遺傳性纖維蛋白原缺乏癥
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遺傳性纖維蛋白原缺乏癥包括無纖維蛋白原血癥及低纖維蛋白原血癥。
目錄 |
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的病因
(一)發(fā)病原因
(二)發(fā)病機(jī)制
纖維蛋白原是一種含有2964個(gè)氨基酸的大分子糖蛋白，分子量為34萬，由Aα、Bβ、γ3條多肽鏈以鏈間二硫鍵即AαCys28、γCys8和Cys9相連構(gòu)成的對(duì)稱性二聚體(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，單體中AαCys36與另一單體即CβC65組成的二硫鍵對(duì)形成二聚體分子也起到關(guān)鍵作用。
Aα、Bβ γ3條多肽鏈在肝臟由獨(dú)立的多核糖體合成其前體蛋白(各包括19、30、26個(gè)信號(hào)肽)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)將信號(hào)肽切除、疏水反應(yīng)和二硫鍵形成等加工后，折疊、裝配成成熟的二聚體分子，最后經(jīng)糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。
在成熟的纖維蛋白原二聚體分子中，中央?yún)^(qū)(E區(qū))由6條多肽鏈的氨基端組成，形成二硫鍵結(jié)(DSK);2個(gè)外圍區(qū)(D區(qū))由Bβ鏈和γ鏈的羧基端組成，而Aα鏈的羧基端折回參與E區(qū)結(jié)構(gòu)。E區(qū)與D區(qū)之間由帶狀結(jié)構(gòu)(coiled-coil區(qū))相連，coiled-coil區(qū)為Aα、Bβ、γ 3鏈形成的α-螺旋結(jié)構(gòu)，大約由110個(gè)氨基酸殘基組成，coiled-coil區(qū)兩端的二硫鍵對(duì)纖維蛋白原分子成熟二聚體結(jié)構(gòu)的形成至關(guān)重要。
在凝血共同途徑中，凝血酶先裂解纖維蛋白原2條Aα鏈氨基端Argl6-Gly17釋出一對(duì)纖維蛋白肽A(FPA)，形成纖維蛋白單體Ⅰ(FMI);再裂解纖維蛋白原2條Bβ鏈氨基端Arg14-Gly15釋出一對(duì)纖維蛋白肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體Ⅱ(FM2)，此時(shí)纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)由(Aα、Bβ、γ)2變成(α、β、γ)2，暴露出纖維蛋白單體的聚合部位。通過E-D區(qū)、D-D區(qū)和邊-邊的非共價(jià)結(jié)合，形成不穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白單體(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纖維蛋白單體(SFM)互相交聯(lián)，生成穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白，并將血液的有形成分包繞其中，形成牢固的止血血栓。
纖維蛋白原尚有與血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa結(jié)合的位點(diǎn)，從而介導(dǎo)血小板的聚集反應(yīng)，協(xié)同起到止血作用。
纖維蛋白原Aα、Bβ、γ3條多肽鏈分別由3個(gè)獨(dú)立的基因FGA、FGB、FGG編碼，集中于4q28～4q31約50 kb的區(qū)域內(nèi)，3個(gè)基因由5′至3′的排列順序?yàn)镕GG、FGA、FGB。FGA基因全長5.4kb，在生理情況下，由于3′端的不同剪接可產(chǎn)生2個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄版本：人群中98%～99%剪接成5個(gè)外顯子，而1%～2%可產(chǎn)生6個(gè)外顯子的αE轉(zhuǎn)錄版本。FGB基因全長8.2kb，有8個(gè)外顯子且呈逆序排列。FGG基因全長8.4 kb，有10個(gè)外顯子。
遺傳性纖維蛋白原減低和功能異常時(shí)，纖維蛋白原基因都是存在的，但是，纖維蛋白原的合成、分泌或最終產(chǎn)物的細(xì)胞內(nèi)處理等存在異常。當(dāng)新合成的纖維蛋白原不能正常分泌而滯留在肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，可能導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將小鼠的Aα鏈基因剔除后可以導(dǎo)致纖維蛋白原所有的3條鏈缺失?；蛱蕹∈蟮?a href="/w/%E8%83%9A%E8%83%8E%E5%8F%91%E8%82%B2" title="胚胎發(fā)育">胚胎發(fā)育并沒有明顯的異常，但是，在出生時(shí)有1/3的小鼠發(fā)生明顯出血，主要出血部位有腹腔、皮膚和關(guān)節(jié)腔。由于在出生時(shí)發(fā)生出血最終都可以得到控制，因此，雖然有反復(fù)發(fā)作的出血，大多數(shù)小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠無法進(jìn)行正常懷孕。
在真正的低纖維蛋白原血癥中，患者的纖維蛋白原的2條等位基因是正常的。與之相反，無纖維蛋白原血癥的2條基因呈雜合狀態(tài)，一條正常，另外一條異常。無論是無纖維蛋白原血癥或是低纖維蛋白原血癥，纖溶系統(tǒng)和其他的凝血途徑都完全正常，機(jī)體中不應(yīng)存在任何使凝血機(jī)制激活、纖維蛋白原消耗或降解的情況。另外，位于4號(hào)染色體上的纖維蛋白原基因所包含的3個(gè)獨(dú)立的基因α、β和γ在無纖維蛋白原血癥的患者中都存在，導(dǎo)致無纖維蛋白原血癥的分子機(jī)制尚不十分清楚。無纖維蛋白原血癥為常染色體隱性遺傳性疾病。許多病例都是由于近親婚姻所導(dǎo)致。
導(dǎo)致無纖維蛋白原血癥最常見的基因突變為FGA基因ⅣS4+1G>T的剪接突變，即FGA基因4號(hào)內(nèi)含子的第一個(gè)堿基G置換為T，從而改變4號(hào)內(nèi)含子5′剪接點(diǎn)的保守序列，影響其與U1snRNP的結(jié)合，最終導(dǎo)致FGA基因的異常剪接。上海瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)1例遺傳性無纖維蛋白血癥家系，父系家族成員FgFGA基因外顯子3-內(nèi)含子3交界處，缺失AGTA或GTAA，母系家族成員則存在另一個(gè)大片段缺失，先證者為這兩種突變的復(fù)合雜合。
無纖維蛋白原血癥的基因型與表型間關(guān)系并不確定。一般纖維蛋白原基因截短得愈多，纖維蛋白原水平愈低，從而產(chǎn)生低或無纖維蛋白原血癥。但是，同一基因型也可產(chǎn)生不同的表型?？傮w上講，在無纖維蛋白原血癥的患者中雖然某些篩查實(shí)驗(yàn)，如APTT、出血時(shí)間明顯異常，但是，臨床上出血的表現(xiàn)并不嚴(yán)重，這一現(xiàn)象與纖維蛋白原基因剔除小鼠中所觀察的現(xiàn)象相吻合，只是在臨床中無纖維蛋白原血癥的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的概率并沒有明顯的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其機(jī)制可能與血管內(nèi)血小板的異常聚集有關(guān)。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的癥狀
雖然無纖維蛋白原血癥的患者的血液不能正常的凝固，但是，卻很少發(fā)生出血。在纖維蛋白原血癥減少的患者中也會(huì)發(fā)生致命性的出血，但是，在很多情況下，要比血友病輕得多。無纖維蛋白原血癥多在嬰兒期因臍帶根部出血不止而得以診斷。臨床表現(xiàn)包括消化道出血和黏膜出血，如經(jīng)血過多等。
雖然20%的無纖維蛋白原血癥的患者曾發(fā)生關(guān)節(jié)出血，但是，其嚴(yán)重程度和后果都不如血友病患者。接受纖維蛋白原替代治療的患者中發(fā)生血栓性疾病的概率較正常人為高，其機(jī)制尚不清楚。除非纖維蛋白原的水平低于50mg/dl，否則低纖維蛋白原血癥的患者一般不會(huì)發(fā)生自發(fā)出血。這些患者可能實(shí)際上是所謂低異常纖維蛋白原血癥患者。
根據(jù)陽性家族史,臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查即可診斷。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的診斷
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的檢查化驗(yàn)
1.凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血時(shí)間都延長，這些檢查的異常都可以被加入的正常血漿所糾正。
2.血漿中循環(huán)纖維蛋白原抗原的特異性檢測，是無纖維蛋白原血癥的特異性檢查。
3.血小板中的纖維蛋白原缺如亦是無纖維蛋白原血癥的特異性檢查。
4.外周血 在大多數(shù)情況下,血小板的數(shù)量不會(huì)低于100×109/L。白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白正常。
5.血小板聚集不良。
6.出血時(shí)間延長。
皮膚有超敏反應(yīng)的無纖維蛋白原血癥患者不會(huì)出現(xiàn)硬結(jié)現(xiàn)象，因?yàn)槠浜罄m(xù)的反應(yīng)需要皮下纖維蛋白原的堆積，因此，他們在過敏原的作用下僅顯示出皮膚紅斑。在真正的低纖維蛋白原的患者中，血漿纖維蛋白原的水平約為正常的一半，但是，在某些患者中可以觀察到更低水平的表達(dá)。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的鑒別診斷
遺傳性纖維蛋白原缺乏應(yīng)與獲得性纖維蛋白原缺乏仔細(xì)鑒別，后者多見于肝臟疾病或彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。由于門冬酰胺酶可以阻礙肝臟對(duì)纖維蛋白原的合成，因而在應(yīng)用門冬酰胺酶后可能出現(xiàn)纖維蛋白原減少。再生障礙性貧血的患者在接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和糖皮質(zhì)激素的患者也容易發(fā)生低纖維蛋白原血癥。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的并發(fā)癥
主要的病死原因是嬰幼兒時(shí)期的并發(fā)顱內(nèi)出血，在年長兒中出血可發(fā)生于任何部位，有時(shí)出血是致命性的。遺傳性無纖維蛋白原血癥的患者有發(fā)生自發(fā)性脾破裂的危險(xiǎn)。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的預(yù)防和治療方法
1.在女性這些患者中還可觀察到胎盤破裂和產(chǎn)后大出血，如果不給予替代治療，則無纖維蛋白原血癥的女性患者大多數(shù)會(huì)發(fā)生早產(chǎn)，部分有可能在孕早期(最初的3個(gè)月)發(fā)生流產(chǎn)，補(bǔ)充纖維蛋白原可能有一定的防治作用。
遺傳性纖維蛋白原缺乏癥的西醫(yī)治療
(一)治療
對(duì)于重型無纖維蛋白血癥患者，可應(yīng)用冷沉淀輸注。預(yù)防性輸注僅適用于懷孕患者。急性活動(dòng)性出血、手術(shù)前和懷孕是進(jìn)行替代治療的指征。凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)水平在1g/L通常已經(jīng)可以滿足正常止血的需要。對(duì)懷孕患者建議將凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)的水平維持在1g/L以上。每袋冷沉淀中含有約250mg凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)，因此，5～10袋冷沉淀對(duì)大多數(shù)患者的治療是足夠。每袋冷沉淀可以升高凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)0.1g/L。在輸注后測定血漿中的纖維蛋白原水平對(duì)于估計(jì)每個(gè)患者的纖維蛋白原半衰期都很重要。
在無纖維蛋白原血癥患者并不推薦使用DDAVP，盡管有報(bào)道認(rèn)為DDAVP可以改善血小板功能、縮短出血時(shí)間。無纖維蛋白原血癥替代治療的主要不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、產(chǎn)生同種抗體等。當(dāng)同時(shí)應(yīng)用抗纖溶藥物或口服避孕藥時(shí)，輸注冷沉淀后可發(fā)生包括深靜脈血栓和肺梗死在內(nèi)的血栓性并發(fā)癥。在凍干人纖維蛋白原(纖維蛋白原)替代治療的同時(shí)應(yīng)用低分子量肝素曾被用來預(yù)防血栓性疾病的發(fā)生。
(二)預(yù)后
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