臨床生物化學(xué)/肝癌的生化機制

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臨床生物化學(xué)

肝膽疾病的生物化學(xué)與實驗診斷
- 某些肝病的生化機制
  - 乙醇在肝內(nèi)的代謝及乙醇性肝損傷
  - 肝硬化的生化
  - 肝昏迷的生化機制
  - 膽石癥的生物化學(xué)
  - 肝癌的生化機制

㈠某些致癌物質(zhì)與肝癌發(fā)生的關(guān)系

⒈乙酰氨基芴（AAF）AAF在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后被活化成硫酸AAF，與蛋白質(zhì)分子中的蛋氨酸殘基及核酸分子中的鳥嘌呤堿基結(jié)合，引起生物高分子的結(jié)構(gòu)與功能的異常。它與DNA結(jié)合，使細胞內(nèi)調(diào)控蛋白的合成不足，細菌失去控制，但DNA復(fù)制不受影響，從而引起癌變。

⒉黃曲霉毒素黃曲霉毒素B₁被攝入體內(nèi)后，在肝細菌微粒體混合功能氧化酶催化下轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化黃曲霉毒素B₁，它可與DNA、RNA結(jié)合而致癌。

⒊二甲基氨基偶氨苯（DAB，奶油黃）可引起大鼠實驗性肝癌。DAB在肝細胞混合功能氧化酶作用下N-脫羥化，再在硫酸轉(zhuǎn)移酶作用下形成N-SO₃-O-甲基氨基偶氮苯。后者再與核酸的鳥嘌呤堿基結(jié)合而引起癌變。

㈡肝癌時的代謝變化

⒈蛋白質(zhì)及氨基酸代謝的變化癌組織中蛋白質(zhì)合成旺盛，宿主其他組織蛋白質(zhì)的分解增強。肝癌時，肝癌組織中與氨基酸分解代謝有關(guān)的酶（如色氨酸吡咯酶、酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶、蘇氨酸脫水酶、苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酸及組氨酸酶等）活性顯著降低，表明癌組織中氨基酸分解代謝減弱，可使氨基酸重新用于蛋白質(zhì)的合成，此現(xiàn)象可能與癌組織的生長有關(guān)。另外，與氨基酸轉(zhuǎn)運有關(guān)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性在肝癌組織中顯著增高。

在肝癌組織中與尿素合成有關(guān)的肝組織特異酶－鳥氨酸氨甲?；?/a>轉(zhuǎn)移酶（OCT）、氨甲酰磷酸合成酶I（CPSI）、精氨酸酶等的活性降低；與核酸合成有關(guān)的天冬氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（ATC），與細胞增殖及多巴胺合成有關(guān)的鳥氨酸脫羧酶（ODC）的活性則增高。在肝癌組織中支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的活性亦增高，這可能與供能有關(guān)。肝癌組織中白蛋白的合成降低。上述事實表明；在肝癌細胞中與增殖有關(guān)的酶活性增高，與肝細胞特異性功能有關(guān)的酶活性降低。肝癌組織還大量合成甲胎蛋白，呈現(xiàn)腫瘤組織的反分化特征。

⒉肝癌時糖代謝的變化肝癌組織中與糖代謝有關(guān)的酶活性呈下述變化：①糖異生關(guān)鍵酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶等）活性降低，癌瘤惡性程度越高，這些酶活性越低；②糖酵解酶系（已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等）活性增高，癌瘤惡性程度越高，這些酶的活性越高；③同工酶譜的變化呈現(xiàn)胚胎化，能被調(diào)節(jié)的高Km型同工酶（已糖激酶Ⅰ-Ⅲ型等）的活性上升。肝癌組織中同工酶譜的變化可使ATP失去對糖酵解的調(diào)節(jié)作用，這可能是癌細胞失去巴斯德效應(yīng)的原因之一。肝癌時糖代謝變化的主要特點是：糖的有氧氧化降低（正常肝有氧氧化占99％，酵解占1％，肝癌時酵解可占50％），糖酵解增加，糖異生減少，磷酸戊糖途徑的代謝增強（表10-17）。

⒊肝癌時的脂類代謝在肝癌細胞中可發(fā)現(xiàn)磷脂的減少和甘油三酯的增加。在脂質(zhì)組成中非脂肪酸增加，構(gòu)成脂質(zhì)的脂肪酸中出現(xiàn)C20：4的減少和C18：1的增加。在人的肝癌組織中能檢查出非生理性的不飽和脂肪酸，其中最多見的是C20：39。此種不飽和脂肪酸只在血中AFP陽性的肝癌者中出現(xiàn)。

⒋其他據(jù)報道：大鼠原發(fā)性肝癌、移植性肝癌、癌前期等的肝細胞和正常肝細胞的Na⁺、K⁺-ATP酶活性的測定結(jié)果是：原發(fā)性肝癌和移植性肝癌細胞中該酶的活性都顯著高于正常肝細胞，癌前期肝細胞的Na⁺、K⁺-ATP酶活性則高于正常肝細胞而低于癌細胞，提示了肝細胞癌變過程中鈉泵活性的變化規(guī)律。肝癌細胞cAMP合成能力大為降低，肝癌組織中腺苷酸環(huán)化酶活性明顯低于正常肝組織。

表10-17　正常肝與肝癌組織糖代謝有關(guān)酶活性的比較

		比活性
代謝途徑	酶
		正　?！「?/td>	迅速生長的肝癌組織
	已糖激酶	100	500
糖酵解	磷酸果糖激酶	100	229
	丙酮酸激酶	100	449
	葡萄糖-6-磷酸酶	100	＜1
糖異生	果糖-1，6-二磷酸酶	100	＜1
	磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶	100	＜1
	丙酮酸羧化酶	100	＜1
磷酸戊糖通路	6-磷酸葡萄糖脫氫酶	100	751
糖酵解/糖異生	已糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶	100	8800
	磷酸果糖激酶/果糖-1，6-二磷酸酶	100	6463

㈢肝細胞癌變原理

關(guān)于細胞癌變的原理除了前述化學(xué)致癌物對于細胞的DNA的損傷之外，近10余年來隨著癌基因與抑癌基因（抗癌基因）研究的進展，人們更加注重肝癌的分子生物學(xué)的研究，細胞內(nèi)本來存在的原癌基因在物理、化學(xué)、生物性的致癌因素作用下被激活，通過點突變、基因易位、基因擴增等機制激活后而呈現(xiàn)過度表達，導(dǎo)致更多的癌基因產(chǎn)物（癌蛋白）的產(chǎn)生，造成細胞內(nèi)基因表達調(diào)控的失常，最終導(dǎo)致細胞癌變。在這一癌變過程中不僅有原癌基因的變化，同時伴有抑癌基因的缺失或失活，并且癌變還是多階段一步步地發(fā)生，這即多階段癌變學(xué)說。所謂多階段癌變學(xué)說即是說機體的癌變過程是長期多階段地發(fā)生的，正常細胞在癌基因，抑癌基因等的異常的積累過程中，逐漸地離開了正常的細胞增殖控制機制的軌道，分階段地向癌細胞轉(zhuǎn)化，且惡性程度逐步增加。

近年來，關(guān)于肝炎（乙型及丙型）與肝癌的關(guān)系日益受到重視。乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌的發(fā)生關(guān)系已基本闡明，HBV基因組中的X基因與肝癌有密切關(guān)系，用轉(zhuǎn)基因小鼠實驗證明此X基因可誘發(fā)肝癌的發(fā)生。X基因編碼的X蛋白使肝細胞的DNA合成提高到發(fā)癌的準(zhǔn)備狀態(tài)，在多階段癌變過程中起到促進作用。X蛋白具有促進DNA合成的作用，在肝細胞癌變過程中，X基因的高水平的持續(xù)性的表達是必要的，由于癌變過程中往往幾種癌基因同時表達，因此人們都強調(diào)肝細胞癌的發(fā)生可能是多種癌基因協(xié)同作用的結(jié)果。如N-ras表達異常可導(dǎo)致跨膜信號傳遞的改變，進而啟動了ets-2、C-myc、P53等核內(nèi)表達產(chǎn)物異常，使細胞分裂增加，細胞處于活躍增殖狀態(tài)。IGF-Ⅱ和fms表達增強可通過“自分泌”作用使細胞處于不斷生長狀態(tài)，多種因素綜合作用最終導(dǎo)致細胞增殖失控而形成肝細胞癌，關(guān)于肝細胞癌的多階段癌變學(xué)說如圖10-4所示。

丙型肝炎病毒與肝癌的發(fā)生亦有密切的關(guān)系。丙型肝炎感染后20年左右導(dǎo)致肝硬化，　30年左右發(fā)展成肝癌，在日本肝癌有15％與乙型肝炎有關(guān)，有80％與丙型肝炎有關(guān)。本室用PCR技術(shù)檢測肝細胞癌中乙型、丙型肝炎病毒核酸的結(jié)果，表明HBV-DNA陽性率為69.5％，HCV-RNA陽性率為30.4％，在我國丙型肝炎與肝細胞癌的關(guān)系亦正在日益受到重視。

肝細胞癌的多階段癌變學(xué)說