藥物洗脫支架
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藥物洗脫支架也稱之為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自
聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)和支架置入術(shù)后的再狹窄機(jī)制主要為血管局部對球囊損傷的過度愈合反應(yīng)，包括早期血管彈性回縮，晚期血管負(fù)性重塑及新生內(nèi)膜過度增生。支架取代單純球囊擴(kuò)張使冠心病介入治療術(shù)后再狹窄由40%～50%降至20%～30%。近年來研制的DES，經(jīng)過反復(fù)臨床驗(yàn)證，不僅能有效抑制PCI術(shù)后血管壁的彈性回縮，而且顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞及新生內(nèi)膜的過度增殖，從而顯著降低了PCI術(shù)后再狹窄率，開創(chuàng)了PCI技術(shù)新的里程碑。目前，盡管在某些方面還存在一定的爭議，DES正逐步成為冠心病血運(yùn)重建治療與研究的主線。本文在此簡述DES的研究進(jìn)展。
1藥物洗脫支架簡介
目前正在動物實(shí)驗(yàn)與臨床前期試驗(yàn)的藥物洗脫支架種類繁多，目前上市的DES只有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。CYPHER支架攜帶藥物雷帕霉素，劑量為148μg/cm2，雷帕霉素釋放周期為28天。雷帕霉素為天然大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的抗細(xì)胞增殖與免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有絲分裂的G1期，使細(xì)胞有絲分裂停止于靜止期G0期［1］。TAXUS支架則是攜帶藥物紫杉醇，劑量為1.0μg/mm2，緩慢釋放。紫杉醇可作用于血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂G2-M期，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖［2］。
2DES的臨床研究
CYPHER支架的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞：FIM試驗(yàn)入選45例患者，病變長度18mm，血管直徑30～35mm，結(jié)果6個月時雷帕霉素支架組造影再狹窄率、靶病變再次血管重建率均為0，至2年時血管造影仍無再狹窄發(fā)生［3，4］。SIRIUS試驗(yàn)入選1100例患者，血管直徑25～35mm，病變長度15～30mm，術(shù)后8個月冠狀動脈造影顯示再狹窄率雷帕霉素支架組為8.9%，對照組為36.3%。亞組分析顯示，血管直徑小的患者置入雷帕霉素支架后再狹窄率略高于直徑大的患者，但仍明顯低于對照組;糖尿病患者雷帕霉素支架組再狹窄率也明顯低于對照組。NEWSIRIUS試驗(yàn)包括了更多比例的小血管和長病變患者，安置多個支架或重疊支架也較SIRIUS試驗(yàn)比例增加，同時增加了吸煙和急性冠脈綜合征的比例，而最終雷帕霉素支架組的再狹窄發(fā)生率只有5.1%，9個月的心臟事件發(fā)生率為7.1%。TAXUS支架的臨床試驗(yàn)亦取得顯著效果：ASPECT試驗(yàn)入選177例血管直徑25～35mm、病變長度15mm的患者，分為高劑量組、低劑量組和無涂層對照組。6個月再狹窄率三組分別為4%、12%、27%;TLR在高劑量組為33%，低劑量組為34%，對照組為34%，差異無顯著性;但高劑量組3例發(fā)生亞急性血栓，可能與高劑量影響內(nèi)皮細(xì)胞再生有關(guān)。TAXUSⅣ試驗(yàn)最新結(jié)果顯示TAXUS組支架術(shù)后再狹窄率為7.9%，而對照組為26.6%，9個月的心臟事件發(fā)生率前者為8.5%，對照組為15%。無論CYPHER還是TAXUS支架，對于小血管和合并糖尿病的患者，DES的收益遠(yuǎn)大于靶血管口徑較大和非糖尿病的患者。TAXUSⅣ試驗(yàn)中：合并糖尿病者應(yīng)用TAXUS支架后顯示其再狹窄率由對照組的34.5%降至6.4%；在小血管病變中其再狹窄率由對照組的38.5%降至10.2%。在NEWSIRIUS試驗(yàn)中應(yīng)用CYPHER支架后其再狹窄率由對照組的56.4%降至10.8%；在小血管病變中其再狹窄率由對照組的49.4%降至7.7%［2］。TAXUSⅣ顯示對于靶血管口徑為3.5mm的病變，TAXUS支架的TLR與裸支架Express2已無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。PatrickSerruys等道了186例使用DES和183例使用BMS的患者支架血栓的發(fā)生率分別為0和1.6%，隨訪10個月發(fā)現(xiàn)DES組復(fù)合不良事件發(fā)生率降低。Listro和Virmani等分別發(fā)現(xiàn)，置入大劑量紫杉醇洗脫支架后，其6個月和12個月再狹窄率分別為13%和62%，存在所謂的“后期追趕”現(xiàn)象。然而，TAXUS系列研究及FIM試驗(yàn)3年和SIRIUS試驗(yàn)2年隨訪結(jié)果表明DES無后期追趕現(xiàn)象［5］。DES優(yōu)異的臨床療效及其安全性毋庸置疑，但其遠(yuǎn)期效果仍需進(jìn)一步觀察，目前尚無大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)結(jié)果證實(shí)DES對左主干病變、急性心肌梗死、鈣化病變、內(nèi)乳動脈或大隱靜脈橋血管病變、完全閉塞病變、分叉病變、直徑3.5mm的大血管病、BMS支架內(nèi)再狹窄病變等具有顯著優(yōu)于BMS的臨床療效。一些相關(guān)的臨床研究已完成或正在進(jìn)行之中。Arampatzis等［6］道了31例使用DES的左主干病變患者，結(jié)果表明左主干病變使用DES安全有效，出院后事件率極低。正在進(jìn)行中的ULTIMA試驗(yàn)將評價(jià)左主干病變使用DES的療效。陳紀(jì)林等［7］道了241例置入308個TAXUS支架，其中彌漫性病變86處，分叉病變56處，慢性完全閉塞病變41處，支架內(nèi)再狹窄33處，開口部病變24處，左主干病變7處以及小血管病變或其他病變35處，住院期間心臟事件發(fā)生率為1.2％，199例患者隨訪超過6個月，心臟事件發(fā)生率為4.5%，靶病變重建率為3.0％，與TAXUSⅠ～Ⅳ研究相比，該研究放寬病變的適應(yīng)證后其再狹窄發(fā)生率僅輕度升高，提示對于復(fù)雜病變應(yīng)用TAXUS仍是安全和有效的。陳紀(jì)林等［8］另一項(xiàng)臨床研究表明CYPHER支架用于復(fù)雜病變?nèi)允前踩陀行У?。Sousa［9］等道了25例ISR置入DES的結(jié)果，隨訪1年僅1例發(fā)生再狹窄，無死亡、支架血栓或再次血運(yùn)重建。TAXUSⅢ道的28例ISR置入TAXUS支架的結(jié)果也顯示再狹窄和不良事件發(fā)生率均較低。高焱莎等［10］道了49例再狹窄高危患者行Cypher和TAXUS藥物洗脫支架置入術(shù)，平均隨訪7.3個月，無一例發(fā)生術(shù)后再狹窄或進(jìn)行靶血管重建或靶病變重建，但有2例在PCI后5天和45天分別發(fā)生了亞急性支架內(nèi)血栓形成。國內(nèi)外一些臨床研究表明CYPHER支架在急性心肌梗死急診PCI中應(yīng)用有較強(qiáng)的安全性和有效性［5，11，12］。方躍華等［13］研究表明高齡冠心病患者藥物洗脫支架術(shù)安全有效。Omar等［14］的一項(xiàng)回顧性研究顯示TAXUS支架與CYPHER支架無論在安全性還是療效上差異均無顯著性；然而，2005年3月ACC年會公布了REALITY試驗(yàn)的研究結(jié)果。該研究比較了CYPHER支架和紫杉醇洗脫支架這兩種不同的藥物洗脫支架的臨床療效，結(jié)果顯示，CYPHER支架組和紫杉醇支架組8個月的MACE發(fā)生率分別為9.2%和10.6%，再狹窄發(fā)生率分別為9.6%和11.1%，但血栓形成發(fā)生率在CYPHER支架組僅為0.4%，明顯低于紫杉醇支架組。在幾乎所有DES的臨床試驗(yàn)中，若將死亡+急性心肌梗死作為終點(diǎn)事件，而不是目前所使用的MACE，則DES與BMS比較差異均無顯著性，也就是說目前使用的DES并不減少死亡和急性心肌梗死的發(fā)生率，其心臟事件發(fā)生率明顯降低是由于靶病變重建率下降所致［15］。這一結(jié)果提示DES的支架結(jié)構(gòu)可能需要進(jìn)一步改進(jìn)。目前DES價(jià)格昂貴，因此建議目前主要在再狹窄的高危人群應(yīng)用，尤其小血管、彌漫性病變及糖尿病患者等。
總之，DES是介入心臟病學(xué)的一項(xiàng)重要突破，但在DES研究領(lǐng)域中還有許多問題有待解答，我們期待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)早日結(jié)束。相信會有更多種類的DES在臨床上應(yīng)用，DES必將成為介入心臟病學(xué)的一個重大飛躍。
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