臨床生物化學(xué)/血清酶變化的病理生理機(jī)制
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前面已提到不同類型的酶，其變化機(jī)制會(huì)有所不同，如把所有可能影響因素都考慮進(jìn)去，可以得到一個(gè)總的酶由細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入血液以及在血中變化的總的模式圖（圖7-1）：
圖7-1 血清酶變化機(jī)制
式中k1，k2分別代表細(xì)胞內(nèi)酶進(jìn)入細(xì)胞間隙或（和）直接進(jìn)入血液的速率，如某些種類細(xì)胞直接與血液接觸，不需經(jīng)過(guò)組織間隙就直接進(jìn)入血液，則血中酶變化不僅出現(xiàn)早而且明顯。K3和k4分別代表酶從兩個(gè)不同方向通過(guò)毛細(xì)血管壁的速率，某些組織或器官中毛細(xì)血管壁很致密，這些值較低，則可能有相當(dāng)一部分酶經(jīng)由淋巴管才進(jìn)入血液，此速率常數(shù)為k5。而k6、k7則代表了酶在細(xì)胞間隙和血液的清除速率。K8代表酶被血中細(xì)胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞攝入的速率常數(shù)。少數(shù)酶屬于血漿特異酶和分泌酶，如細(xì)胞出現(xiàn)增生性病變，則酶可以產(chǎn)生增多，并進(jìn)入血液，反之也可能產(chǎn)生減少，從而引起血中酶濃度下降。
不同組織或器管中酶進(jìn)入血中途徑不一，清除方法也有差異，這就構(gòu)成不同疾病酶變化的多樣性，也只有在總的規(guī)律基礎(chǔ)上，掌握各種器官疾病的特殊性，才能解釋和掌握酶變化規(guī)律，正確用于臨床。從臨床角度，可以將上述各種因素歸納為以下四個(gè)面加以敘述。
（一）細(xì)胞酶的釋放
細(xì)胞靠細(xì)胞膜來(lái)維持其完整性，細(xì)胞膜代謝十分活躍，依靠膜上一系列ATP依賴的離子泵來(lái)維持細(xì)胞內(nèi)外Na+、K+和Ca2+濃度的差異，這過(guò)程需要耗費(fèi)大量能源，當(dāng)缺氧或能量代謝障礙、ATP供應(yīng)減少、離子泵功能障礙時(shí)，無(wú)法維持正常離子的梯度差，改變了細(xì)胞的內(nèi)滲透壓，從而引起細(xì)胞腫脹，特別是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜的泡狀突出，膜孔隙增大，酶開(kāi)始從細(xì)胞內(nèi)向外溢出，其速度和數(shù)量受多種因素影響。主要的有：
⒈細(xì)胞內(nèi)外酶濃度的差異 對(duì)于非血漿特異酶，細(xì)胞內(nèi)外濃度差可在千倍以上，因此只要有少量細(xì)胞壞死或者細(xì)胞有輕度病變，血中酶濃度就可能明顯升高。有人計(jì)算過(guò)只要有1/1000肝細(xì)胞壞死，所釋放的酶可使血中酶增加一倍。鳥氨酸氨甲?；?/a>轉(zhuǎn)移酶（OCT）在細(xì)胞內(nèi)外濃度差異可達(dá)到105：1，此酶在肝臟病變時(shí)變化極為明顯，可惜的是，由于測(cè)定方法不方便，臨床應(yīng)用不多。但對(duì)于血漿特異酶而言，由于細(xì)胞內(nèi)外濃度差異小，細(xì)胞病變很少引起血中酶濃度明顯升高。
⒉酶在細(xì)胞內(nèi)定位與存在形式 從上述酶釋放的機(jī)制不難理解最容易釋放入血的是胞質(zhì)中游離的酶，如ALT，LD等。而在細(xì)胞亞顯微結(jié)構(gòu)中的酶則較難溢出，除非細(xì)胞病變進(jìn)一步加重，不局限于細(xì)胞膜。特別是線粒體酶，由于有兩層致密的線粒體膜，往往當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)壞死病變時(shí)，才開(kāi)始釋放入血。在一個(gè)典型的AMI病程中，線粒體AST是最后一個(gè)出現(xiàn)升高的酶，而且到達(dá)峰值時(shí)間也最遲。臨床通過(guò)線體酶的測(cè)定，有助于判斷疾病的不良預(yù)后。又如肝細(xì)胞中AST大部分存在于線粒體，雖然其絕對(duì)量超過(guò)ALT，但在急性肝炎時(shí)，由于細(xì)胞病變較輕，胞質(zhì)中含有大量ALT，故血中ALT往往超過(guò)AST。而在肝硬化時(shí)，主要病變?yōu)楦渭?xì)胞壞死，線粒體中AST大量溢出，血中往往AST大于ALT。
細(xì)胞膜上也含有多種酶，如γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）大量存在于肝中毛細(xì)膽管上皮膜上，當(dāng)膽道梗阻、膽汁潴留在肝中時(shí)，膽汁酸鹽有表面活性劑作用，可將GGT從細(xì)胞膜上洗脫下來(lái)，而此時(shí)不一定伴有細(xì)胞膜病變。正因?yàn)檠胁煌缸兓瘷C(jī)制有差異，這樣GGT和ALT在各種肝膽疾病時(shí)的變化常不一致。
⒊酶蛋白分子量的大小 不少實(shí)驗(yàn)都證實(shí)酶的釋放速度大致與酶的分子量成反比。由于臨床上測(cè)定的十余種酶之間分子量差異不太大，此因素對(duì)血中酶濃度高低影響恐不如上述因素，但對(duì)酶在血中出現(xiàn)升高時(shí)間先后有相當(dāng)大影響。例如在AMI時(shí)，血中最先升高的CK分子量為85000，而分子量為125000的LD出現(xiàn)升高明顯推遲。
（二）酶在細(xì)胞外間隙的分布和運(yùn)送
細(xì)胞中的酶經(jīng)過(guò)三種途徑進(jìn)入血液：一種如血細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的酶，不經(jīng)過(guò)稀釋就直接進(jìn)入血液。第二種途徑，細(xì)胞酶既和組織間隙也和血液直接相接觸。如肝脾，它們釋放的酶很快直接入血，另有小部分進(jìn)入組織間隙。第三種途徑，大多數(shù)組織或器官中，由于存在著結(jié)構(gòu)致密的毛細(xì)血管，所釋放的酶大部分進(jìn)入組織液。除一小部分通過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入血液外，主要經(jīng)由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液。由于血液只占細(xì)胞外液的20％，淋巴液和血液一天交換量可達(dá)50％-100％，其結(jié)果通過(guò)此途徑進(jìn)入血液的酶量不僅增高程度較低，在血中出現(xiàn)增高時(shí)間也較遲。臨床醫(yī)師不能忽視淋巴系統(tǒng)對(duì)血清酶濃度的影響。在一組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單純肌肉損傷加以固定，血中酶濃度變化不大；如加上被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，則AST明顯升高；如移去實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胸導(dǎo)管，即使有被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，AST也不升高。
有作者認(rèn)為在壞死病變時(shí)血中線粒體酶很少達(dá)到像胞質(zhì)酶這樣高的程度，也是因?yàn)閴乃啦≡顭o(wú)淋巴液或很少淋巴液流動(dòng)，這樣大量線粒體酶堆積在壞死區(qū)，只有少部分壞死邊緣區(qū)酶通過(guò)淋巴進(jìn)入血液。劇烈運(yùn)動(dòng)后血中酶升高與其說(shuō)是由于細(xì)胞損傷引起，還不如說(shuō)與酶在不同體液中重新分布有關(guān)。首先運(yùn)動(dòng)引起血壓升高，血漿容量減少，血液濃縮；更重要的是運(yùn)動(dòng)加速了淋巴液回流入血，大量組織液中酶進(jìn)入血液。因此即使細(xì)胞中酶無(wú)明顯釋放入血，血液酶濃度也可增高。
不同入血途徑還可引起別一種差異，通過(guò)第三途徑入血的往往是一些分子量小的單純酶蛋白，通過(guò)前兩種途徑入血的不僅有單純酶蛋白、大分子量的酶多聚體和抗體的復(fù)合物，乃至一些和細(xì)胞碎片結(jié)合的酶都易進(jìn)入血液，臨床上所觀察的巨酶血癥常與肝病有關(guān)，可能原因在此。
（三）血中酶的清除
為了很好解釋臨床上復(fù)雜情況，還必須了解不同酶從血中清除率的差異以及清除機(jī)制。弄清酶的清除率有助于理解，為什么同一疾病不同酶升高持續(xù)時(shí)間有差異。一般以血中酶的半壽期來(lái)代表酶從血中清除快慢，表7-2是一些常用酶的半壽期數(shù)據(jù)。
表7-2 血漿中酶的半壽期
| 酶 | 半壽期 |
| AST | 17±5h |
| ALT | 47±10h |
| GLD | 18±1h |
| LD1 | 113±60h |
| LD5 | 10±2h |
| CK | 約15h |
| CK-MM | 17±4h |
| Ck-MB | 12±4h |
| CK-BB | 約5h |
| ALP | 3-7天 |
| GGT | 3-4天 |
| CHE | 約10天 |
| AMY | 3-6h |
| LPS | 3-6h |
從表7-2中不難理解為什么在急性肝炎恢復(fù)期時(shí)AST先于ALT恢復(fù)正常，也很好解釋在AMI時(shí)CK-MB持續(xù)時(shí)間最短，因其半壽期只有6小時(shí)，而LD1因其半壽期長(zhǎng)達(dá)100余小時(shí)，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)。
有關(guān)酶從血中清除的機(jī)制，可說(shuō)是目前最不清楚的問(wèn)題，酶雖然也是蛋白質(zhì)，但它們的半壽期明顯比一般血清蛋白質(zhì)為短，說(shuō)明酶蛋白除遵守一般蛋白質(zhì)代謝規(guī)律外，還有其特殊的清除機(jī)制。目前發(fā)現(xiàn)對(duì)于一小部分分子量小于60000的酶，如AMY可以從腎小球濾過(guò)一部分，從尿中排出，腎臟嚴(yán)重疾病時(shí)AMY升高也證實(shí)此一推論。但對(duì)于大多數(shù)酶而言，這種清除機(jī)制顯然是不存在的。
過(guò)去曾強(qiáng)調(diào)，通過(guò)膽汁可能排泄一部分酶，并認(rèn)為這是梗阻性黃疸時(shí)，血中ALP、亮氨酸氨基肽酶（LAP）的升高機(jī)制。而目前更多傾向認(rèn)為此時(shí)升高機(jī)制是肝細(xì)胞受刺激合成更多的酶，因?yàn)槿缃o以抑制蛋白合成的藥物，雖有黃疸，這些酶也不升高。
目前有人強(qiáng)調(diào)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)在清除酶中的作用，它們可將酶迅速吞噬入細(xì)胞中，并進(jìn)一步分解破壞。有學(xué)者用Riley病毒選擇性地感染小鼠單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起血中LD、AST、AMY和CK等酶升高，用其它化合物封閉單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)也得類似結(jié)果。使用乙芪酚刺激單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)可加速這些酶的清除，但是也不能過(guò)高評(píng)價(jià)這種結(jié)果，就在同一試驗(yàn)中，一些酶如LD1和ALT就不受影響。此外，從臨床角度來(lái)看，目前，尚無(wú)任何證據(jù)顯示任何人的病毒感染疾病引起酶清除機(jī)制的障礙。
（四）酶合成異常
對(duì)于血漿特異酶，細(xì)胞內(nèi)酶合成下降是引起血中酶變化的重要因素，這些酶大多在肝臟合成，因此當(dāng)肝功能障礙時(shí)，膽堿酯酶常與白蛋白同時(shí)下降。酶合成減少和變異還見(jiàn)于不少遺傳疾病，由于酶基因變異，可引起特定的酶合成減少乃至消失，如肝-綜合征患者，血中銅氧化酶活性可明顯下降乃至于零。在增生性疾病如骨骼疾病時(shí)，可因?yàn)?a href="/w/%E9%AA%A8%E7%BB%86%E8%83%9E" title="骨細(xì)胞">骨細(xì)胞增生，合成分泌更多的ALP，引起血中此酶升高。惡性腫瘤患者血中酶升高有一部分可能與腫瘤細(xì)胞中酶合成增加有關(guān)，如前列腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生大量酸性磷酸酶。
酶的誘導(dǎo)作用也可引起血中一些酶濃度增高，最明顯例子是服用苯巴比妥后?？梢鸶沃蠫GT合成增加，血中濃度升高并不意味著肝細(xì)胞有什么病理變化，停藥后GGT就會(huì)下降至正常。乙醇、巴比妥類、杜冷丁類以及雙苯內(nèi)酰脲類藥物都有此種誘導(dǎo)作用，誘導(dǎo)的酶除GGT外還可以是ALP。
（五）其它
實(shí)驗(yàn)室所測(cè)到的酶活性濃度值主要和酶量多少相關(guān)，但還受到其它物質(zhì)特別是抑制劑和活化劑的影響。在病理情況下，應(yīng)考慮有無(wú)抑制作用，因?yàn)槟承┧幬锖投疚镉幸种泼傅淖饔?。?dāng)使用某些藥物治療肝炎后，還應(yīng)考慮此藥物有無(wú)可能抑制ALT活性，此時(shí)血中ALT量不一定下降，只是活性受到抑制，使所測(cè)活性下降而已。有機(jī)磷中毒時(shí)所測(cè)的血清膽堿脂酶和紅細(xì)胞中真性膽堿酯酶活性濃度可以很低，此時(shí)并不是酶含量降低，只是和有機(jī)磷結(jié)合，而有機(jī)磷是這些酶的不可逆抑制劑，使酶活性無(wú)法發(fā)揮。
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