的DNA。但是，其中一些則有著特殊的功能，包括：調(diào)節(jié)基因的表達，增強同源染色體之間的配對和重組，維持染色體結(jié)構，調(diào)節(jié)前mRNA的加工以及參與DNA的復制等。

（一）單一順序

單一順序（uniquesequence）約占基因組的60％－65％，這種順序在一個基因組中一般僅有單個或幾個拷貝，大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)和酶基因?qū)儆诖祟?。單一順序還以間隔順序和散在分布在重復順序構成側(cè)翼。

（二）重復順序

重復順序（repetitivesequence）是指在一個基因組中有很多拷貝，又可分為幾類：

1．高度重復順序（highly repetitive sequence）其長度可能2、4、6、8等幾個bp，較長的順序可達200bp，但是重復拷貝數(shù)可達106次以上，例如染色體著絲粒、端粒和Y染色體長臂上的異染區(qū)就是由高度重復順序的衛(wèi)星DNA（satellite DNA）構成的，高度重復順序不能轉(zhuǎn)錄，它們參與染色體結(jié)構的維持，形成結(jié)構基因間隔，可能與減數(shù)分裂時同源染色體的聯(lián)會配對有關。

2．中度重復順序（moderately repetitive sequence）其長度300－7000bp，一般都是不編碼的順序。據(jù)認為在基因調(diào)控中起重要作用，包括開啟或關閉基因，促進或終止轉(zhuǎn)錄，DNA復制的起始，參與前mRNA加工等。例如人類Alu家族（Alu family），占人類基因組的3％－6％，由300bp構成，在第170位附近都AGCT順序，可被內(nèi)切酶AluⅠ所切割（AG↓CT）故得名。這些順序在基因中重復達30－50萬次，平均5kbDNA就有一個Alu順序。此外還有KpnⅠ家族(KpnⅠfamily)，約占基因組的3％－6％，由3000－4800個拷貝構成，其功能不詳。此外，還有小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA(參閱第十三章)。

3．基因家族和基因簇真核基因組中有許多來源相同．結(jié)構相似．功能相關的基因，這組基因稱為基因家族（genefamily）。基因家族的成員可以分布于幾條不同染色體上，也可集中于一條染色體上。集中成簇的一組基因稱為基因簇（gene cluster）。例如人類白細胞抗原（HLA）系統(tǒng)的7個連鎖基因座位，排列成A－C－B-D-DR－DQ－DP，形成一個基因簇。此外，人類的類α和β珠蛋白基因簇分別集群串聯(lián)排列于16p13和11p15上，而組蛋白基因簇則群集于7q32-q36。有些基因家族的成員并不集中排列為基因簇，而是散布在基因組中不同部位，如微管蛋白基因家簇，微管相關蛋白2（MAP2）定位于2q34-q35,微管相關蛋白tau，β（MAPT1）定位于17q21，微管相關蛋白tau-2（MAPT2）定位于6q21。

（三）假基因

在基因家族中的某些成員并不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，稱為假基因（pseudogene）,如Ψξ、Ψα、Ψβ等。假基因起始也可能有功能，后來由于缺失、倒位或點突變等原因使這些基因成為無功能的基因。假基因可以與有功能基因連鎖，也可以由于染色體易位或作為轉(zhuǎn)座子，從一部位移到另一新的部位。

此外，人類基因組中還有一些特殊的短順序位于各基因的側(cè)翼，它們是起到調(diào)控作用的調(diào)節(jié)順序（啟動子、增強子等）。有的是與細胞惡性轉(zhuǎn)化有關的原癌基因（proto-onco-gene）等構成了五花八門的人類基因組結(jié)構。