臨床生物化學(xué)/遺傳性脂蛋白代謝異常
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（一）ApoAⅠ異常癥
Assmann分析近兩萬(wàn)人，發(fā)現(xiàn)每500人中有1例ApoAⅠ結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn)，比野生型多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷。大多數(shù)變異無(wú)明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys）血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見(jiàn)增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，用EcroⅠ限制性?xún)?nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)性冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān)。
ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內(nèi)蓄積。
（二）ApoB異常癥
ApoB缺陷將出現(xiàn)無(wú)β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。無(wú)β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱(chēng)為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙（脂肪瀉）、紅細(xì)胞變形（棘狀紅細(xì)胞癥）和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。
低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無(wú)β-脂蛋白血癥有區(qū)別。經(jīng)三個(gè)家族分析，患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)區(qū)異常，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變（Arg3500→Glu），使LDL受體結(jié)合能力降低。
ApoB100的羧基端是其與LDL受體的結(jié)合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測(cè)：①觀察到30種單克隆抗體能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域結(jié)合，即ApoB100的2980-3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無(wú)阻止作用；②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合；③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱(chēng)為ApoE區(qū)，已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合，其序列為3359-3367氨基酸殘基位置，帶正電荷的氨基酸簇相當(dāng)保守；④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正電荷的ApoB100不能與HDL受體結(jié)合；⑤若ApoB100分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合，導(dǎo)致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。
ApoB100的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無(wú)癥狀，純合子則更為嚴(yán)重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。
ApoB100在血漿脂蛋白中分子量最大，氨基酸鏈最長(zhǎng)，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過(guò)程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多。
（三）ApoCⅡ異常癥（遺傳變異）
ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會(huì)出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬(wàn)。現(xiàn)已有ApoCⅡ有多種變異體的報(bào)道。
（四）ApoE異常癥
ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結(jié)合的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無(wú)結(jié)合功能。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變，CM殘粒或β-VLDL滯留導(dǎo)致高Ch、TG血癥，高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε2基因純合子人群分布頻率為1％，家族性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE2純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。
（五）LDL受體異常
LDL受體異常導(dǎo)致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血癥易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL受體合成的過(guò)程中均可出現(xiàn)異常，將其分為四類(lèi)：①單元1異常是因?yàn)閙RNA轉(zhuǎn)錄障礙導(dǎo)致總體蛋白性質(zhì)改變，生物學(xué)活性降低；②單元2異常是分子量為12萬(wàn)的受體前驅(qū)體異常，從小胞體到高爾基復(fù)合體運(yùn)送障礙，ER潴留，與單元2相同，富含Cys領(lǐng)域閱讀框的缺失（in-framedeletion）存在；③單元3變異，細(xì)胞表面的分子量160ku的成熟受體數(shù)量顯著減少，使LDL受體結(jié)合能力下降；④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無(wú)法結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這幾種變化均與lDL受體結(jié)構(gòu)有關(guān)。
（六）LPL與HTGL異常癥
LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現(xiàn)高CM血癥，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。
HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血癥類(lèi)似的癥狀，CM殘粒滯留。
（七）LCAT異常癥
LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤(pán)狀態(tài)，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀，魚(yú)眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結(jié)構(gòu)變化，并使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的20％。
（八）CETP異常癥
CETP缺陷者或者活性受到強(qiáng)烈抑制則呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時(shí)還有可能出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化癥。
三、繼發(fā)性高脂蛋白血癥
某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過(guò)程中導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)高脂蛋白血癥，稱(chēng)為繼發(fā)性高脂蛋白血癥，引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病及某些內(nèi)分泌紊亂等疾患。
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