真菌性肺炎
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真菌性肺炎是指由白色念珠菌及其他真菌所致肺部過(guò)敏、化膿性炎癥反應(yīng)或形成慢性肉芽腫。和其他類型病原引起的感染相同，真菌感染的發(fā)生也取決于真菌致病力和機(jī)體抵抗力兩個(gè)方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效應(yīng)和患者所獲得感染的途徑、感染劑量等方面，機(jī)體的抵抗力往往和患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)有關(guān)，近年來(lái)廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，器官移植的開(kāi)展，免疫缺陷病增多，肺部真菌病也在臨床中明顯增多。
目錄 |
病因及發(fā)病機(jī)制
肺臟是深部真菌感染最常見(jiàn)的靶器官之一。目前我國(guó)尚無(wú)肺部真菌感染發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)資料，但從文獻(xiàn)上看，我國(guó)肺部真菌感染中大多數(shù)為條件致病性真菌，以念珠菌和曲霉菌最為常見(jiàn)，其次為新型隱球菌和毛霉菌。真菌在肺內(nèi)的感染途徑可分為三種類型：（1）內(nèi)源性感染，即從正常人口腔和上呼吸道寄生的真菌進(jìn)入下呼吸道導(dǎo)致感染；（2）外源性感染，患者吸入帶有真菌孢子的粉塵引起感染；（3）繼發(fā)性感染，體內(nèi)其他部位存在真菌感染，經(jīng)過(guò)血行或淋巴系統(tǒng)播散至肺，或者鄰近器官的真菌感染直接蔓延侵犯肺臟。
臨床表現(xiàn)
主要臨床表現(xiàn)是咳嗽、咳多量白色泡沫粘液痰，發(fā)熱，體查肺部可聞及濕羅音。嚴(yán)重者可有氣促、喘息，甚至有生命危險(xiǎn)，必須得及時(shí)處理。
輔助檢查
真菌感染的診斷仍依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查。X線胸片可見(jiàn)病變多發(fā)性、廣泛性，容易誤診。
直接涂片檢查
留取的標(biāo)本可直接涂片鏡檢，可以在片中發(fā)現(xiàn)菌絲明確有真菌感染，但是不能確定為具體為何種真菌感染。這時(shí)可選擇經(jīng)驗(yàn)用藥治療，并送標(biāo)本進(jìn)一步化驗(yàn)檢查。
痰、分泌物或血標(biāo)本真菌培養(yǎng)
真菌培養(yǎng)為診斷真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。取得標(biāo)本的部位決定了真菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果的價(jià)值，如果標(biāo)本來(lái)源于無(wú)菌的密閉體腔或組織，如血、胸腔積液或支氣管鏡吸痰標(biāo)本，則可認(rèn)為其是病原菌。但若是痰、咽拭子或體表分泌物等標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)則可能為污染所致，尤其是一些條件致病菌，這時(shí)只有多次從同一部位分離出同一種真菌才能明確診斷。真菌培養(yǎng)的進(jìn)一步檢查為藥物敏感試驗(yàn)，有助于臨床工作中選擇合適的藥物進(jìn)行治療。
組織病理檢查
組織病理檢查是診斷真菌病的重要方法，在病變組織中找到真菌可以明確診斷。組織中的病原菌可以表現(xiàn)為菌絲、孢子或顆粒等形式，采用合適的染色方法是提高診斷率的關(guān)鍵。常用的染色方法有嗜銀染色法、Gridly染色法、姬姆薩氏染色法、革蘭氏染色法、蘇木素-伊紅(H-E)染色法和過(guò)碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。目前開(kāi)展真菌感染病理檢查的尚少，可能和患者疾病狀態(tài)、家屬不能接受該項(xiàng)檢查等原因有關(guān)。
分子生物學(xué)技術(shù)
有的單位或科研機(jī)構(gòu)采用PCR的方法監(jiān)測(cè)真菌，但目前缺少相關(guān)實(shí)驗(yàn)的報(bào)道。因?yàn)檎婢廴镜目赡苄苑浅４?，采用該?shí)驗(yàn)檢查假陽(yáng)性率偏高。但隨著近年來(lái)分子生物學(xué)技術(shù)的提高，日后會(huì)有越來(lái)越多的分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于臨床，如生物芯片技術(shù)，會(huì)進(jìn)一步提高臨床診斷率和縮短檢查周期。
治療
真菌性肺炎的最主要治療當(dāng)然是抗真菌治療，對(duì)癥支持治療也很重要，比如祛痰、止咳、平喘等，病情嚴(yán)重時(shí)可能需要輔助呼吸。真菌性肺炎最常見(jiàn)的是白色念珠菌感染，在培養(yǎng)及藥敏結(jié)果未出來(lái)之前可用氟康唑治療。用于治療真菌感染的藥物相對(duì)較少，而且具有較強(qiáng)的肝腎毒性，所以在臨床工作中必須謹(jǐn)慎選擇用藥時(shí)機(jī)和藥物類型。真菌培養(yǎng)和藥物敏感實(shí)驗(yàn)有助于指導(dǎo)臨床工作。從其作用機(jī)制上分，抗真菌藥物可分為以下三類：
作用于真菌細(xì)胞膜的藥物
這一類藥物和真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，使膜分解或增加膜的通透性，而到達(dá)治療目的。這一類藥物又可以分為三類：
（1） 多烯類抗真菌藥：代表藥物為兩性霉素B及其脂質(zhì)體。兩性霉素B的副作用較多，在使用藥物期間應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)以下指標(biāo)： ① 腎功能：定期檢查尿常規(guī)、血尿素氮及血肌酐，療程開(kāi)始劑量遞增時(shí)建議隔日測(cè)定次。療程中尿常規(guī)，血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如測(cè)定結(jié)果尿素氮或血肌酐值的升高具有臨床意義時(shí)，則需減量或停藥，直至腎功能改善； ② 血常規(guī)：治療過(guò)程中每周測(cè)定1次； ③ 肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能損害（血膽紅素、堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）時(shí)應(yīng)停藥； ④ 血鉀測(cè)定，治療過(guò)程中每周至少測(cè)定2次。在對(duì)本藥過(guò)敏者或嚴(yán)重肝病患者為使用該藥的禁忌癥，在肝、腎功能不全患者和孕婦為應(yīng)慎用該藥物。
為減少兩性霉素B的副作用，目前常常使用兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物，目前主要有三種劑型：兩性霉素B脂復(fù)合物、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B膠質(zhì)分散體。這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（如肝、脾和肺組織）中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。
（2） 吡咯類抗真菌藥：為羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應(yīng)用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B小。在此以氟康唑?yàn)槔f(shuō)明該類藥物的作用機(jī)制和使用中的注意事項(xiàng)。
氟康唑?qū)φ婢蕾嚨募?xì)胞色素P450酶有高度特異性，可抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，影響細(xì)胞膜的通透性，而抑制其生長(zhǎng)；但對(duì)人體細(xì)胞或P450酶作用甚微。對(duì)吡咯類藥物過(guò)敏的患者禁用，孕婦禁用全身制劑。由于藥物主要是通過(guò)腎排泄，所以治療過(guò)程中應(yīng)該定期作腎功能檢查，并在治療前和治療過(guò)程中定期檢查肝功能。副作用主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝毒性和一過(guò)性的中性粒細(xì)胞和血小板減少。
（3） 烯丙胺類：代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，可抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶而達(dá)到殺菌或抑菌的作用，該酶是麥角固醇合成的關(guān)鍵酶之一。臨床多用于淺部真菌感染。
作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物
目前上市的有卡泊芬凈，由于該類藥物是作用于細(xì)胞壁的合成，而動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，所以其對(duì)人體的影響較小?？ú捶覂羰且环N由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成的半合成脂肽化合物，能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的β（1，3）－D－葡聚糖的合成。適應(yīng)證為對(duì)其他治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。
目前認(rèn)為卡泊芬凈的血漿清除主要機(jī)制是藥物分布而不是排除或生物轉(zhuǎn)化。所以其副作用較少，無(wú)須根據(jù)年齡、性別或腎臟受損情況調(diào)整藥物劑量。肝功能不全的患者在使用時(shí)可根據(jù)Child評(píng)分調(diào)整劑量，Child評(píng)分5－6分的患者無(wú)需調(diào)整劑量，Child評(píng)分7－9分患者應(yīng)減量使用，目前尚無(wú)Child評(píng)分大于9分的患者使用該藥安全性評(píng)估的文獻(xiàn)。其副作用主要有發(fā)熱、頭痛、腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、靜脈炎或皮疹等表現(xiàn)。
抑制真菌核酸生物合成的藥物
代表藥物為氟胞嘧啶，可進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌勾x作用的5－氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶進(jìn)入真菌的脫氧核糖核酸，從而阻斷核酸和蛋白質(zhì)的合成。對(duì)本藥過(guò)敏、存在嚴(yán)重腎功能不全和有重癥肝病的患者禁用該藥。其主要的副作用有白細(xì)胞和血小板減少、骨髓抑制導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、皮疹和肝功能受損，曾有引起肝壞死的個(gè)案報(bào)道。所以在使用藥物時(shí)必須定期檢查周圍血象、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿常規(guī)、血尿素氮和肌酐，并根據(jù)病情需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，以50－75μg/ml為宜，如果大于100μg/ml，則容易出現(xiàn)血液系統(tǒng)及肝臟的不良反應(yīng)。
以上簡(jiǎn)單介紹了抗真菌藥物的作用機(jī)制和不良反應(yīng)，在具體使用藥物時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者的病情來(lái)合理選擇藥物，調(diào)整用藥劑量，并仔細(xì)閱讀藥物說(shuō)明書(shū)，以免出現(xiàn)藥物配伍禁忌和因藥物間相互作用而出現(xiàn)不良反應(yīng)。
參看文獻(xiàn)
- 《協(xié)和呼吸病學(xué)》蔡柏薔主編
- 《藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.楊寶峰主編
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