乳鐵蛋白

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亦貝安乳鐵蛋白

人類重組乳鐵蛋白的3D示意圖. 基于 PDB 1b0l
有效結(jié)構(gòu)
PDB 直系同源檢索：PDBe, RCSB
標識
代號 LTF; GIG12; HLF2; LF
擴展標識 遺傳學：150210 鼠基因：96837 同源基因：1754 GeneCards: LTF Gene
EC編號 3.4.21.-
直系同源體
物種 人類 鼠類
Entrez 4057 17002
Ensembl ENSG00000012223 ENSMUSG00000032496
UniProt P02788 P08071
mRNA序列 NM_001199149 NM_008522
蛋白序列 NP_001186078 NP_032548
基因位置 Chr 3:
46.48 – 46.53 Mb		 Chr 9:
111.02 – 111.04 Mb
PubMed查詢 [1] [2]

乳鐵蛋白（LF），又稱lactotransferrin（LTF）， 為運鐵蛋白中的一種多功能糖蛋白。乳鐵蛋白是一種球狀 糖蛋白 ，其分子量為80 kDa，廣泛存在于各種分泌液中， 如牛奶、唾液、眼淚、和 鼻涕。乳鐵蛋白也存在于中期的嗜中性粒細胞中，并由一些腺泡細胞分泌。乳鐵蛋白可以從牛奶中提取或利用重組DNA技術(shù)獲得。人的初乳的乳鐵蛋白濃度最高，其次是人類的乳汁，牛奶中濃度最低（150毫克/升）[1] 。

乳鐵蛋白是人體免疫系統(tǒng)的組分之一，它具有抗菌活性（抗細菌劑，抗真菌劑），是先天防御的一部分，主要存在于粘膜中。[1]乳鐵蛋白保護嬰兒使其免受細菌等病原侵害。 [2] [3]乳鐵蛋白還相互DNA和RNA、 多糖和肝素之間相互作用 ，并在這些這些受體-配體復(fù)合物中表現(xiàn)出一定的生理功能。

目錄

歷史

早在1939年就已經(jīng)出現(xiàn)牛奶中含鐵紅蛋白發(fā)現(xiàn)的報道；[4] 然而，由于當時沒有具備有效的分離該蛋白質(zhì)的方法，對于此蛋白性質(zhì)的研究受到的限制。直到1960年左右才有比較詳細的研究出現(xiàn)。研究中測定獲取了乳鐵蛋白的分子量， 等電點 ，吸收光譜值，并且發(fā)現(xiàn)了每個蛋白質(zhì)分子中有鐵原子的存在[5] [6] ]該乳鐵蛋白從牛奶獲得，含有鐵元素，并具有類似與血清中 運鐵蛋白的結(jié)構(gòu)和化學性質(zhì)。盡管在一些早期的出版物使用過lactotransferrin這個名稱，但在1961年被正式命名為乳鐵蛋白。后來的研究還發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)不僅限于牛奶。此外，在1961年，發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白的抗菌作用與其結(jié)合鐵的特性有關(guān)[7]

介紹

乳鐵蛋白極其廣闊的市場前景，吸引了多家國際原料供應(yīng)商投入巨資進行大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)，而這其中做得最好的是荷蘭DMV公司，為全球最大的乳鐵蛋白供應(yīng)商，歐洲絕大部分奶粉所采用的乳鐵蛋白即由其供應(yīng)。其所生產(chǎn)的乳鐵蛋白純度高達97%，是全球首個通過美國FDA的GRAS認證（公認安全使用物質(zhì)）的乳鐵蛋白原料，具有極高的安全性，因此荷蘭DMV是美國FDA大量乳鐵蛋白臨床試驗的乳鐵蛋白原料供應(yīng)商。 2012年3月30日，中國《食品安全國家標準--食品營養(yǎng)強化劑使用標準》將乳鐵蛋白列入GB14880-2012，認定為食品營養(yǎng)強化劑。

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

分子結(jié)構(gòu)

乳鐵蛋白是一種運鐵蛋白，它參與鐵元素的跨膜轉(zhuǎn)運，控制血液中鐵離子的平衡和分泌。[6] [8]它存在于人類和其他哺乳動物的奶汁、[6] 血漿和嗜中性粒細胞中，是哺乳動物的分泌物：如唾液、膽、淚水和胰腺，成分中主要蛋白質(zhì)。牛奶中的乳鐵蛋白的濃度不同，從牛初乳中的 7g/L 到成熟乳中的 1g/L。

X -射線衍射表明，乳鐵蛋白是一個多肽鏈，此肽鏈包含約700個氨基酸和兩個同源球狀域：N-環(huán)和C-環(huán)。N-環(huán)對應(yīng)于肽鏈中的第1-333個氨基酸殘基，而C-環(huán)與第345-692個氨基酸殘基對應(yīng)，這兩個域的兩端由一段短鏈α-螺旋相連接。 [9] [10] 每個環(huán)由兩個子域（亞域）：N1、N2和C1、C2 組成，并包含一個鐵結(jié)合位點和一個糖基化位點 。乳鐵蛋白糖基化程度可能會有所不同，因此，乳鐵蛋白的分子量介于 76～80 kDa的不等。乳鐵蛋白的穩(wěn)定性與其糖基化程度成成相關(guān)關(guān)系[11] 。

乳鐵蛋白屬于堿性蛋白質(zhì)，其等電點為8.7。它以兩種形式存在：富含鐵形式的holo-lactoferrin和不含鐵形式的apo-lactoferrin。兩者有不同的三級結(jié)構(gòu)：apo-lactoferrin的特點是有一個“開放式”的N-環(huán)和一個“封閉式”的C-環(huán)，而holo-lactoferrin兩個環(huán)都是“封閉式”的。[12] 每個乳鐵蛋白分子能可逆地結(jié)合兩個鐵， 鋅 ， 銅或其它金屬離子。 [13]兩個結(jié)合位點分別位于兩個蛋白球狀域中。每個離子結(jié)合六個配體：四個來自肽鏈中的配體（ 2個酪氨酸殘基、1個組氨酸殘基和1個天冬氨酸殘基）和2個碳酸根或碳酸氫根離子。

乳鐵蛋白與鐵元素形成紅色的復(fù)合物; 其對鐵的親和力比運鐵蛋白高出300倍。[14] 在弱酸性介質(zhì)中的親和力增加。[15]當出現(xiàn)炎癥時，這種特性有利于鐵從運鐵蛋白轉(zhuǎn)移至乳鐵蛋白中，因為炎癥由于乳酸和其他有機酸的積累常常造成組織的pH值降低。人乳中乳鐵蛋白的飽和鐵濃度約為10％～30％（100％代表所有的乳鐵蛋白分子中含有2個鐵原子） 。表明，乳鐵蛋白不僅涉及鐵、鋅、和銅離子的轉(zhuǎn)運，而且能夠調(diào)節(jié)這些離子的吸收量。[16]溶液中鋅和銅離子的存在并不影響乳鐵蛋白的鐵結(jié)合能力，甚至可能增加。

聚合形式

乳鐵蛋白在血漿和分泌液中存在不同的聚合物的形式：單體形式到四聚體形式。乳鐵蛋白更傾向于以聚合物的形式存在于體內(nèi)外，特別是當濃度很高時。[15] 研究發(fā)現(xiàn)，在生理條件下是四聚體是乳鐵蛋白的主要存在形式。 [17] [18] [19]

乳鐵蛋白的低聚合形態(tài)主要取決于蛋白質(zhì)的濃度，而多聚合形態(tài)的形成則強烈受到 Ca2+的影響。Ca2+存在時， 當濃度為 10-10~10-11M 時，乳鐵蛋白主要以單體形式存在；而但濃度提高到 10-9~-10M 后，單體會轉(zhuǎn)化成為四聚體形式。[17] [20] 一般血液中乳鐵蛋白的濃度都處于單體和四聚體過渡濃度之間，因此乳鐵蛋白在血液中存在單體和四聚體的聚合態(tài)。乳鐵蛋白的許多功能特性取決于其寡聚態(tài)形式。比如，乳鐵蛋白單體可以緊密地結(jié)合DNA,而四聚體形態(tài)卻沒有這樣的特性。

生物功能

乳鐵蛋白屬于先天免疫系統(tǒng)的成分物質(zhì)。除了能夠結(jié)合和運輸鐵離子的主要功能外，乳鐵蛋白還具有抗菌，抗病毒，抗寄生蟲，催化，防癌抗癌，抗過敏和輻射防護的功能和屬性。.[21]

抗菌活性

目前對乳鐵蛋白抗菌活性的研究最深入：它能夠結(jié)合鐵元素，從而能夠減少了細菌對鐵這種必需元素的吸收，影響細菌的生長。[22] 對抗菌作用的另一種作用機制與微生物細胞表面受體有關(guān)。乳鐵蛋白結(jié)合到細菌壁的脂多糖上，其氧化型鐵離子能夠通過形成過氧化物將細菌氧化。這會影響細胞膜的通透性并導(dǎo)致細胞（ 裂解 ）。[22]

雖然乳鐵蛋白還具有其他與鐵元素無關(guān)的抗菌機制，比如刺激增強免疫吞噬作用， [23] 上文所述外的細菌膜的相互作用是最主要最熱門的研究方向。[24] 乳鐵蛋白，不僅破壞了膜，甚至滲透進入細胞。乳鐵蛋白能夠結(jié)合到細菌壁上，與其分子特定的肽段：乳鐵蛋白肽相關(guān)。此肽段位于乳鐵蛋白的N-環(huán)端，并經(jīng)由一些蛋白酶,如胰蛋白酶，在體外降解乳鐵蛋白N端產(chǎn)生。[25][26] 相關(guān)研究表明，乳鐵蛋白能夠瞄準 H(+ )-ATP酶并干擾胞膜上的質(zhì)子傳遞 ，從而對微生物形成致命的威脅. [27]

抗病毒活性

乳鐵蛋白是一種基于DNA/RNA的人類和動物病毒的體外型廣譜抗病毒物質(zhì)。[28] 可抵抗：I型和II型單純皰疹病毒, [29][30] 巨細胞病毒, [31] ]人類免疫性缺陷病毒,[30][32] 丙肝炎病毒[33][34] 漢坦病毒 , 輪狀病毒, I型脊髓灰質(zhì)炎病毒, [35] 人類呼吸道合胞病毒和鼠白血病病毒 。[26]

乳鐵蛋白的抗病毒活性研究得最多的機制是它能夠阻擋病毒粒子進入靶細胞。許多病毒往往結(jié)合到靶細胞膜的脂蛋白上，然后再侵入細胞內(nèi)。 [34]乳鐵蛋白結(jié)合，從而擊退病毒粒子相同脂蛋白。無鐵型乳鐵蛋白 apo-lactoferrin 在這方面的效力高于富鐵型 holo-lactoferrin。另外具有抗(細)菌活力的乳鐵蛋白肽并沒有抗病毒的特性。[28]

除了與細胞壁的相互作用，乳鐵蛋白也能直接與病毒粒結(jié)合， 如肝炎病毒。[34]這種抗病毒機制同樣在另一種類型細胞中抵抗輪狀病毒 valaviruses時得到驗證。[26]

乳鐵蛋白也抑制病毒在胞內(nèi)復(fù)制。[26] [32] 另外，一些間接的抗病毒方式：增加自然殺傷性細胞、粒性白細胞和巨噬細胞的活力/數(shù)量，在病毒感染前期發(fā)揮關(guān)鍵作用，如急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）， [36]

抗真菌活性

乳鐵蛋白與乳鐵蛋白肽能夠抑制須癬毛癬菌，而須癬毛癬菌是多種皮膚病，如皮膚癬，的病原真菌。[37] 乳鐵蛋白還能夠殺滅 白色念珠菌candida albicans –– 一種引起人類條件性口腔、生殖道感染的 二倍體 型 真菌 (酵母的一種形態(tài))。[38][39] 多年來氟康唑 一直用于殺滅 白色念珠菌 , 由此此真菌也對氟康唑產(chǎn)生了 抗藥性. 然而, 若將乳鐵蛋白與氟康唑聯(lián)合使用（先用乳鐵蛋白后氟康唑按順序與念珠菌共孵化), 將一樣能夠殺滅已具有抗藥性的念珠菌, 比如: C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis 以及 C. albicans(白色念珠菌).[38] 此外, 發(fā)現(xiàn) 乳鐵蛋白肽 的抗真菌活力要比乳鐵蛋白高. 特別是合成性肽(synthetic peptide) 1-11 乳鐵蛋白肽比自然的乳鐵蛋白(native lactoferricin)顯示出更大的抗真菌活力. [38]

采用飲用水給藥的方法(在飲用水中加入乳鐵蛋白)給患有 口腔潰瘍 且免疫低下的小鼠攝入乳鐵蛋白, 發(fā)現(xiàn)實驗組口腔中白色念珠菌的數(shù)量與其舌頭上的受損區(qū)面積都減少了.[40] 另外一些口腔服藥形式的動物顯示出在近 消化道 區(qū)域致病菌的數(shù)量也在減少. 一種混合了乳鐵蛋白、溶菌酶與 introakonazol 的藥物, 也能夠完全清除 HIV(人類免疫性缺陷病毒)感染者體內(nèi)的白色念珠菌(HIV感染者體內(nèi)的念珠菌對其他抗真菌藥物具有抗藥性).[41] 而其他非抗真菌類藥物抗菌能力的低效正表明出乳鐵蛋白能消滅真菌的性質(zhì). [42] 相比與抗細菌與抗病毒機制, 對乳鐵蛋白抗真菌的機制還相知甚少. 一般認為乳鐵蛋白能夠破壞白色念珠菌的細胞壁并結(jié)合到細胞膜上起抗真菌作用.[39]

與核酸交互

乳鐵蛋白能與核酸結(jié)合. 從牛奶中分離出來的乳鐵蛋白中，包含有3.3%的 RNA.[17] 另外, 乳鐵蛋白更傾向于結(jié)合雙鏈 DNA, 這個性質(zhì)有助于用 親和色譜法 分離并純化乳鐵蛋白. 只要在色譜柱上固定含DNA的 吸附劑 , 例如固定有單鏈DNA的 瓊脂糖 色譜柱, 就能夠達到分離純化的效果. [43]

催化酶活力

乳鐵蛋白能水解 RNA, 是一種外分泌型 核糖核酸酶(RNase), 它能夠特異性地水解RNA上的 嘧啶 位點. 在小鼠體內(nèi), 人乳 核糖核酸酶(Milk RNase) 抑制致 乳癌 的 反轉(zhuǎn)錄病毒 的復(fù)制.[44] 在印度西部的帕西(Parsi)地區(qū)，這里婦女乳腺中 核糖核酸酶 含量顯著低于其他地區(qū), 這個群體中 乳癌 患病率高達平均水平的3倍多. [45] 因此, 人乳 核糖核酸酶, 特別是乳鐵蛋白, 在抑制反轉(zhuǎn)錄型致病病毒方面具有重要作用.

基因序列

目前, 在11種哺乳動物中, 至少發(fā)現(xiàn)了60種乳鐵蛋白的基因序列.[46] 許多動物的乳鐵蛋白 終止密碼子 為TAA, 而 小鼠 為TGA. 終止密碼子 的 丟失 、 插入 與 突變 影響乳鐵蛋白 編碼區(qū)序列長度: 其長度在 2,055bp 到 2,190bp 之間變化. 物種種間的乳鐵蛋白 基因多態(tài)性 的多樣性比種內(nèi)豐富. 氨基酸序列在不同物種間也表現(xiàn)出了差異: 智人的 8th AA (第8號氨基酸), 小鼠 與 Capra hircus 的 6th AA, Bos taurus 的 10th AA 以及 Sus scrofa 的 20th AA. 氨基酸序列的多樣性可能預(yù)示著不同乳鐵蛋白間具有功能上的差別.[46]

人類乳鐵蛋白基因 LTF 位于3號 染色體 的3q21-q23位點上. 牛乳鐵蛋白基因 編碼區(qū) 含有17個 外顯子, 其長度約 34,500bp. 牛的外顯子與其他家族的 運鐵蛋白 基因外顯子長度相似， 而 內(nèi)含子 長度卻不同. 相似的外顯子長度與蛋白質(zhì)功能片段域(the domains of the protein molecule)分布, 預(yù)示著乳鐵蛋白基因的進化有可能源自于復(fù)制(duplication). [47] 研究乳鐵蛋白 編碼區(qū) 基因多態(tài)性 有助于選擇能夠免疫 乳腺炎 的牛幼仔.[48]

乳鐵蛋白受體

乳鐵蛋白受體 在乳鐵蛋白 內(nèi)化 方面有重要作用, 受體還能增強乳鐵蛋白吸收鐵離子的能力. 隨著年齡增長, 受體 基因的表達 在 十二指腸 中減增加, 而 空腸 (jejunum)中減少.[49]

囊狀纖維癥

人的 肺臟 與 唾液 中都含有大量的抗菌混合物. 其中包括 乳過氧化物酶 系統(tǒng)(lactoperoxidase system), 并產(chǎn)生乳鐵蛋白與 Hypothiocyanite(囊狀纖維癥患者 缺失的物質(zhì)).[50] 乳鐵蛋白能夠阻止細菌形成 生物膜.[51][52] 而如若乳鐵蛋白活力下降, 將導(dǎo)致抗菌能力下降而微生物生物膜的合成量將增加. 這種狀況出現(xiàn)在 囊狀纖維癥 病人身上.[53] 這些發(fā)現(xiàn)展示了乳鐵蛋白在人體免疫, 特別是肺臟部位, 抗菌方面的重要作用.[54]

Lactoferrin(乳鐵蛋白) with hypothiocyanite 已經(jīng)被 歐洲藥品管理局(EMEA) 與 美國食品藥品管理局(FDA) 評證為 孤兒藥品.[55] and the FDA.[56]

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其他
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