異喹啉

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異喹啉
IUPAC名
Isoquinoline
別名 苯并[c]吡啶
識(shí)別
CAS號(hào) 119-65-3
SMILES
EINECS 204-341-8
性質(zhì)
化學(xué)式 C9H7N
摩爾質(zhì)量 129.16 g·mol?1
外觀 無色片狀低熔點(diǎn)固體
密度 1.099 g/cm3
熔點(diǎn) 26～28 °C
沸點(diǎn) 242 °C
溶解性（水） 微溶于水
蒸氣壓 5 Pa (20°C)
折光度n
D		 1.62078 (30°C)
危險(xiǎn)性
歐盟危險(xiǎn)性符號(hào)
有毒有毒 T
警示術(shù)語 R：R22, R24
安全術(shù)語 S：S24/25, S36/37, S45
閃點(diǎn) 107 °C
LD50 360 mg/kg (大鼠經(jīng)口)[1] 180 mg/kg (大鼠經(jīng)皮)
若非注明，所有數(shù)據(jù)均出自一般條件（25 ℃，100 kPa）下。

異喹啉（Isoquinoline）即苯并\rm \ [\ c\rm \ ]吡啶，是由萘中的一個(gè) β-CH 基團(tuán)被氮替換衍生出來的雜環(huán)化合物，與喹啉互為同分異構(gòu)體，有芳香性。

目錄

物理性質(zhì)

異喹啉是無色低熔點(diǎn)片狀結(jié)晶、固體或液體，有類似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放后顏色會(huì)發(fā)黃。存在于煤焦油和骨油中。微溶于水，溶于稀酸，能與多種有機(jī)溶劑混溶。能隨水蒸氣蒸發(fā)。具吸水性。有堿性，pKa = 5.4，堿性較喹啉強(qiáng)，比吡啶略強(qiáng)，能與各種酸成鹽，其鹽酸鹽熔點(diǎn) 209°C。

歷史

1885年 Hoogewerff 和 van Dorp[2] 從煤焦油喹啉餾分中用分級(jí)結(jié)晶法獲得了硫酸異喹啉。同年 Gabriel[3] 完成了異喹啉的合成。1914年 Wei?gerber[4] 利用異喹啉和喹啉之間的堿性差異，發(fā)展了一種更為有效的分離方法。

生產(chǎn)

工業(yè)上主要以煤焦油粗喹啉餾分為原料，通過磺化、分級(jí)結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、氨水分解、洗滌和精餾生產(chǎn)異喹啉。

化學(xué)性質(zhì)

異喹啉的化學(xué)性質(zhì)與吡啶和喹啉相似，質(zhì)子化、烷基化、過氧酸氧化都在 N 原子上進(jìn)行，親電芳香取代和親核芳香取代反應(yīng)主要在環(huán)上的 C 原子上進(jìn)行。

取代反應(yīng)

異喹啉的親電芳香取代活性高于吡啶，優(yōu)先發(fā)生在異喹啉環(huán)的 5- 和 8-位，以 5-位產(chǎn)物為主。[5][6] 通過N-質(zhì)子化進(jìn)行苯環(huán)上C-質(zhì)子化然后進(jìn)行質(zhì)子交換，需要硫酸這樣的強(qiáng)酸，而且反應(yīng)在 C-5 上比 C-8 上快。[7] 親核芳香取代在異喹啉的雜環(huán)進(jìn)行，優(yōu)先發(fā)生在 1-位。例如，異喹啉經(jīng)過 Chichibabin反應(yīng)可得1-氨基異喹啉；[8] 與正丁基鋰發(fā)生 Ziegler反應(yīng)得到1-正丁基異喹啉，這個(gè)反應(yīng)的一級(jí)加成產(chǎn)物1-正丁基-1,2-二氫異喹啉受稠合苯環(huán)的影響而得到穩(wěn)定，可被分離出來，經(jīng)硝基苯氧化可在碳上取代，并恢復(fù)異喹啉環(huán)的芳香性。

異喹啉可以在高溫下通入氫氣流與氫氧化鉀反應(yīng)而直接羥基化，產(chǎn)物是1-異喹啉酮。[9]

異喹啉 3-位的鹵素表現(xiàn)出與鹵代苯相似的性質(zhì)，但 1-位的鹵素具有與 α- 和 γ-鹵代吡啶相似的敏感性，很容易發(fā)生親核芳香取代。例如，1,3-二氯異喹啉可選擇性地被甲氧基取代為 1-甲氧基-3-氯異喹啉。然而，3-鹵代異喹啉惰性的一個(gè)明顯例外是 3-溴代異喹啉與氨基鈉通過ANRORC機(jī)理發(fā)生的取代反應(yīng)，在這個(gè)反應(yīng)中環(huán)氮原子變?yōu)?a href="/w/%E5%8F%96%E4%BB%A3%E5%9F%BA" title="取代基">取代基上的氮原子，生成3-氨基異喹啉。[10]

異喹啉在苯甲酰氯等?；?a href="/w/%E8%AF%95%E5%89%82" title="試劑">試劑的作用下，與氰化鉀或三甲基氰硅烷發(fā)生 Reissert反應(yīng)，生成 Reissert 化合物 2-?；?1-氰基-1,2-二氫異喹啉。Reissert 化合物可以發(fā)生一系列在合成上有用的轉(zhuǎn)換。[11][12]

異喹啉可以與過氧化苯甲酰作用，生成多種苯基異喹啉的混合物。如果用異喹啉正離子為作用物，則可通過它在酸性溶液中與親核性更強(qiáng)的自由基的取代反應(yīng)，在異喹啉的 1-位引入?；?a href="/w/%E9%85%B0%E8%83%BA" title="酰胺">酰胺基。

氧化還原反應(yīng)

異喹啉被堿性高錳酸鉀氧化，兩個(gè)環(huán)都可被降解，得到的是吡啶-3,4-二甲酸和鄰苯二甲酸的混合物。[13] 而在中性介質(zhì)中用高錳酸鉀氧化，不氧化苯環(huán)，只生成鄰苯二甲酰亞胺。苯環(huán)上的取代基可以影響氧化反應(yīng)的結(jié)果。

用過氧酸氧化異喹啉，得異喹啉N-氧化物。

異喹啉可以被催化氫化、氫化試劑或金屬還原；也可以實(shí)現(xiàn)選擇性完全還原或部分還原異喹啉的吡啶環(huán)或苯環(huán)。催化氫化的產(chǎn)物受反應(yīng)介質(zhì)酸性的影響很大：在乙酸中，吡啶環(huán)選擇性還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉；而在濃鹽酸中，苯環(huán)被選擇性還原生成5,6,7,8-四氫異喹啉，進(jìn)一步還原則生成順式和反式十氫異喹啉的混合物。

異喹啉用二乙基氫化鋁或氫化鋁鋰[14] 還原可以得到很活潑的1,2-二氫異喹啉；在液氨中用鋰還原則得到3,4-二氫異喹啉[15]。異喹啉鎓離子被質(zhì)子溶劑中的硼氫化鈉迅速還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉，該反應(yīng)是確定生物堿結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要反應(yīng)。雜環(huán)部分迅速被還原，其它可被還原的官能團(tuán)如羰基可以不受影響。

其他反應(yīng)

異喹啉雜環(huán)上的甲基具有 CH 酸性，1-位甲基氫酸性大于3-位，因此能夠發(fā)生酸或堿催化的 C-C 鍵形成反應(yīng)。

異喹啉鎓鹽中的吡啶鎓環(huán)較容易進(jìn)行親核加成，可與富電子的親雙烯體如乙烯基乙醚發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。[16]

合成

異喹啉的逆合成分析

從異喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果從亞胺鍵的斷裂回推，可以通過二羰基化合物 10 作為環(huán)合原料。如果算上還原步驟，可用氨基羰基化合物 8 和 4 作為二氫異喹啉的制取原料。另一方面，3,4-二氫異喹啉 5 的 C-1 和 C-4 鍵斷裂可以產(chǎn)生合成子 α-親電性烯胺 7 以及 β-親電性烯胺 6，它們也可用作親電芳香取代環(huán)化的原料。

因此，異喹啉及其衍生物的合成方法有：

1、(2-甲酰苯基)乙醛及類似的二羰基化合物與氨發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成異喹啉（合成子 10）。如果用羥胺、肼或伯胺代替氨，則可分別得到異喹啉N-氧化物、N-內(nèi)銨鹽和N-取代的異喹啉鎓離子。

從二羰基化合物制取異喹啉

2、Bischler-Napieralski反應(yīng)：2-芳基乙胺與酰氯或酸酐反應(yīng)生成酰胺，然后在失水劑作用下環(huán)化生成3,4-二氫異喹啉，然后脫氫生成1-取代的異喹啉（合成子 7）。

Bischler-Napieralski反應(yīng)

Pictet-Gams反應(yīng)：上述反應(yīng)的改進(jìn)法，用 β-甲氧基或 β-羥基芳乙胺進(jìn)行反應(yīng)，可不經(jīng)氧化或脫氫，直接得到異喹啉類化合物。反應(yīng)中有惡唑啉中間體生成。

Pictet-Gams反應(yīng)

3、Pictet-Spengler反應(yīng)：2-芳基乙胺與醛在酸催化下生成亞胺，然后亞胺在酸催化下環(huán)化生成1,2,3,4-四氫異喹啉，脫氫得到異喹啉（合成子 7）。

Pictet-Spengler反應(yīng)制取四氫異喹啉

4、Pomeranz-Fritsch合成：芳醛與氨基乙縮醛縮合生成亞胺，亞胺在酸催化下環(huán)化為雜環(huán)上無取代基的異喹啉（合成子 6）。

Pomeranz-Fritsch合成

用途

用作合成藥物、染料、殺蟲劑的中間體及氣相色譜固定液。

異喹啉衍生物廣泛存在于自然界中，[17] 目前已知的異喹啉生物堿有1000多種，是已知生物堿中最大的一類。它們多以異喹啉或四氫異喹啉為母核，又可根據(jù)連接基團(tuán)而細(xì)分為異喹啉類、芐基異喹啉類、雙芐基異喹啉類、阿撲芬類、原小檗堿類、普羅托品類、吐根堿類、α-萘菲啶類和嗎啡類生物堿等九類。

有許多藥物是異喹啉的衍生物。著名的異喹啉類生物堿罌粟堿，至今仍是重要的解痙藥。抗抑郁藥諾米芬辛和抗血吸蟲藥吡喹酮是從四氫異喹啉衍生而來。

內(nèi)文注釋

  1. ↑ Smyth et al., Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 4, 119 (1951)
  2. ↑ S. Hoogewerff and W. A. van Dorp, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 4, 125 (1885).
  3. ↑ S. Gabriel. Synthese von Derivaten des Isochinolins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1885, 18 (2): 3470–3480. doi:10.1002/cber.188501802334. 
  4. ↑ R. Wei?gerber. über das Isochinolin im Steinkohlenteer. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1914, 47 (3). doi:10.1002/cber.191404703123. 
  5. ↑ M. J. S. Dewar and P. M. Maitlis. Electrophilic substitution. Part XI. Nitration of some six-membered nitrogen-heterocyclic compounds in sulphuric acid. J. Chem. Soc.. 1957: 2521–2528. doi:10.1039/JR9570002521. 
  6. ↑ J. A. Beisler. A short synthesis of several gambir alkaloids. Tetrahedron. 1970, 26 (8): 1961–1965. doi:10.1016/S0040-4020(01)92772-3. 
  7. ↑ U. Bressel, A. R. Katritzky and J. R. Lea. Kinetics and mechanism of electrophilic substitution of heteroaromatic compounds. Part XXIII. Acid-catalysed hydrogen exchange of quinoline, isoquinoline, and their N-oxides. J. Chem. Soc. (B). 1971: 4–10. doi:10.1039/J29710000004. 
  8. ↑ F. W. Bergstrom. Die direkte Einführung von Aminogruppen in den aromatischen und heterocyclischen Ring. II. Die Reaktion von Iso-chinolin mit Alkali- und Erdalkali-amiden in flüssigem Ammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem.. 1935, 515 (1): 34–42. doi:10.1002/jlac.19355150105. 
  9. ↑ Jan J. M. Vandewalle, Ernest de Ruiter, Hans Reimlinger, René A. Lenaers. Notiz über eine verbesserte Darstellung von Isocarbostyril und Carbostyril. Chemische Berichte. 1975 (12): 3898–3899. doi:10.1002/cber.19751081223. 
  10. ↑ Sanders, G. M., van Dijk, M., and den Hertog, H. J., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 93, 198 (1974).
  11. ↑ Frank D. Popp, John M. Wefer. Reissert compound studies. XV. preparation and reaction of the reissert anion at room temperature. J. Heterocycl. Chem.. 1967, 4 (2): 183–187. doi:10.1002/jhet.5570040204. 
  12. ↑ Jung-Tai Hahn, Joydeep Kant, Frank D. Popp, Siri Ram Chhabra, Barrie C. Uff. Reissert compound studies. LXV. Preparation of reissert compounds derived from α,β-unsaturated acid chlorides. J. Heterocycl. Chem.. 1992, 29 (5): 1165–1176. doi:10.1002/jhet.5570290521. 
  13. ↑ S. Hoogewerff, W. A. van Dorp. Sur les Produits de l'oxydation de l'isoquinoléine par le permanganate de potassium. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1885, 4: 285–293. 
  14. ↑ Jackman, L. M. and Packham, D. I., Chem. Ind. (London), 1955, 360.
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  17. ↑ Hesse, Manfred. Alkaloide. 1st ed.. Weinheim: Wiley-VHC. 2000.  ISBN 978-3-906390-19-2.

參考資料

  1. T. Eicher, S. Hauptmann 著，李潤濤、葛澤梅、王欣 譯. 雜環(huán)化學(xué)--結(jié)構(gòu)、反應(yīng)、合成與應(yīng)用（The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications）. 第二版. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社. 11 2005: pp. 287–298. ISBN 7-5025-7960-5. 
  2. J. A. Joule, K. Mills 著，由業(yè)誠、高大彬等譯. 雜環(huán)化學(xué)（Heterocyclic Chemistry）. 4th ed.. 北京: 科學(xué)出版社. 7 2004: pp. 131–163. ISBN 7-03-012736-6. 
  3. 陳敏為，甘禮騅. 有機(jī)雜環(huán)化合物. 第一版. 北京: 高等教育出版社. 6 1990: pp. 102–119. ISBN 7-04-001122-0/O.699. 
  4. T. Kametani, Edited by John ApSimon. The Total Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. from "The Total Synthesis of Natural Products", Volume 3. Toronto: John Wiley & Sons, Inc.. 1977: pp. 3–251.  ISBN 0-471-02392-2.
  5. 徐仁生主編，葉陽、趙維民副主編. 《天然產(chǎn)物化學(xué)》（第二版）. 北京: 科學(xué)出版社. 9 2004: pp. 115–127. ISBN 7-03-012518-5. 

參考來源

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