醫(yī)院藥學(xué)/臨床給藥方案和設(shè)計

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醫(yī)院藥學(xué)

藥物動力學(xué)
- 臨床給藥方案和設(shè)計
- 老年人藥物動力學(xué)的特點
- 藥物動力學(xué)在抗生素臨床用藥中的指導(dǎo)作用

（一）概述80年代醫(yī)藥事來飛速發(fā)展，臨床應(yīng)用的藥物品種越來越多，據(jù)統(tǒng)計，目前國際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年均增加20~30種。

藥物品種日益增加，臨床濫用或不合理用藥亦日益增多，醫(yī)藥開支日益增大，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，臨床不斷出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。

據(jù)報導(dǎo)，美國市售藥物制劑五十余種左右，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有90%屬濫用。例如，普通傷風(fēng)感冒，一開始就使用抗生素就是濫用，因為一則無效；且易產(chǎn)生抗藥性；還易引起體內(nèi)菌群平衡失調(diào)，美國FDA成立專門機構(gòu)，嚴(yán)格控制濫用抗生素。

50年代，德國應(yīng)用機錫膠囊劑抗感染，結(jié)果造成217人中毒102人死亡。

1956年，在西歐市售新藥反應(yīng)停（Thalidomide）治療妊娠反應(yīng)，造成8000多畸形胎兒誕生，引起震驚世界的悲慘后果。

1968年有篇報道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來有人將輔料CaSO₄改為乳糖，其它未變，臨床應(yīng)用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴(yán)重中毒事件。后來經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導(dǎo)致醫(yī)療事故。

還有些藥物，治療劑量與中毒量之間相差很小，每個人對其耐受性和體內(nèi)消除速率又有很大差異，臨床用藥稍有不慎則容易產(chǎn)生中毒，甚至死亡。

臨床藥學(xué)是為病人治療和合理用藥之間架設(shè)的橋梁，是藥理學(xué)與藥劑學(xué)的臨床應(yīng)用，包括病人在用藥治療過程中的臨護，使藥物發(fā)揮有利的一面，盡量減少不利的一面。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的飛速發(fā)展，藥師必須面向臨床，必須對制定給藥方案的有關(guān)知識有較深入的了解，才能在協(xié)助醫(yī)師合理用藥方面做出較大貢獻(xiàn)。藥學(xué)教育的根本任務(wù)是培養(yǎng)藥師，從脫離患者的藥學(xué)、轉(zhuǎn)向為患者服務(wù)的藥學(xué)，這是無需討論的當(dāng)務(wù)之急。

1．臨床藥物動力學(xué)與藥師的基本任務(wù)藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics）與臨床藥學(xué)(ClinicalPharmacy)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)，是對每一個患者都能提供安全、有效的治療方案，包括給藥途徑、用藥劑型、用法、用量、給藥間隔等，實行給藥方案個體化；可以重新審查給藥計劃；對不良反應(yīng)做出定量的解釋；對正在進(jìn)行的血液，腹膜透析患者出現(xiàn)不良反應(yīng)有助于按計劃暫時中止給藥及做必要的緊急解毒措施等。

作為臨床藥師的最基本任務(wù)是實現(xiàn)給藥方案個體化，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的實驗設(shè)計；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理；受試藥劑的制備；廣泛收集藥學(xué)情報；應(yīng)用臨床藥學(xué)動力學(xué)等方面的知識為臨床醫(yī)師提供科學(xué)給藥方案，做到給藥劑量個體化，進(jìn)一步提高藥物的療效，減少藥物的不良反應(yīng)。

2．給藥方案個體化與血濃度監(jiān)測：

（1）給藥方案個體化：目前藥理學(xué)和治療學(xué)教科書中推薦的藥物劑量，大都是平均劑量，就如服裝店里所賣成衣的尺碼一樣。但是，成衣尺碼還有不同長短和肥瘦可供顧客選用，而教科書中的劑量，卻都是固暄的一個。事實上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，往往只有一部分病人療效滿意，另外一些病人，或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現(xiàn)不良反應(yīng)。有時由于病人體內(nèi)器官病變，影響到藥物在體內(nèi)的正常吸收、分布、代謝和排泄等動力學(xué)變化，即使應(yīng)用常規(guī)劑量，有時或無效或產(chǎn)生中毒，血藥濃度監(jiān)測是幫助實現(xiàn)給藥方案個體化的重要手段之一，給藥方案個體化則是提高臨床療效的一個重要保證。

（2）血藥濃度監(jiān)測：從醫(yī)生處方到藥物發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng)要經(jīng)過藥劑過程（PharmaceuticalProcess）、藥物動力學(xué)過程(PharmacdynamicProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)等四個過程，因此對藥物治療進(jìn)行的監(jiān)測應(yīng)該包括對上述四種過程的全面監(jiān)測。

通過治療藥物血藥濃度監(jiān)測，對患者的疾病，所用藥物的性質(zhì)，個體對藥物的反應(yīng)等方面充分了解，借助于特定時間的血藥濃度，利用臨床藥學(xué)動力學(xué)的原則和公式為病人設(shè)計體體化的給藥方案，聯(lián)系臨床實際，不斷提高臨床用藥水平。

3．血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位藥理作用強度與劑量在一定范圍內(nèi)密切相關(guān)，這是藥物學(xué)的一條基本規(guī)律，是針對群體的平均情況而言。當(dāng)討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強度之間的關(guān)系時，則需考慮下面六個問題：①醫(yī)生雖然開了處方，但病人是否按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？②是否由于使用不同廠家和不同批號的主品、因制劑生物利用度不同而影響療效？③雖然按處方醫(yī)囑用藥，生物利用度亦保持一致，但有無可能由于個體病人的藥物動力學(xué)特點存在個體差異，造成血藥濃度的個體差異，從而影響療效？④雖已按醫(yī)師的愿望調(diào)整并建立了一定的血藥濃度，但后者能否反映作用部位的藥物濃度？⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效？⑥顯然還要考慮由于其他藥物存在而出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用的可能性？

以上六個環(huán)節(jié)都可能使處方劑量與藥效強度之間喪失相關(guān)性。吸有對這六個環(huán)節(jié)都有了透徹的了解，才能明確血藥濃度監(jiān)測在給藥方案個體化中的地位。

4．哪些情況需要血藥濃度監(jiān)測？在藥物濃度一效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要血藥濃度監(jiān)測：①安全范圍較窄的藥物，其有效濃度和中毒濃度比較接近，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。②米氏動力學(xué)過程的藥物，在治療劑量范圍內(nèi)已呈現(xiàn)零級過種，機體對藥物的消除功能已達(dá)飽和狀態(tài)，隨劑量增呂，血藥濃度不成比例地猛增，伴以消除t_1/2明顯延長，如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥物動力學(xué)研究。④藥物動力學(xué)的個體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙酰代代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身美混淆的藥物，如用地高辛控制心律失常時，藥物過量也可以引起心律失常。⑥常規(guī)劑量也可以引起心律失常。常規(guī)劑量下沒有看到療效，測定血藥濃度有助于分析療效不佳的原因（制劑質(zhì)量有問題，藥物消除太快……）。⑦常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)。⑧藥物的消除器官功能受損（如腎功能較差的病人應(yīng)用氨基糖甙類抗生素；肝功能損害病人應(yīng)用利多卡因功茶三等）。⑨懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)。⑩診斷的處理過理中毒。

（二）腎功能不良病人給藥方案的設(shè)計當(dāng)腎病患者應(yīng)用某種全部或部分經(jīng)腎消除，且治療指數(shù)較低的藥物（發(fā)氨基糖甙類抗生素）時，通常很難掌握既維持療效，又不產(chǎn)生毒性的給藥方案。因為此類藥物的t_1/2，在腎功能不良患者與正常人比較，t_1/2要長的多，按腎功能正常人的給藥方案很容易產(chǎn)生中毒和醫(yī)療事故。為此，對腎功能不良患者的給藥方案需要進(jìn)行調(diào)整。

腎病患者給藥方案設(shè)計：在臨床約藥方案設(shè)計時，亦希望腎功能不良患者體內(nèi)也能獲得在健康人體內(nèi)顯效的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）水平。

對于腎病患者亦有相似的公式：

式中：Css(r)為腎病患者體內(nèi)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：F（r）為生物利用度；Xo（r）為給藥劑量；Ke（r）為消除速度常數(shù)；Vd(r)為表觀分布容積；

為給藥周期。令

若FVDA與腎功能損害程度無關(guān)，則

根據(jù)此式則腎病患者給藥方案調(diào)整為：

1．若給藥周期不變（τ=τ（r）），腎病患者給藥劑量Xo_(r)為：

則腎病患者的給藥劑量為：

2．若給藥劑量不變（Xo=Xo_(r)），腎病給藥周期τ_（_r）為：

則腎病患者的給藥周期為：

腎病患者的給藥方案調(diào)整，根據(jù)1，2式，只在知道該藥物Ke和該患者個體ke_(r)，即可調(diào)整給藥劑量給藥周期。

對于腎功能減退而ke_(r)減小的藥物，患者個體消除速度常數(shù)ke_(r)可以應(yīng)用Ritschel一點求出或用下面的經(jīng)驗公式求出：ke_(r)=a+bclcr式中：clcr為患者的肌酐清除率；a為該藥物腎外消除速度常數(shù)；b為比例常數(shù)。

例如：慶大霉素常用劑量為80mg，給藥周期為8h，若測得患者Clcr為40ml/min/m²時，如何調(diào)整該患者的給藥劑量？

解：查表得：a=2.0b=0.28Ke=30h^—1

根據(jù)Ke_(r)=a+bClcr，則Ke_(r)=2+0.28×40=13.2h^—1

根據(jù)

答：該患者給藥劑量應(yīng)調(diào)整為每8h給藥35.2mg即可。

（三）t_1/2與給藥方案設(shè)計生物半衰期的變動對于每一種具體藥物來說，其t_1/2并不是一個絕對數(shù)值，文獻(xiàn)報導(dǎo)t_1/2數(shù)值正常情況下的平均值，個體有時會有較大差異，多種因素可引起t_1/2變動。

1．劑量效應(yīng)：藥物在體內(nèi)的主動轉(zhuǎn)運，代謝和分布等過程均與藥量有關(guān)，劑量增加，可能使其中一個或幾個過程達(dá)到飽和，t_1/2將延長，如非線性的藥物t_1/2隨劑量增加而延長。

2．尿液的pH的影響從尿中排泄的藥物，以腎小球濾過，離子型藥物從腎小管排泄，非離子型藥物被重吸收，重吸收過程隨尿液pH影響，如果藥物被重吸收，則一方面延長t_1/2，另一方面增加藥物在體內(nèi)的再循環(huán)。如偽麻黃堿在尿液pH為5.3時，t_1/2為5.0h，pH為8.0時，t_1/2為13.0h。

3．個體差異文獻(xiàn)報導(dǎo)的藥物t_1/2為正常人的平均值，個體間存在差Beckett在四個受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑，測定體內(nèi)t_1/2分別為4.32h；4.75h；4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer報導(dǎo)，磺胺類藥物的t_1/2個體差異可達(dá)2倍左右。

個體差異主要為遺傳因素影響，但服用藥物進(jìn)的內(nèi)環(huán)境如飲水量，食物性質(zhì)及機體活動情況亦有影響。

4．年齡的影響年齡不同，t_1/2亦不同，特別是新生兒、早產(chǎn)兒、老年人，臨床用藥應(yīng)特別注意。

5．藥物相互作用某些藥物合并應(yīng)用時，能增加或降低其它藥物的代謝或排泄，使t_1/2減小或延長。

例如：雙香豆素與甲苯磺丁脲合并服用，可使用甲苯磺丁脲的t_1/2從4.9h延長到17.5h，血藥濃度增加，使血糖明顯下降。

保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時用時，可促進(jìn)自身在體內(nèi)的代謝使其t1/2縮短。例如強力霉素t_1/2這12—16h，若與苯巴比妥合并服用，可使其t_1/2大大縮短。

6．疾病的影響與生理因素的影響。