藥理學(xué)/可樂定

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藥理學(xué)

抗高血壓藥
- 常用抗高血壓藥
  - 交感神經(jīng)抑制藥
    - 主要作用于中樞部位的抗高血壓藥
      - 可樂定
      - 甲基多巴

可樂定

【藥理作用】麻醉動(dòng)物靜脈注射可樂定后，先見血壓短暫升高，隨見血壓持久下降，伴有心率減慢、心輸出量減少。升壓是可樂定激動(dòng)外周血管α受體所致，隨后的降壓則與中樞作用有關(guān)。口服給藥僅見降壓而無升壓效，繼續(xù)服用后，外周血管阻力逐漸降低，腎血管阻力也降低，但并不顯著影響腎血流量及腎小球?yàn)V過率。

可樂定的降壓作用中等偏強(qiáng)。它還能抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)，因此適用于兼患潰瘍病的高血壓患者。

可樂定對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)還有鎮(zhèn)靜作用，減少自發(fā)性活動(dòng)，并顯著延長(zhǎng)巴比妥類的催眠時(shí)間。

【作用機(jī)制】動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明微量可樂定注入椎動(dòng)脈或小腦延髓池均可引起降壓，但同等量作靜脈注射卻并不降壓，據(jù)此推測(cè)，引起降壓作用的部位在中樞。通過分層切除腦組織，提示可樂定作用于延髓并降低外周交感神經(jīng)功能而降壓。晚近已證明可樂定引起血壓下降的機(jī)制是激動(dòng)了延髓腹外側(cè)嘴部（rostralportion of the ventrolateral medulla）的Ⅰ₁-咪唑啉受體（Ⅰ₁-imidazoline receptor）,降低外周交感張力致血壓下降。而其激動(dòng)中樞α₂受體則是其引起鎮(zhèn)靜等副作用的原因。

此外，從動(dòng)物腦中已提得內(nèi)源性可樂定樣物質(zhì)，該物質(zhì)作用于延髓腹外側(cè)發(fā)揮類似可樂定樣的作用。另有研究證明，可樂定降壓涉及到內(nèi)源性阿片肽的釋放。且可樂定具有鎮(zhèn)痛效，此效可被阿片拮抗劑-納洛酮所拮抗?？蓸范ㄒ布?dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的α₂受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少去甲腎上腺素的釋放。可見其降壓機(jī)制復(fù)雜。

【體內(nèi)過程】可樂定口服吸收良好，生物利用度約75%，口服半小時(shí)后起效，2～4小時(shí)作用達(dá)高峰，持續(xù)6～8小時(shí)。在體內(nèi)分布均勻，也易透過血腦屏障。t_1/2為7.4～13小時(shí)。約50%在肝代謝，使結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)裂解，苯環(huán)被羥化。余者以原形隨尿排出。

【臨床應(yīng)用】可樂定可治療中度高血壓，常于其他藥無效時(shí)應(yīng)用。此外，可作為嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥。

【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)有口干，為其作用于膽堿能神經(jīng)末梢上的α₂受體，減少Ach的釋放和過量唾液的分泌所致。久用使水、鈉潴留，是降壓后腎小球?yàn)V過率減少的結(jié)果。合用利尿藥可克服。此外還有鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺痛、陽(yáng)萎等，停藥后能自行消失，少數(shù)患者在突然停藥后可出現(xiàn)短時(shí)的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象。如心悸、出汗、血壓突然升高等，可能是久用后突觸前膜α₂受體敏感性降低，負(fù)反饋減弱，去甲腎上腺素釋放過多所致。再用可樂定或用α受體阻斷藥酚妥拉明能取消之。