凱力康
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商品名：凱力康
漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Youruikelin
英文名：Urinary Kallidinogenase for Injection
本品主要成份及其化學(xué)名稱為人尿激肽原酶，系從新鮮人尿中提取精制的一種由238個(gè)氨基酸組成的糖蛋白。
其結(jié)構(gòu)式為:
分子量：43000±4000道爾頓
目錄 |
性狀
本品為白色凍干塊狀物或粉末,有引濕性，易溶于水?！ ?/p>
藥理毒理
藥理作用
尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽（kinin）和血管舒張素（kallidin）。體外研究顯示，尤瑞克林對(duì)離體動(dòng)脈具有舒張作用，并可抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，尤瑞克林靜脈注射可增加麻醉犬椎間、頸總和股動(dòng)脈血流量，增加麻醉全后肢、家兔肌肉血流量。家兔頸內(nèi)動(dòng)脈注入玻璃珠導(dǎo)致腦微血管損傷，靜脈注射給予尤瑞克林可舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量，降低腦梗塞面積的擴(kuò)展，改善梗塞引起的腦組織葡萄糖和氧攝取降低，改善葡萄糖代謝，并可改善自發(fā)性皮層腦電圖異常。
毒理研究
單次給藥毒性：小鼠、大鼠靜脈注射尤瑞克林100PNA單位/kg，在2周的觀察期間未見(jiàn)動(dòng)物死亡和藥物引起的異常。犬快速靜脈注射尤瑞克林62.5PNA單位/kg，可見(jiàn)動(dòng)物眼球結(jié)膜及口腔粘膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、虛脫、昏睡，呼吸頻率、心率降低，呼吸停頓，紫紺，流涎及尿便失禁，上述癥狀在給藥后迅速出現(xiàn)，并迅速恢復(fù)，14天后剖檢未見(jiàn)藥物相關(guān)病理改變。推斷與激肽過(guò)度釋放引起血壓和血流量顯著降低有關(guān)。
重復(fù)給藥毒性：大鼠靜脈注射給予尤瑞克林0.2、1.0、5.0PNA單位/kg，連續(xù)12個(gè)月，可見(jiàn)中、高劑量組腎臟硬化并伴貧血、肝臟肥大，認(rèn)為是長(zhǎng)期注射異種蛋白所致。Beagle犬快速靜脈注射給予尤瑞克林0.025、0.25、2.5PNA單位/kg，連續(xù)12個(gè)月，給藥后可見(jiàn)眼球結(jié)膜及口腔粘膜充血、皮膚潮紅、眼瞼下垂、翻正反射消失、紫紺，流涎及尿便失禁，具有劑量依賴性，未見(jiàn)動(dòng)物死亡。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)尿道壁肥厚，尿道上皮增生，粘膜下組織水腫性硬化，膽管增生。上述癥狀停藥后可恢復(fù)。
生殖毒性：小鼠靜脈注射給藥的一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期試驗(yàn)和圍產(chǎn)期試驗(yàn)以及家兔靜脈注射給藥的致畸敏感期試驗(yàn)，僅見(jiàn)母體動(dòng)物一般臨床觀察異常，包括鎮(zhèn)靜、俯臥、呼吸急促、縮瞳等，未見(jiàn)對(duì)生殖及子代發(fā)育等的影響。
浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院等15家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科作為臨床研究單位，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以起病48小時(shí)之內(nèi)的輕－中度頸動(dòng)脈系統(tǒng)首發(fā)血栓性腦梗死患者為研究對(duì)象，觀察注射用尤瑞克林的臨床療效和安全性。受試者隨機(jī)分為二組，在基礎(chǔ)治療（羥乙基蘆丁注射液200mg加入5％葡萄糖液500ml中靜脈滴注，每日一次）的基礎(chǔ)上分別給予注射用尤瑞克林、安慰劑。主要療效指標(biāo)為神經(jīng)功能缺損評(píng)分（ESS）。結(jié)果：注射用尤瑞克林組330例，每天靜脈滴注本品0.15PNA單位，連續(xù)21天，有效率為70.36％；安慰劑對(duì)照組116例，有效率為52.59％。統(tǒng)計(jì)分析表明，注射用尤瑞克林的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。
注：在37℃ pH8.0的條件下，1分鐘水解1μmol Val-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量為1PNA單位。
藥代動(dòng)力學(xué)
家兔、犬快速靜脈注射后血漿藥物濃度迅速降低，消除曲線呈二相性，家兔T1/2α約為5分鐘、T1/2β約為120分鐘，犬T1/2α約為3分鐘、T1/2β約為40分鐘；30分鐘內(nèi)持續(xù)靜脈注射血藥濃度迅速上升，29分鐘達(dá)峰值，隨后消除與快速靜脈注射相同。大鼠快速靜脈注射后藥物主要分布在肝、腎上腺、脾、腎、血液等組織，主要由肝臟代謝，注射5min后肝分布達(dá)86%，隨后被代謝成低分子產(chǎn)物釋放到血中，主要以低分子代謝物由尿液中排出；24小時(shí)重復(fù)注射藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異，藥物在體內(nèi)無(wú)積蓄；大鼠試驗(yàn)證實(shí)藥物幾乎不能透過(guò)胎盤(pán)屏障，也不能進(jìn)入乳汁；藥物在血漿中與抑制劑形成復(fù)合物，人體主要是α1抗胰蛋白酶，犬和大鼠為α1抗胰蛋白酶和α2巨球蛋白。
健康成人30min靜脈滴注后血藥濃度迅速下降，C30min、AUC0~180min與給藥劑量呈正相關(guān)性，T1/2β在156～197min；24小時(shí)間隔多次給藥，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)變化?！ ?/p>
適應(yīng)癥
輕-中度急性血栓性腦梗死?！ ?/p>
用法用量
應(yīng)在起病48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始用藥。每次PNA單位,溶于50ml或100ml氯化鈉注射液中，靜脈滴注30分鐘，每日1次，3周為一療程?！ ?/p>
不良反應(yīng)
共有645例患者進(jìn)入尤瑞克林治療急性腦梗死的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組（尤瑞克林組）462例。
試驗(yàn)組出現(xiàn)4例嚴(yán)重不良事件，其中2例死亡（1例為75歲右側(cè)小腦半球梗死伴基底節(jié)部腔隙興梗死，判定死亡原因?yàn)?a href="/w/%E5%B0%8F%E8%84%91" title="小腦">小腦梗死并發(fā)腦疝；1例為70歲右側(cè)額頂顳部梗死，判定死亡原因?yàn)樾脑葱?a href="/w/%E7%8C%9D%E6%AD%BB" title="猝死">猝死）。判斷與研究藥物無(wú)關(guān)。另2例在第一次注射試驗(yàn)藥時(shí)（均是用藥開(kāi)始10分鐘內(nèi)），引起血壓突然下降伴意識(shí)障礙，立即停藥并給予升壓藥后，血壓很快恢復(fù)，無(wú)不良后果，判定與用藥有關(guān)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中共發(fā)生重要不良事件9例，其中4例出現(xiàn)梗死灶內(nèi)發(fā)生出血，難以確定是否與藥物有關(guān)；2例并發(fā)心絞痛，1例并發(fā)上消化道出血；2例出現(xiàn)癥狀較重的不良反應(yīng):惡心、嘔吐、胸悶、心慌等。
對(duì)照組：在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中死亡1例，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
經(jīng)過(guò)資料進(jìn)行分析，試驗(yàn)中與藥物有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)主要為嘔吐、顏面潮紅和臉部發(fā)熱感、頭疼、腹瀉、結(jié)膜充血、心慌胸悶、注射部位紅癢等癥狀（見(jiàn)表1），一般都較輕，不需要特殊處理。
有個(gè)別病例可能對(duì)尤瑞克林反應(yīng)特別敏感，發(fā)生血壓急劇下降（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
表1：治療急性腦梗死安慰劑對(duì)照臨床研究期間發(fā)生的不良反應(yīng)
不良反應(yīng) 尤瑞克林（N=462） 對(duì)照組（N=183）
皮膚潮紅 1.52% 0.55%
血壓下降 1.08%
結(jié)膜充血 0.87%
胸悶 0.65% 0.55%
伴發(fā)心絞痛 0.22%
心悸（包括心慌） 0.22% 0.55%
頭痛 1.08% 2.19%
出汗 0.65% 0.55%
頭暈 0.22%
乏力 0.22%
惡心、嘔吐 1.30%
腹瀉 0.87%
消化道出血 0.22%
全身
發(fā)熱 0.22% 0.55%
注射局部
注射部位紅、癢、痛 0.65%
其他
劇烈咳嗽 0.22%
皮疹 0.22%
其中，伴發(fā)心絞痛、心悸、頭暈、乏力、發(fā)熱、劇烈咳嗽屬個(gè)別情況，是否與本品有關(guān)尚待進(jìn)一步研究?！ ?/p>
禁忌
注意事項(xiàng)
1.有藥物過(guò)敏史或者過(guò)敏體質(zhì)者慎用。
2.有個(gè)別病例可能對(duì)尤瑞克林反應(yīng)特別敏感，發(fā)生血壓急劇下降。故在應(yīng)用本品時(shí)需密切觀察血壓，藥物滴注速度不能過(guò)快，特別在開(kāi)始注射的15分鐘內(nèi)應(yīng)緩慢，整個(gè)滴注應(yīng)控制在30分鐘左右滴完。如果病人在用藥過(guò)程中出現(xiàn)血壓明顯下降，應(yīng)立即停止給予本品，進(jìn)行升壓處理。
3.本品與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(如卡托普利、賴諾普利等)藥物存在協(xié)同降壓作用，應(yīng)禁止聯(lián)合使用。
4.使用時(shí)需注意，本品溶解后應(yīng)立即使用。
5.尚無(wú)尤瑞克林與溶栓藥物聯(lián)合用藥的研究資料。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚不明確。
【兒童用藥】?jī)和盟幍陌踩陨胁幻鞔_。
【藥物相互作用】
1.尤瑞克林與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物有協(xié)同降血壓作用，合并用藥可能導(dǎo)致血壓急劇下降。
2.尤瑞克林與其他降壓藥物無(wú)協(xié)同降壓作用。
【規(guī)格】0.15PNA單位/瓶
【貯藏】密封保存。
【包裝】每盒1瓶，西林瓶裝。
【有效期】暫定三年。
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065
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