丙酮酸激酶缺乏癥
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 丙酮酸激酶缺乏癥 |
中文名：丙酮酸激酶缺乏癥
英文名：pyruvate kinase deficiency
目錄 |
丙酮酸激酶缺乏癥-概述
丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)缺乏癥是發(fā)生頻率僅次于G-6-PD缺乏癥的一種紅細(xì)胞酶病。現(xiàn)已證實(shí)PK缺乏癥是由PK基因異常所致，主要是PK基因點(diǎn)突變 小部分患者表現(xiàn)為缺失或插入ATP缺乏是PK缺乏癥導(dǎo)致溶血的因素 PK活性測定是診斷本病的主要手段。本病尚無特異性治療方法
1953年Dacie等首次描述了一組稱為先天性非球形細(xì)胞溶血性貧血的異質(zhì)性疾病。1954年Selwgn和Daice根據(jù)自身溶血試驗(yàn)將這組疾病分為兩型，第Ⅰ型自身溶血僅輕度增高 加葡萄糖后可以糾正，第Ⅱ型自身溶血顯著增高，加葡萄糖不能糾正 1960年De Gruchy等發(fā)現(xiàn)第Ⅱ型患者加三磷腺苷(ATP)后可以得到糾正，說明其ATP生成障礙 而其實(shí)質(zhì)是丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)缺乏。1961年，Valentine首次在第Ⅱ型先天性非球形溶血性貧血患者中的紅細(xì)胞中證實(shí)有PK缺乏，其發(fā)生頻率僅次于G-6-PD缺陷?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-流行病學(xué)
常染色體隱性遺傳在北歐血統(tǒng)的人群中高發(fā)。在日本 此病與G-6PD缺乏癥的人數(shù)大致相等 但越來越多的證據(jù)表明此病亦呈現(xiàn)全球性分布。由于PK缺乏癥所致的溶血已見于葡萄牙、意大利、近東、澳大利亞 新西蘭、中國 委內(nèi)瑞拉、菲律賓 墨西哥等地區(qū)和國家 我國香港地區(qū)3%的新生兒為PK變異型雜合子 在德國和美國PK缺乏癥雜合子約為1% 我國1984年胡亞美首次報(bào)道2例，至今國內(nèi)報(bào)道的PK缺乏癥所致溶血性貧血共10例?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-病因
1.生化變異型 PK是一分子量為60kD由完全相同或基本相同的亞單位組成的四聚體 在哺乳動物組織中有4種異構(gòu)酶：L R M1和M2 R型異構(gòu)酶(R-PK)只存在于成熟的紅細(xì)胞 R-PK用聚丙烯酰胺凝膠電泳后分成兩種成分，Rl-PK為一同源四聚體(L2L2) R1-PK主要存在于原始紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞，而R2-PK則主要存在于成熟紅細(xì)胞。L-型PK存在肝臟，與R-PK非常相似但不完全相同 M1型存在于肌肉 心臟和腦，M2-PK存在于白細(xì)胞和血小板，幼稚細(xì)胞中也有M2-PK。在PK缺乏癥的某些患者的紅細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)有M2-PK的存在，PK突變型的異質(zhì)性可以解釋PK缺乏表型的大范圍變異性 “古典”的PK缺乏 除酶活性減低外其余酶的特性均無異常 起先認(rèn)為僅只是結(jié)構(gòu)正常的酶產(chǎn)生過少而已，但進(jìn)一步研究證明存在有僅影響催化活性的酶分子結(jié)構(gòu)改變。顯然 大部分PK突變都伴有結(jié)構(gòu)異常蛋白，而這些蛋白在電泳速度 殘留活性 底物親和度 動力學(xué)特征、熱穩(wěn)定度 核苷酸特異性 ATP抑制 變構(gòu)激活或最適pH方面均不同。
2.遺傳方式 PK缺乏癥為常染色體隱性遺傳 但偶有呈常染色體顯性遺傳家系的報(bào)道。一般來說 只有純合子或復(fù)合雜合子才會出現(xiàn)溶血性疾患。雜合子患者盡管紅細(xì)胞中有葡萄糖中間產(chǎn)物改變，但無貧血表現(xiàn)。PK缺乏癥雜合子的檢出率為0.24%～2.20% 大部分PK缺乏癥患者為復(fù)合雜合子 真正的純合子很少
3.分子生物學(xué) M2型PK基因定位于15q22 -qter，L型和R型PK基因定位于1q21。L和R型為異構(gòu)調(diào)節(jié)，由用兩個組織特異性啟動子的同一個基因所轉(zhuǎn)錄編碼的L型和R型僅只在前2個外顯子有差異；M1和M2也是由同一基因所編碼 由于剪接的不同而產(chǎn)生兩種分別翻譯成這種PK的mRNA。最近 Kanno等克隆了人的R型PK基因的cDNA 由2060bp組成，編碼1個574個氨基酸組成的蛋白 PK缺乏癥是由于PK基因點(diǎn)突變 迄今已發(fā)現(xiàn)130余種不同的突變，主要為錯義突變，小部分患者表現(xiàn)為缺失或插入 ?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-發(fā)病機(jī)制
PK缺乏患者的確切溶血機(jī)制現(xiàn)尚不清楚。PK缺乏時，ATP生成減少。ATP缺乏是PK缺乏癥導(dǎo)致溶血的主要因素 因?yàn)锳TP缺乏時，引起紅細(xì)胞內(nèi)K+ 和水的丟失，紅細(xì)胞皺縮成棘細(xì)胞，該細(xì)胞變形性降低而在脾中阻留，被破壞 導(dǎo)致镕血性貧血的發(fā)生 PK缺乏紅細(xì)胞二磷酸腺苷(ADP)和氧化型輔酶Ⅰ(NAD+ )合成受損 ADP和NAD+ 會加劇由于PK缺乏導(dǎo)致的葡萄糖代謝量的減低 由此而加重PK 缺乏患者的溶血 此外PK缺乏癥紅細(xì)胞中2 3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)積聚,而2 3-DPG是己糖激酶的抑制物 這樣亦加劇PK缺乏引起的葡萄糖代謝量的減低 ATP生成量進(jìn)一步減少使PK缺乏癥患者的溶血加重?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-臨床表現(xiàn)
主要是慢性溶血及其合并癥的表現(xiàn)。病情輕重不一 可以是嚴(yán)重的新生兒黃疸甚至可出現(xiàn)膽紅素腦病，需要血液置換或多次輸血，少數(shù)患者直到成年或年老才發(fā)現(xiàn)貧血 還有的因骨髓功能完全代償，平時可能沒有明顯的貧血和其他表現(xiàn) 但查體時常有黃疸和脾大。一般貧血或黃疸首次發(fā)生于嬰兒或兒童時期，不像G-6-PD缺乏的患者，PK缺乏癥嬰兒出現(xiàn)黃疸時總是伴有貧血且常有脾大，貧血程度通常比遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥患者更嚴(yán)重 常常需要輸血?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-并發(fā)癥
1.膽石癥為較常見的并發(fā)癥。
2.較少見的并發(fā)癥有膽紅素腦病 慢性腿部潰瘍、繼發(fā)于膽道疾病的急性胰腺炎 脾膿腫、髓外造血組織的脊髓壓迫和游走性靜脈炎等
3.急性感染或妊娠可以使慢性溶血過程加劇，甚至出現(xiàn)“溶血危象” 此時可能需要輸血?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-診斷
診斷依賴于紅細(xì)胞PK的活性測定在考慮PK缺乏癥的診斷時要注意：①篩選PK活性的熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化；②除外繼發(fā)性PK缺乏的可能，以下為PK缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.PK活性測定的正常參考值
(1)熒光斑點(diǎn)法PK活性篩選試驗(yàn)：
①PK活性正常：熒光在25min內(nèi)消失
②PK活性中間缺乏值(雜合體值)：熒光在25～60min消失
③PK活性嚴(yán)重缺乏值(純合體值)：熒光在25min不消失
(2)PK活性定量測定[國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(ICSH)]推薦的Blume法：
①正常值：(15.0±1.99)U/gHb(37℃)
②低底物濃度(PEP)正常值：正?；钚缘?4.9%±3.71%(37℃)
③低PEP＋PDP刺激后的正常值：正?；钚缘?3.5%±2.46%(37℃)
④純合子值為正?；钚缘?5%以下，雜合子值為正?；钚缘?5%～50%
(3)中間代謝產(chǎn)物正常值(37℃)：
①ATP：(4.23±0.29)μmol/gHb，PK缺乏時較正常降低2個標(biāo)準(zhǔn)差以上
②2，3-二磷酸甘油酸(2 3-DPG)：(12.27±1.87)μmol/gHb PK缺陷時較正常增加2倍以上。
③磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)：(12.2±2.2) μmol/LRBC，PK缺陷時較正常增加2個標(biāo)準(zhǔn)差以上。
④2-磷酸甘油酸(2-PG)：(7.3±2.5) μmol/LRBC PK缺陷時較正常增加2個標(biāo)準(zhǔn)差。
2.紅細(xì)胞PK缺陷的實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)PK熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)屬嚴(yán)重缺乏值范圍。
(2)PK熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)屬中間缺乏值范圍，伴有明確家族史和(或)2 3-DPG含量有2倍以上的升高或有其他中間產(chǎn)物變化。
(3)PK活性定量屬純合子范圍。
(4)PK活性定量屬雜合子范圍：伴有明確家族史和(或)中間代謝產(chǎn)物變化
符合上述4項(xiàng)中任何1項(xiàng)，均可建立PK缺陷的實(shí)驗(yàn)診斷。如臨床上高度懷疑為PK缺乏癥，而PK活性正常時 應(yīng)進(jìn)行低底物PK活性定量測定，以確定有無PK活性降低。
3.PK缺乏癥所致溶血性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)紅細(xì)胞PK缺乏癥所致新生兒高膽紅素血癥：①生后早期(多為1周內(nèi))出現(xiàn)黃疸 成熟兒血清總膽紅素超過205.2μmol/L(12mg%) 未成熟兒超過256.5μmol/L(15mg%) 主要為間接膽紅素升高；②溶血的其他證據(jù)(如貧血、網(wǎng)織紅增多 尿膽原增加等)；③符合PK缺陷的實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。具備上述 3項(xiàng) 又排除了其他原因所致的黃疸者，可確診；不具備上述2項(xiàng)和(或)有其他原因并存者，應(yīng)疑診為紅細(xì)胞PK缺陷所致的溶血。
(2)PK缺乏癥致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血(CNSHA)：①呈慢性溶血過程，有脾大 黃疸、貧血；②符合PK缺陷的實(shí)驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③排除其他紅細(xì)胞酶病及血紅蛋白病；④排除繼發(fā)性PKD 符合以上4項(xiàng)方可診斷為遺傳性PKD所致先天性非球形紅細(xì)胞溶血性貧血。
PK值低于正常的疾病還有急性白血病、MDS 難治性鐵粒幼細(xì)胞性貧血和化療后狀態(tài) 獲得性酶缺陷癥的原因可能是多因素的，在某些情況下，可能是伴有蛋白質(zhì)合成異常的骨髓干細(xì)胞受損 而在另一些情況下，可能是酶的翻譯后修飾所致。
丙酮酸激酶缺乏癥-鑒別診斷
PK缺乏癥應(yīng)與其他紅細(xì)胞酶病如G-6-PD缺乏癥及血紅蛋白病相鑒別。白血病、再生障礙性貧血 骨髓增生異常綜合征 化療后都可以引起繼發(fā)性PK缺乏，因此遺傳性PK缺乏癥(通常是雜合子)應(yīng)與繼發(fā)性PK缺乏癥相鑒別 但有時此二者的鑒別相當(dāng)困難 因?yàn)槎呒t細(xì)胞PK活性都是輕至中度降低，一般都沒有明顯的溶血表現(xiàn)，有時需要進(jìn)行隨診和仔細(xì)分析。
丙酮酸激酶缺乏癥-實(shí)驗(yàn)室檢查
1.外周血 血紅蛋白一般在50～60g/L以上 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多在2.5%～15.0% 切脾后可高達(dá)40%～70%，外周血中可以見到棘形紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞。自身溶血試驗(yàn)為非特異性的 現(xiàn)在不再用此試驗(yàn)作為對紅細(xì)胞酶病的實(shí)驗(yàn)診斷手段。紅細(xì)胞中糖酵解途徑的某些中間產(chǎn)物有特征性改變，如2 3-DPG呈現(xiàn)2倍以上的升高 ATP減少 3-PG增高等
2.PK底物活性測定 方法有熒光斑點(diǎn)法、PK活性篩選試驗(yàn)和國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會推薦的Blume法PK活性定量測定 PK熒光點(diǎn)試驗(yàn)的原理是還原產(chǎn)生還原型輔酶Ⅰ (NADH)在紫外光下可以發(fā)出熒光 進(jìn)行試驗(yàn)時 磷酸烯醇式丙酮酸 NADH和乳酸脫氫酶(LDH)同加在濾紙上的被檢血液混合孵育后檢測其熒光強(qiáng)度。如果血樣PK缺乏，NADH就不被利用 丙酮酸就不會產(chǎn)生，熒光持續(xù)45～60min。正常血樣，15min后熒光消失 輸血后可導(dǎo)致假陽性。在應(yīng)用PK熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)時 首先應(yīng)使該試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化，即用定量法校正篩選法的結(jié)果，這樣的結(jié)果才比較可靠。PK活性定量測定是通過標(biāo)準(zhǔn)溫度、pH和底物濃度下用分光光度計(jì)定量測定NADH轉(zhuǎn)化成NAD的量來確定 在進(jìn)行紅細(xì)胞PK活性測定時，一定要盡可能地清除白細(xì)胞，因?yàn)榘准?xì)胞中含有M1和M2型PK酶 白細(xì)胞中PK活性為正常紅細(xì)胞的300倍 若檢測樣品中存在有白細(xì)胞則會導(dǎo)致假陽性，因此一般要求白細(xì)胞含量＜1.5×109/L
3.PK底物活性,甲糖-1，6-二磷酸激活及熱穩(wěn)定試驗(yàn) 大部分有貧血表現(xiàn)的純合子或復(fù)合雜合子其酶的活性水平為正常值的5%～40%，而臨床正常的雜合子其酶活性約為正常的50% 對不明原因的非球形紅細(xì)胞溶血性貧血病例，如果測出PK活性正常時，應(yīng)進(jìn)一步檢查PK底物活性、甲糖-1 6-二磷酸激活及熱穩(wěn)定試驗(yàn) 則有可能發(fā)現(xiàn)異常?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-其它輔助檢查
根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征可選擇心電圖 B超 X線等檢查?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-相關(guān)檢查
? > 2,3二磷酸甘油酸胰構(gòu)酯
? > pH（尿）
? > 丙酮酸
? > 丙酮酸激酶
? > 乳酸脫氫酶
? > 前列腺素
? > 抗利尿激素
? > 有核紅細(xì)胞
? > 棘形紅細(xì)胞
? > 球形紅細(xì)胞
? > 紅細(xì)胞3-磷酸甘油酸
? > 紅細(xì)胞α-磷酸甘油酸
? > 紅細(xì)胞三磷酸腺苷
? > 紅細(xì)胞平均體積
? > 紅細(xì)胞磷酸烯醇式丙酮酸
? > 自身溶血試驗(yàn)
? > 血紅蛋白
丙酮酸激酶缺乏癥-治療
1.輸血 在出生后前幾年，嚴(yán)重貧血的最好處理是紅細(xì)胞輸注 血紅蛋白濃度維持在80～100g/L以上不影響兒童生長和發(fā)育，并減少危及生命的再障危象 然而決定輸血最重要的是根據(jù)病人對貧血的耐受性而非僅是血紅蛋白的水平。由于患者紅細(xì)胞2 3-DPG水平增高，中重度貧血時可無明顯不適。
2.脾切除 脾切除治療可使病人長時間地控制貧血 由于出生后前幾年在無脾狀態(tài)下有發(fā)生嚴(yán)重敗血癥的危險(xiǎn)，故患者行脾切除術(shù)至少要5～10歲后。脾切除術(shù)可使預(yù)后改善，但并不能糾正溶血狀態(tài) 在術(shù)前需要輸血者，術(shù)后則可能不需要輸注 較年輕兒童經(jīng)過快速的造血生長“追趕”期 運(yùn)動耐受性改善。盡管不能完全排除再障危象的發(fā)生的可能 但發(fā)生后常較輕 術(shù)后經(jīng)過改善初期后，Hb可能逐漸降低。病人術(shù)后網(wǎng)紅細(xì)胞數(shù)量增加時 說明不完全代償性溶血過程持續(xù)存在。在選擇病人行脾切除術(shù)時，紅細(xì)胞生存期及脾臟血容量的術(shù)前評估意義不大 因?yàn)椴糠植∪烁闻K是紅細(xì)胞破壞的主要場所，脾臟似乎破壞缺陷更嚴(yán)重的紅細(xì)胞 總之，貧血越嚴(yán)重，則脾切除效果越好
3.藥物治療 在體外水楊酸鹽反向影響PK缺陷性細(xì)胞的能量代謝 這種現(xiàn)象的臨床意義一旦確定 則可以在嚴(yán)格的血液學(xué)監(jiān)護(hù)下應(yīng)用水楊酸鹽 還觀察到患嚴(yán)重PK缺乏癥的女性病人應(yīng)用口服避孕藥時溶血增加
4.異基因骨髓移植(Allo-BMT)或外周血干細(xì)胞移植(Allo-PBSCT)或臍血移植PK缺乏癥所致嚴(yán)重溶血性貧血患者，如需反復(fù)輸血才能維持生命，Allo-BMT或Allo-PBSCT是惟一的根治手段?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-預(yù)后
由于病情輕重不一 因而預(yù)后不一致，嬰幼兒可以導(dǎo)致死亡 本癥隨年齡增長有減弱趨勢。大多數(shù)患者可以過相對正常的生活 對壽命無明顯的影響?！ ?/p>
丙酮酸激酶缺乏癥-預(yù)防
做好遺傳咨詢，檢查致病基因攜帶者 并就生育問題給予醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。
| 關(guān)于“丙酮酸激酶缺乏癥”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |