醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/Ⅳ型超敏反應(yīng)
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一、概 念
細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有不同的類(lèi)型。與上述的由特異性抗體介導(dǎo)的三種類(lèi)型的超敏反應(yīng)不同，Ⅳ型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity,DTH）是由特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的一種類(lèi)型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，對(duì)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原的DTH反應(yīng)均可經(jīng)CD4+T細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移。但最近證明，CD8+T細(xì)胞也可被動(dòng)轉(zhuǎn)移DTH樣反應(yīng)。如抗病毒的DTH反應(yīng)主要是由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的。而對(duì)注射入體內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞外的抗原主要由CD4+T細(xì)胞所介導(dǎo)。DTH反應(yīng)中的最終效應(yīng)細(xì)胞是活化的單個(gè)核吞噬細(xì)胞。
該型反應(yīng)均在接觸抗原24小時(shí)反應(yīng)出現(xiàn)反應(yīng)，故稱(chēng)為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。在對(duì)胞內(nèi)寄生菌如分枝桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的許多變態(tài)反應(yīng)中；對(duì)某些簡(jiǎn)單化學(xué)物質(zhì)的接觸性皮炎中以及對(duì)移植組織器官的排斥反應(yīng)中均可見(jiàn)DTH反應(yīng)。
典型的皮膚DTH反應(yīng)
1．Jones-Mote反應(yīng)是一種以可溶性抗原單獨(dú)注射或抗原加福氏不完全佐劑免疫動(dòng)物后所出現(xiàn)的皮膚DTH反應(yīng)。24小時(shí)反應(yīng)達(dá)到高峰，紅腫明顯，但硬結(jié)持續(xù)時(shí)間較短，皮膚的反應(yīng)消退較早。其組織學(xué)改變的主要特征是皮損中有大量嗜堿性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，故現(xiàn)亦稱(chēng)此反應(yīng)為皮膚嗜堿性粒細(xì)胞超敏反應(yīng)（cutaneous basophil hypersensitivrity,CBH）。不過(guò)致敏T細(xì)胞仍是引起CBH的主要細(xì)胞，因注射抗T細(xì)胞血清后CBH被抑制，提示嗜堿性細(xì)胞的大量浸潤(rùn)可能是一種較早出現(xiàn)的繼發(fā)反應(yīng)的表現(xiàn)。
2．結(jié)核菌素反應(yīng) 臨床上具有診斷意義的結(jié)核菌素試驗(yàn)是DTH的原型。在被試者前臂皮內(nèi)注射結(jié)核素（結(jié)核桿菌菌體脂蛋白）或分枝結(jié)核桿菌的純化蛋白衍生物（purified protein derivative,PPD）后，如被檢者曾有結(jié)核感染史但已痊愈或接種過(guò)介苗，則在注射后約4小時(shí)，中性粒細(xì)胞聚集在注射部位后毛細(xì)靜脈周?chē)?，隨繼中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)迅速消退。約12小時(shí)，注射部位小靜脈周?chē)訲細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)（各約占50%）。這些小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器生物合成增加，血漿大分子外漏，纖維蛋白原從血管進(jìn)入周?chē)M織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白原從血管進(jìn)入周?chē)M織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白的沉積和T細(xì)胞及單核細(xì)胞的聚集而引起組織紅腫和硬結(jié)。硬結(jié)為DTH反應(yīng)的最主要特征，注射后約18小時(shí)出現(xiàn)。24～48小時(shí)達(dá)高峰，之后紅腫和硬結(jié)自行消退。
對(duì)常見(jiàn)抗原如念球菌抗原DTH反應(yīng)陰性提示T細(xì)胞功能缺陷，因而患者對(duì)正常情況下能抵抗的微生物如分枝結(jié)核桿菌和真菌極易感。如抗原在組織中持續(xù)存在，則結(jié)核菌素反應(yīng)可進(jìn)展演變成肉芽腫反應(yīng)。
3．肉芽腫肉芽腫樣超敏反應(yīng)是臨床上最重要的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。是由于致病因子（通常為微生物如分枝結(jié)核桿菌等）持續(xù)存在于Mφ內(nèi)而又有能被清除滅活，而引起的一種特征性炎癥反應(yīng)。偶爾抗原抗體復(fù)合物或非免疫性物質(zhì)如滑石粉等也可引起肉芽腫。肉芽腫一般需2周才出現(xiàn)反應(yīng)，4周時(shí)反應(yīng)達(dá)到高峰。在DTH反應(yīng)晚期，活化Mφ的細(xì)胞漿和細(xì)胞器均增加。參與肉芽腫的活化Mφ的組織形態(tài)學(xué)類(lèi)似皮膚上皮細(xì)胞，故稱(chēng)上皮樣巨噬細(xì)胞，有時(shí)數(shù)個(gè)活化Mφ融合成有多個(gè)核的巨大細(xì)胞。若這些細(xì)胞在抗原如分枝桿菌四周融合包繞，則出現(xiàn)明顯可觸及的炎癥性結(jié)節(jié)，此即肉芽腫。如將可溶性蛋白質(zhì)抗原吸附在乳膠顆粒上，則因乳膠顆粒不能消化在組織中長(zhǎng)期存在而引起實(shí)驗(yàn)性肉芽腫。
二、組織損傷機(jī)制
上已提到，血沮抗體不能從一致敏的個(gè)體將DTH反應(yīng)轉(zhuǎn)移給一正常個(gè)體。DTH的轉(zhuǎn)移需要淋巴樣細(xì)胞，特別是T細(xì)胞。在人類(lèi)，活的外周白細(xì)胞以及從它們提取的低分子量的轉(zhuǎn)移因子均已使DTH轉(zhuǎn)移成功。轉(zhuǎn)移因子可能含有多能刺激已致敏T細(xì)胞介導(dǎo)DTH的物質(zhì)。
急性DTH是細(xì)胞介導(dǎo)免疫的一種形式。在反應(yīng)中，CD4+T細(xì)胞識(shí)別可溶性蛋白質(zhì)抗原，CD8+T細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞內(nèi)微生物抗原，它們通過(guò)分泌細(xì)胞因子對(duì)抗原進(jìn)行應(yīng)答。其中TNF激活后毛細(xì)靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞將中性粒細(xì)胞，繼之將淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞募集到組織中。INF-γ則能使聚集的單核細(xì)胞分化成Mφ。而將抗原清除。但如抗原持續(xù)存在，則Mφ處于慢性活化狀態(tài)，并分泌更多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，最后損傷組織被纖維組織所代替。在DTH早期，炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞中富集具有活化細(xì)胞表型特征（如IL-2受體P55表達(dá)增加）的CD4+T細(xì)胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮樣Mφ和巨細(xì)胞與纖維母細(xì)胞和新血管數(shù)目均有增加。
DTH反應(yīng)包括三個(gè)連續(xù)的過(guò)程，它們是：
1．識(shí)別相（cognitive phase） CD4+T和某些CD8+T細(xì)胞識(shí)別存在于抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面上的外來(lái)蛋白質(zhì)抗原。
在皮膚DTH中，將抗原呈遞給CD4+T細(xì)胞并啟動(dòng)DTH反應(yīng)的APC可能有三類(lèi)：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕細(xì)胞。它們能將抗原運(yùn)輸?shù)?a href="/w/%E5%BC%95%E6%B5%81" title="引流">引流淋巴結(jié)并在此與抗原特異性T細(xì)胞接觸，活化的T細(xì)胞在數(shù)目和跨越內(nèi)皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮膚中的Mφ和單核細(xì)胞，它們一旦離開(kāi)血液循環(huán)并進(jìn)入DTH反應(yīng)部位的血管外組織中就分化成DTH的最終效應(yīng)細(xì)胞即活化的巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞分化成效應(yīng)細(xì)胞稱(chēng)為巨噬細(xì)胞活化?；罨^(guò)程是新的基因或原有基因轉(zhuǎn)錄增加的結(jié)果，表現(xiàn)為各種基因表達(dá)產(chǎn)物量的增加?；罨腗φ能完成諸如殺滅被吞細(xì)胞菌等靜止單核細(xì)胞所不能完成的功能?？扇苄约?xì)胞因子特別是IFN-γ和脂多糖等細(xì)菌產(chǎn)物均能引起基因轉(zhuǎn)錄和Mφ活化?；罨腗φ能過(guò)分泌炎癥介質(zhì)引起局部炎癥反應(yīng)，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一類(lèi)APCs可能是后毛細(xì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞?？乖M(jìn)入局部的小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在DTH中的作用除作為APC啟動(dòng)T細(xì)胞活化外，還能調(diào)節(jié)白細(xì)胞的浸潤(rùn)，因此它在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。人、狒狒和狗的小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)與呈遞抗原有關(guān)的MHCⅡ類(lèi)分子。在豚鼠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ分子是DTH反應(yīng)中最早的表現(xiàn)之一。而由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)病毒抗原的DTH的反應(yīng)中，內(nèi)皮細(xì)胞呈遞抗原與MHCⅠ類(lèi)分子密切相關(guān)。但需指出，上述APC s中沒(méi)有一類(lèi)APC能單獨(dú)在所有種屬、所有組織啟動(dòng)各種抗原的DTH反應(yīng)。
2．激活相（activation phase） 為T(mén)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和增殖相。一旦T細(xì)胞被APCs激活，就能通過(guò)分泌細(xì)胞因子而介導(dǎo)DTH。下面3個(gè)細(xì)胞因子對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生最為重要：
（1）IL-2：IL-2能引起抗原活化T細(xì)胞的自泌性增殖。IL-2還能放大CD4+T細(xì)胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT）。
（2）IFN-γ：IFN-γ能作用于內(nèi)皮細(xì)胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)，提高將抗原呈遞給局部CD4+T細(xì)胞的效率，這也是誘導(dǎo)DTH的一個(gè)重要放大機(jī)制。IFN-γ能增強(qiáng)炎癥處浸潤(rùn)單核細(xì)胞消滅抗原的能力。IFN-γ產(chǎn)僅是最強(qiáng)的激活Mφ的細(xì)胞因子，也是DTH中最重要的細(xì)胞因子。
（3）TNF和LT：它們能放大小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合和活化白細(xì)胞的能力，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。
3．效應(yīng)相（effector phase） 在DTH中，效應(yīng)相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細(xì)胞被細(xì)胞因子激活，血管中的白細(xì)胞聚集于抗原進(jìn)入的局部組織中。消退是由于外來(lái)抗原被細(xì)胞因子活化的Mφ所消除。
三、常見(jiàn)的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病
（一）接觸性皮炎
接觸性皮炎是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)環(huán)境中抗原的濕疹樣皮膚病。引起本病的抗原主要是天然的或合成的有機(jī)化合物和金屬，如鎳、染料、磺胺等藥物和有毒植物等，但以毒葛和槲葉毒葛最常見(jiàn)。在美國(guó)50%接觸性皮炎由這兩種抗原引起。外來(lái)半抗原物質(zhì)可能與郎格罕細(xì)胞表面分子結(jié)合形成新抗原、富含MHC分子的郎格罕細(xì)胞將抗原加工處理并呈遞給T細(xì)胞。病理特征為小靜脈周?chē)辛馨图?xì)胞浸潤(rùn)包繞，上皮細(xì)胞有水皰和壞死，有嗜堿和嗜酸性粒細(xì)胞，間隙纖維蛋白沉積，皮膚和上皮水腫。急性皮損表現(xiàn)為紅腫和水皰，重癥者可有剝脫性炎，慢性表現(xiàn)為丘疹和鱗屑。
（二）移植排斥反應(yīng)
B細(xì)胞和T細(xì)胞均參與移植排斥反應(yīng)，但遲發(fā)型超敏反應(yīng)的一個(gè)顯著臨床表現(xiàn)是移植排斥反應(yīng)。在典型同種異體間的移植排斥反應(yīng)中，受者的免疫系統(tǒng)首先被供體的組織抗原所致敏?？寺≡鲋澈?，T細(xì)胞到達(dá)靶器官、識(shí)別移植的異體抗原，啟動(dòng)一系列變化，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞局部浸潤(rùn)等炎癥反應(yīng)甚至移植器官的壞死。
（三）與自身免疫病的關(guān)系
引起自身免疫的主要機(jī)制有多克隆淋巴細(xì)胞的刺激，與自身抗原部分交叉反應(yīng)性外來(lái)抗原的侵入以及免疫調(diào)節(jié)的異常。大多自身免疫的確切發(fā)病機(jī)制仍不明。很多器官特異性自身免疫病認(rèn)為是由自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的。有些胰島素依賴性糖尿病人胰島四周有淋巴細(xì)胞和Mφ浸潤(rùn)，β細(xì)胞被破壞。將患自發(fā)性糖尿病的大鼠或小鼠的CD4T細(xì)胞轉(zhuǎn)移給正常鼠可引起相似損傷。實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（experimental allergicencephalomyelitis，EAE）是經(jīng)髓鞘堿性蛋白（meylin basic protein,MBP）免疫小鼠后由CD4T細(xì)胞引起的神經(jīng)性疾病。腦和脊髓神經(jīng)周?chē)谢罨奘杉?xì)胞，髓鞘被破壞，神經(jīng)傳導(dǎo)異常等，該病可經(jīng)MBP特異的CD4T細(xì)胞轉(zhuǎn)移。最近研究證明，鼠EAE是由MBP特異的、表達(dá)Vβ8和/Vβ13的、MHCⅡ類(lèi)限制的T細(xì)胞介導(dǎo)的。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎也有類(lèi)似遲發(fā)超敏反應(yīng)的炎癥現(xiàn)象。
（四）與傳染病的關(guān)系
Ⅳ型超敏反應(yīng)的組織損傷與感染關(guān)系密切，結(jié)核病時(shí)的肺空洞形成、干酪化和全身毒血癥以及麻風(fēng)病人皮膚肉芽均與細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)有關(guān)?？乖掷m(xù)存在引起局部慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)，致敏T細(xì)胞連續(xù)釋放出淋巴因子導(dǎo)致大量Mφ聚集。天花和花疹的皮疹以及單純皰疹的皮損主要是由于細(xì)胞毒性T細(xì)胞廣泛損傷病毒感染的細(xì)胞遲發(fā)超敏反應(yīng)引起。在念珠菌病、皮膚霉菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病等真菌病以及血吸蟲(chóng)病等寄生蟲(chóng)病時(shí)均已證明有細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。
上述四型超敏反應(yīng)各具特征，Ⅰ型主要由lgE抗體介導(dǎo)，故補(bǔ)體不參與，由肥大細(xì)胞等釋放的介質(zhì)引起組織損傷，癥狀發(fā)生和消退在四個(gè)型中最快，與遺傳關(guān)系也最明顯。Ⅱ型由抗組織和細(xì)胞表面抗原的IgG或IgM類(lèi)抗體介導(dǎo)，血細(xì)胞是主要靶細(xì)胞，補(bǔ)體活化白細(xì)胞聚集并活化以及受體功能異常為該型反應(yīng)機(jī)制。Ⅲ型由循環(huán)可溶性抗原與IgM或IgG類(lèi)抗體形成的復(fù)合物介導(dǎo)，補(bǔ)體參與反應(yīng)，白細(xì)胞聚集和被激活。Ⅰ～Ⅲ型均可經(jīng)血清抗體轉(zhuǎn)移。Ⅳ型超敏反應(yīng)由CD+T細(xì)胞介導(dǎo)，引起組織損傷的機(jī)制是Mφ和淋巴細(xì)胞的局部浸潤(rùn)、活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
需指出，臨床實(shí)際情況是復(fù)雜的，?？梢?jiàn)兩型或三型反應(yīng)同存。因大多免疫應(yīng)答體液免疫和細(xì)胞免疫均參與，如移植排斥反應(yīng)和結(jié)核桿菌感染時(shí)的發(fā)病機(jī)制和組織損傷絕非由單獨(dú)一型超敏反應(yīng)所能解釋?zhuān)赡芤阅骋恍蜑橹骰蛟诩膊“l(fā)展的不同階段由不同型超敏反應(yīng)所主宰。第二點(diǎn)需強(qiáng)調(diào)的是一種抗原在不同條件下可引起不同類(lèi)型的超敏反應(yīng)，典型的例子是藥物如青霉素，它可引起Ⅰ型過(guò)敏性休克；結(jié)合于血細(xì)胞表面可引起Ⅱ型反應(yīng)；如與血清蛋白質(zhì)結(jié)合可能出現(xiàn)Ⅲ型反應(yīng)，而青霉素油膏局部應(yīng)用可引起Ⅳ型超敏反應(yīng)。
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