病理生理學(xué)/白細(xì)胞致熱原

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病理生理學(xué)

發(fā)熱
- 發(fā)熱的原因和機(jī)制
  - 內(nèi)生致熱原
    - 白細(xì)胞致熱原
    - 新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生致熱原

1.細(xì)胞來源　1984年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出白細(xì)胞培育于無菌生理鹽液中，能產(chǎn)生釋放致熱原，并稱之為白細(xì)胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP）。為表示其來自體內(nèi),又稱之為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）。現(xiàn)在已經(jīng)證明，白細(xì)胞中的單核細(xì)胞是產(chǎn)生LP的主要細(xì)胞。此外，組織巨噬細(xì)胞，包括肝星狀細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞和脾巨噬細(xì)胞等，以及某些腫瘤細(xì)胞，均可產(chǎn)生并釋放LP。

近年來對LP的系統(tǒng)研究中，發(fā)現(xiàn)它除引起發(fā)熱外，還引起許多疾病急性期反應(yīng)，表明其生物活性與白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，現(xiàn)已公認(rèn)LP就是IL-1。由于從不同側(cè)面研究IL-1或LP，對它的細(xì)胞來源有了更多了解。根據(jù)目前所知，能產(chǎn)生IL-1（LP）的細(xì)胞種類，可列表如下（表4-1）。

表4-1 LP（IL-1）的細(xì)胞來源

巨噬細(xì)胞	腫瘤細(xì)胞	其它細(xì)胞
血單核細(xì)胞	骨髓單核細(xì)胞性腫瘤細(xì)胞	表皮角化細(xì)胞
肺泡巨噬細(xì)胞	白血病細(xì)胞	郎罕氏細(xì)胞
肝星狀細(xì)胞	何杰金氏淋巴肉瘤細(xì)胞	角膜上皮細(xì)胞
脾巨噬細(xì)胞	牙齦滲出細(xì)胞
腹腔巨噬細(xì)胞	腎細(xì)胞癌細(xì)胞	神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞
滑膜巨噬細(xì)胞	腎小球膜細(xì)胞
骨髓巨噬細(xì)胞

2.產(chǎn)生和釋放產(chǎn)LP細(xì)胞如何產(chǎn)生和釋放LP，根據(jù)對人體白細(xì)胞體外培育實驗的觀察，這一過程包括三個階段，即激活、產(chǎn)生和釋放。

激活過程可能從激活物的有效成分與產(chǎn)LP細(xì)胞膜的特異受體結(jié)合開始，然后發(fā)生吞噬（以及消化細(xì)菌）。此時細(xì)胞產(chǎn)生一系列的代謝反應(yīng)，包括耗氧量增多、糖酵解增強(qiáng)，以及各種水解酶的釋放等。曾有人認(rèn)為激活過程就是吞噬過程，但進(jìn)一步的研究表明，事實不盡如此，當(dāng)吞噬被事先制止時，某些激活物顆粒仍然能發(fā)揮激活作用。

一般在激活后（指體外培育）1～2小時，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培養(yǎng)基中的同位素標(biāo)記氨基酸能摻入到新生成的LP中；若加入蛋白質(zhì)和核糖核酸的合成抑制物，則可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白質(zhì)來保證。已證明LP合成是需能過程。給氟化鈉能阻止合成。

過了此期，即在激活2小時之后，似乎不再需要蛋白質(zhì)的新合成了。因為在此之后加入蛋白質(zhì)合成抑制物，已不再影響LP的生成和釋放了。

血白細(xì)胞合成的LP，在3～16小時內(nèi)釋放。在此期LP可能由非活化型經(jīng)酶的作用，轉(zhuǎn)化為活化型。不像合成是需能的，釋放LP是不需能的過程；阻斷細(xì)胞呼吸不干擾LP的釋出只有細(xì)胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過細(xì)胞膜而釋出的。

3.化學(xué)性質(zhì)據(jù)目前所知，LP大致是一種較小分子的蛋白質(zhì)，共耐熱性低，加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或鏈霉蛋白酶，都能破壞其致熱性。

LP在體內(nèi)的動力學(xué)尚欠系統(tǒng)研究，但已知它主要由腎臟清除。

LP的分子量各家報道不一，多數(shù)認(rèn)為人或兔的LP約13～15KD；也有人報道，人體提純的LP有15KD和38KD兩種，后者同樣不耐熱，也可為胰蛋白酶所破壞。后來的資料表明，較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據(jù)報道，人體和小鼠腫瘤細(xì)胞也可釋出不同分子量的LP，可能是二聚體或三聚體。

LP的等電點有兩型，即p17和p15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。

4.抗原性和致熱性交叉反應(yīng)LP表現(xiàn)高度的抗原特異性。在兔體內(nèi)對人體LP產(chǎn)生的抗體，只能破壞人體LP的致熱性，而對家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據(jù)這種抗原特異性，有的實驗室已建立對人體LP的放射免疫檢測方法。

雖然LP有高度抗原特異性，但其致熱性則在某些種系動物中可呈交叉反應(yīng)。例如人體LP可引起家兔或小鼠發(fā)熱；家兔LP能引起蜥蜴發(fā)熱，大鼠LP可引起家兔發(fā)熱。這種交叉致熱性表明，上述不同種系動物產(chǎn)生的LP，必然有共同的有效部分，能為其靶細(xì)胞的特異受體所接受。

5.生物學(xué)效應(yīng) LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細(xì)胞制備的LP，其粗提物的致熱性約為300～400μg蛋白質(zhì)引起家兔（約2.5～3.0kg體重）平均發(fā)熱1℃；經(jīng)濾膜過濾和層析濾過而獲得的較純的LP，致熱性約為0.1～0.2μg引起家兔發(fā)熱1℃。表明LP的致熱性很強(qiáng)。

除發(fā)熱效應(yīng)之外，LP還能引起疾病急性期的多種反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞增多、低鐵血癥、低鋅血癥、高銅血癥、肝臟急性期蛋白合成增多。后者包括纖維蛋白原、結(jié)合珠蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣物質(zhì)A及某些補(bǔ)體成分等。與此同時還出現(xiàn)肌肉蛋白水解增多和氨基酸血癥，以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反應(yīng)的一種中介分子或系列中介分子之一。