斷裂基因
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概念：真核生物結(jié)構(gòu)基因，由若干個(gè)編碼區(qū)和非編碼區(qū)互相間隔開但又連續(xù)鑲嵌而成，去除非編碼區(qū)再連接后，可翻譯出由連續(xù)氨基酸組成的完整蛋白質(zhì)，這些基因稱為斷裂基因（splite gene）
在本世紀(jì)70年代以前，人們一直認(rèn)為遺傳物質(zhì)是雙鏈DNA，在上面排列的基因是連續(xù)的。Robert and Sharp徹底改變了這一觀念。他們以腺病毒作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，因?yàn)樗呐帕行蛄型渌叩葎?dòng)物很接近，包括人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的基因在DNA上的排列由一些不相關(guān)的片段隔開，是不連續(xù)的。
他們的發(fā)現(xiàn)改變了科學(xué)家以往對(duì)進(jìn)化的認(rèn)識(shí)，對(duì)于現(xiàn)代生物學(xué)的基礎(chǔ)研究以及生物進(jìn)化論具有重要的奠基作用，對(duì)于腫瘤以及 其他遺傳性疾病的醫(yī)學(xué)導(dǎo)向研究，亦具有特別重要的意義。
真核生物的基因組十分復(fù)雜，DNA的含量也比原核生物的大得多。噬菌體由于基因組很小，但又要編碼一些必不可少的蛋白，堿基顯然不夠用，這樣不僅幾乎所有的堿基都參加編碼，而且在進(jìn)化中還出現(xiàn)了“重疊基因”，以有限的基因編碼更多的遺傳信息。真核基因組正好相反，DNA十分富余，這樣不僅無需“重疊基因”，而且很多序列不編碼，如重復(fù)序列、間隔序列 (spacer) 和間插序列(intervening sequence) 即內(nèi)含子(intron)等。但不編碼并不等于沒有功能。有的我們可能還不了解，如重復(fù)序列。間隔區(qū)和間插序列這兩個(gè)概念是不同的，間隔區(qū)是指基因間不編碼的部分，有的轉(zhuǎn)錄稱轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（TS），有的不轉(zhuǎn)錄稱為非轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(NTS）。間插序列是指基因內(nèi)部不編碼的區(qū)域，也稱內(nèi)含子，在初始轉(zhuǎn)錄本中存在此序列，但在加工后將被切除掉，所以常不作為翻譯的信息。間隔區(qū)常常含有轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子和其它上游調(diào)節(jié)序列。有的內(nèi)含子也可以編碼，如成熟酶和內(nèi)切酶等。
在遺傳學(xué)上通常將能編碼蛋白質(zhì)的基因稱為結(jié)構(gòu)基因。真核生物的結(jié)構(gòu)基因是斷裂的基因。一個(gè)斷裂基因能夠含有若干段編碼序列，這些可以編碼的序列稱為外顯子。在兩個(gè)外顯子之間被一段不編碼的間隔序列隔開，這些間隔序列稱為內(nèi)含子。每個(gè)斷裂基因在第一個(gè)和最后一個(gè)外顯子的外側(cè)各有一段非編碼區(qū)，有人稱其為側(cè)翼序列。在側(cè)翼序列上有一系列調(diào)控序列(圖3-3)。
調(diào)控序列主要有以下幾種：①在5′端轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游約20～30個(gè)核苷酸的地方，有TATA框(TATA box)。 TATA框是一個(gè)短的核苷酸序列，其堿基順序為TATAATAAT。TATA框是啟動(dòng)子中的一個(gè)順序，它是RNA聚合酶的重要的接觸點(diǎn)，它能夠使酶準(zhǔn)確地識(shí)別轉(zhuǎn)錄的起始點(diǎn)并開始轉(zhuǎn)錄。當(dāng)TATA框中的堿基順序有所改變時(shí)，mRNA的轉(zhuǎn)錄就會(huì)從不正常的位置開始。②在5′端轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游約70～80個(gè)核苷酸的地方，有CAAT框(CAAT box)。CAAT框是啟動(dòng)子中另一個(gè)短的核苷酸序列，其堿基順序?yàn)镚GCTCAATCT。CAAT框是RNA聚合酶的另一個(gè)結(jié)合點(diǎn)，它的作用還不很肯定，但一般認(rèn)為它控制著轉(zhuǎn)錄的起始頻率，而不影響轉(zhuǎn)錄的起始點(diǎn)。當(dāng)這段順序被改變后，mRNA的形成量會(huì)明顯減少。③在5′端轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游約100個(gè)核苷酸以遠(yuǎn)的位置，有些順序可以起到增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性的作用，它能使轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)上百倍，因此被稱為增強(qiáng)子。當(dāng)這些順序不存在時(shí)，可大大降低轉(zhuǎn)錄水平。研究表明，增強(qiáng)子通常有組織特異性，這是因?yàn)椴煌?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E%E6%A0%B8" title="細(xì)胞核">細(xì)胞核有不同的特異因子與增強(qiáng)子結(jié)合，從而對(duì)不同組織、器官的基因表達(dá)有不同的調(diào)控作用。例如，人類胰島素基因5′末端上游約250個(gè)核苷酸處有一組織特異性增強(qiáng)子，在胰島素β細(xì)胞中有一種特異性蛋白因子，可以作用于這個(gè)區(qū)域以增強(qiáng)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄。在其他組織細(xì)胞中沒有這種蛋白因子，所以也就沒有此作用。這就是為什么胰島素基因只有在胰島素β細(xì)胞中才能很好表達(dá)的重要原因。④在3′端終止密碼的下游有一個(gè)核苷酸順序?yàn)锳ATAAA，這一順序可能對(duì)mRNA的加尾(mRNA尾部添加多聚A)有重要作用。這個(gè)順序的下游是一個(gè)反向重復(fù)順序。這個(gè)順序經(jīng)轉(zhuǎn)錄后可形成一個(gè)發(fā)卡結(jié)構(gòu)(圖3-4)。發(fā)卡結(jié)構(gòu)阻礙了RNA聚合酶的移動(dòng)。發(fā)卡結(jié)構(gòu)末尾的一串U與轉(zhuǎn)錄模板DNA中的一串A之間，因形成的氫鍵結(jié)合力較弱，使mRNA與DNA雜交部分的結(jié)合不穩(wěn)定，mRNA就會(huì)從模板上脫落下來，同時(shí)，RNA聚合酶也從DNA上解離下來，轉(zhuǎn)錄終止。AATAAA順序和它下游的反向重復(fù)順序合稱為終止子，是轉(zhuǎn)錄終止的信號(hào)。
榮獲1993年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)斷裂基因
羅伯茨
Richard J. Roberts
美國(guó)
貝弗莉新英格蘭生物實(shí)驗(yàn)室
1943年--
夏普
Phillip A. Sharp
美國(guó)
麻省理工學(xué)院癌癥研究中心
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