醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/血紅蛋白病的分類和分子基礎(chǔ)
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1．異常血紅蛋白病 異常血紅蛋白（abnormalhemoglobin）是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。至今全世界已發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白471種。國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)60種，其中20種是世界首報。盡管異常血紅蛋白種類繁多，但僅約40％的異常血紅蛋白對人體有不同程度的功能障礙。
（1）異常血紅蛋白病的類型：
1）鐮形細(xì)胞?。╯ickle cell disease）：此病主要見于黑人。該病系由于β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS，導(dǎo)致電荷改變，在脫氧情況下HbS聚合形成長棒狀聚合物，使紅細(xì)胞鐮變，由于鐮變引起血粘度增高，導(dǎo)致血管梗阻性繼發(fā)癥狀，一過性劇痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面積組織損傷，心肌梗塞可致死，鐮變細(xì)胞的變性降低還可引起溶血。HbS純合子（HbSHbS）表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性貧血，雜合子（HbAHbS）表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性狀，大部分無癥狀，但也可有輕度慢性貧血。
2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。╱nstable hemoglobinpathies）:已發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定血紅蛋白在80種以上。由于Hb不穩(wěn)定容易自發(fā)（或在氧化劑作用下）變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）。Heinz小體粘附紅細(xì)胞膜上，導(dǎo)致了離子通透性增加；另外，由于變形性降低，當(dāng)紅細(xì)胞通過微循環(huán)時，紅細(xì)胞被阻留破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。不穩(wěn)定Hb病一般呈常染色體顯性遺傳（不完全顯性），雜合子可有臨床癥狀，純合子可致死。臨床表現(xiàn)與Hb不穩(wěn)定程度、產(chǎn)生高鐵血紅蛋白的多少以及不穩(wěn)定Hb的氧親和力大小有關(guān)。輕者僅在服用磺胺等藥物或有感染時溶血；重者需反復(fù)輸血才能維持生命。
3）血紅蛋白M病（HbM）：HbM是因肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發(fā)生了替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，從而影響了正常的帶氧功能，使組織供氧不足，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子HbM含量一般在30％以內(nèi)，可引起紫紺癥狀。
4）氧親和力改變的血紅蛋白?。哼@類血紅蛋白病是指由于肽鏈上氨基酸替代而使血紅蛋白分子與氧的親和力增高或降低，致運輸氧功能改變。如引起Hb與氧親和力增高，輸送給組織的氧量減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥；如引起Hb與氧親和力降低，則使動脈血的氧飽和度下降，嚴(yán)重者可引起紫紺癥狀。
（2）異常血紅蛋白的分子基礎(chǔ)：異常血紅蛋白的發(fā)生涉及基因突變的各種類型，概括舉例如下。
1）單個堿基置換：大多數(shù)異常血紅蛋白是由于珠蛋白基因發(fā)生單個堿基置換所致，其中多為錯義突變。
①錯義突變：例如鐮形細(xì)胞貧血是β基因第6位密碼子GAG變成GTG。中國人較常見的HbE是β基因第26位密碼子由GAG（谷）→AAG（賴）所致。
②無義突變：例如HbMckees-Rock,其β鏈只有144個氨基酸組成，原因是β基因第145位酪氨酸密碼子TAT改變?yōu)?a href="/w/%E7%BB%88%E6%AD%A2%E5%AF%86%E7%A0%81%E5%AD%90" title="終止密碼子">終止密碼子TAA，使肽鏈合成提前終止。
③終止密碼突變：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位終止密碼子TAA（mtRNA為UAA）突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺），結(jié)果α延長為172個氨基酸，這種突變基因轉(zhuǎn)形成的mRNAI不穩(wěn)定，所以導(dǎo)致α鏈合成減少，表現(xiàn)為α＋地中海貧血。
2）移碼突變：例如Hb Wagne是由于α鏈第138位絲氨酸密碼子UCC丟失一個C，致使其3’端堿基順序依次位移，重新編碼，第142位終止信號變?yōu)榭勺x密碼，致使翻譯至147位才終止（圖4-13）。
3）整碼突變：例如Hb Gum Hiu是β鏈缺失第91－95氨基酸（亮－組－半胱－門冬－賴），但其前后氨基酸順序正常（圖4-13）。
圖4-13 人類α鏈和β鏈mRNAR不同突變類型
4）融合基因：例如Hb Lepore的類β鏈?zhǔn)怯搔逆満挺骆溸B接而成，肽鏈的N端像δ鏈，C端像β鏈，故稱為δβ鏈，相反，Hb反Lepore(Hbanti-Lepore)其N端像β鏈，C端卻像δ鏈，稱為βδ鏈。這是由于染色體的錯配聯(lián)會和不等交換而形成的融合基因（fusion gene）(圖4-14)?！?/p>
圖4-14 血紅蛋白融合基因形成機理
2．地中海貧血由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋的鏈合成障礙，造成α鏈和β鏈合成失去平衡面導(dǎo)致的溶血性貧血稱為地中海貧血（thalassemia）。根據(jù)合成障礙的肽鏈不同可把地中海貧血分為α和β地中海貧血兩類。此外還有少見的δβ和γβ地中海貧血。
（1）α地中海貧血（α-thalassemia,簡稱α地貧）是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈（簡稱α鏈）的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。如果一條16號染色體缺失1個α基因者稱α＋地貧（亦稱α地2），缺失2個α基因者稱為α0地貧（亦稱α地1）。α地1的基因型可寫作―／αα，α地2的單倍型則寫成α-/αα.以上每種α地貧基因型與正常型配合可構(gòu)成各種α地貧雜合子.各種α地貧基因型雜合子相互配合可構(gòu)成各種純合子或雙重雜合子.α地中海貧血在我國多見于南方各省.
1)α地貧的臨床類型:根據(jù)臨床表現(xiàn)程度,依受累α基因數(shù)量不同而有差異,基本上可分為4類型.
①HbBart’s胎兒水腫綜合征(HbBart’s hydrops fetalis syndrome):是兩條16染色體的4個α基因全部缺失或缺陷,基因型為α0地貧純合子(--/--),完全不能合成α鏈,不能形成胎兒HbF,相對過多的γ鏈形成γ四聚體(γ4)稱為HbBart’s(γ4).HbBart’s對氧親和力非常高,因而釋放給組織的氧減少,造成組織嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致胎兒水腫,引起死胎或新生兒死亡.患兒血紅蛋白60%以上為HbBart’s,其余為 HbPortland.
患兒父母均為α0地貧雜合子,基因型為α/--.他們?nèi)粼偕?則胎兒有1/4的機會為αHbBart’s水腫胎兒,1/4為正常人,1/2為α0地貧雜合子(α地1)
②血紅蛋白H?。菏铅?地貧和α+地貧的雙重雜合子，即有3個α基因缺失或缺陷，基因型為-α/--或α-/--,也可為ααT/--(αT代表有突變,如Hb Constant Spring)。因缺失3個α基因，只能合成少量α鏈，β鏈相對過多，形成β四聚體(β4)，易被氧化，導(dǎo)致β4解體成游離的單鏈，游離β鏈沉淀聚積包涵體，附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜受損，失去柔韌性，易被脾破壞，導(dǎo)致中等度或較嚴(yán)重的溶血性貧血，稱為血紅蛋白H?。℉bh disease） .
患者雙親的基因型多為α0地貧雜合子（αα/--）和α+地貧雜合子（α/αα），或為α0地貧雜合子（αα/--）和非缺失型地貧雜合子（ααT/αα）。婚配后其子女有1/4機會為正常人1/4為α+地貧雜合子，1/4為α0地貧雜合子及1/4為HbH病。如父母一方有αT，則導(dǎo)致非缺失型HbH病。
③輕型（標(biāo)準(zhǔn)型 ）α地中海貧血：為α0地貧雜分子（--/αα）或α+地貧雜合子（α/α-），缺失兩個α基因，間或有輕度貧血，我國主要是α0地貧雜合子。
輕型α地貧患者之間婚配，生育子女中可有1/4機會為HbBart水腫胎兒綜合征。
④靜止型α地中海貧血：僅缺失一個α基因，為α+地貧雜合子（-α/αα），無癥狀。
靜止型α地貧與輕型地中海貧血個體婚配，可有1/4機會生育HbH病患兒。
2）α地中海貧血的分子基礎(chǔ)：從基因缺陷程度來區(qū)分，可把α地貧分為缺失型和非缺失型（點突變）。
①基因缺失：可分為α+和α0地貧兩種。α+地貧有兩種基因型：左側(cè)缺失（leftward deletion）,缺失一個包括α2基因在內(nèi)的DNA片段；②右側(cè)缺失（right ward deletion）, 缺失范圍包括α2基因3’端和α1基因的5’端，結(jié)果形成了由α1的3’端和α2的5’端構(gòu)成的融合基因。其發(fā)生機理是類α基因發(fā)生不等交換的結(jié)果。α0地貧基因缺失范圍差別很大（圖4-15）。
圖4-15 類α基因簇缺失類型
②非缺失型（點突變：（類型見表4-1）。
（2）β地中海貧血：β地中海貧血（β梩halassemia,簡稱β地貧），是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白鏈（簡稱β鏈）的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。完全不能合成β鏈者稱β0地貧；能部分合成β鏈者（約為正常的5%-30%）稱β+地貧。此外，還有δβ地貧。它們可以有不同的組合，即β0地貧純合子（β0β0）、β0地貧雙重雜合子（β0/β+）、β0地貧雜合子（β0βA）、β+地貧純合子（β+/β+）和β+地貧雜合子（β+/βA）。β地貧在我國南方較常見。
1）臨床分類：大致可有4種主要類型。
①重型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的純合子（其基因型分別為β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0）或是β+和β0地貧的雙重雜合子（基因型為β0/β+）。這些患者的β鏈幾乎不能合成，或合成量很少，以致無HbA或量很低，γ鏈的合成相對增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF較HbA的氧親和力高，在組織中不易釋放出氧，所有β地貧患者有組織缺氧癥狀。組織缺氧促使紅細(xì)胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使紅骨髓大量增生，骨質(zhì)受鋟蝕致骨質(zhì)疏松，可出現(xiàn)“地中海貧血面容”（頭顱大，額頂及枕部隆起，鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，眼距寬，眼瞼浮腫）。由于β鏈合成受抑制，過剩的游離α鏈形成α鏈包涵體，引起溶血性貧血，靠輸血維持生命。
表4-1 點突變引起的地中海貧血
| 分子缺陷類型 |
| 1、生成無功能或穩(wěn)定性降低的 ①無義突變 a116GAG---TAG,(G---T) ②移碼突變 a130/31(--4bp) ③終止密碼突變 142TAA---CAA(T---C) 形成Hb Constant Spring ④起始密碼突變 a2ATG---ACG(T--C) 2、RNA加工突變 ①剪接改變 IVSI（GGTGAGGCT---GGCT） ②Poly(A)信號缺陷 AATAAAA ---AATAAG 3、產(chǎn)生不穩(wěn)定H a2125CTG（亮）CCG（脯） 生成Hb Quong Sze |
②輕型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的雜合子，基因型分別為β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。這類患者由于還能合成相當(dāng)量的β鏈，所以癥狀較輕，貧血不明顯或輕度貧血。本病特點是HbA2升高（可達(dá)4%-8%）或（和）HbF升高。
③中間型β地中海貧血：患者通常是某些β地貧變異型的純合子，如β+地貧（高F）/β+地貧（高F）或兩種不同變異型地貧的雙重雜合子，如β+，地貧/δβ+地貧。其癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型β地中海貧血。
④遺傳胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者點突變，使δ和β鏈合成受抑制，而γ鏈的合成明顯增加，使成人紅細(xì)胞內(nèi)HbF含量持續(xù)增多，故稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（hereditarypersistance of fetal hemoglobin,HPFH）.HPFH的特點是HbF的成年人仍持續(xù)較高水平，無明顯的臨床癥狀。
2）β地中海貧血的分子基因：β地中海貧血迄今已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，其中10多種為缺失型，其余均為點突變。我國已報道17種點突變。
點突變：絕大多數(shù)β地中海貧血是由于β基因發(fā)生點突變所致，突變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)表達(dá)順序的各個環(huán)節(jié)。主要類型有4種。
a.編碼區(qū)的無義突變、移碼突變和起始密碼突變：使生成的mRNA穩(wěn)定性降低或形成無功能的mRNA，從而不能合成正常的β珠蛋白鏈，多數(shù)產(chǎn)生β0地貧，少數(shù)為β+地貧。例如無義突變密碼子17（A→G）、43（G→T）都產(chǎn)生β0地貧；稱碼突變41/42（-TCTT），71/71（+A）和β0地貧；以及起始密碼子突變ATG→AGG導(dǎo)致的β0都屬這類。見于中國人。
b.非編碼區(qū)IVS-1和IVS-2突變：影響前mRNA剪接等加工過程不能準(zhǔn)確進(jìn)行，形成異常的mRNA，導(dǎo)致β0或β+地貧。例如IVS-1的1位G→T為RNA拼接處改變；中國人中常見的IVS-2654，為內(nèi)含子中由于堿基置換形成了一個的裂解信號，影響正常位點的剪接，產(chǎn)生異常mRNA；還有一種是內(nèi)含子中剪接位點的通用順序上的同義突變，從而激活內(nèi)含子或外顯子中隱蔽裂解位點（cryptic splicihng site,CSS）如IVS-15（G→C）。CSS即DNA的一段順序在點突變后可以形成剪切識別順序（CCTATTGGT）的第7個堿基G如變?yōu)锳，則產(chǎn)生新的切點，即CCTATTAG↓T）。
c.影響轉(zhuǎn)錄的突變：這類突變主要集中于起始位點上游的啟動子TATA框，使轉(zhuǎn)錄效率降低，mRNA生成量減少而產(chǎn)生β+地貧。中國人的-29A→G，-28A→G都屬于這類。
d．RNA裂解部位缺陷：這類突變是由于異常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信號的突變，從而影響RNA轉(zhuǎn)錄而不能準(zhǔn)確裂解，產(chǎn)生不穩(wěn)定的mRNA，使正常β鏈生成量減少，導(dǎo)致β+地貧。例如在mRNA加帽部位發(fā)生A→C顛換，引起β+地貧（亞洲人。）又如，多聚腺苷酸化信號AATAAA→AACAAA，引起β+地貧。
e.編碼區(qū)的外顯子突變引起剪接作用的改變：這類突變是由于編碼區(qū)的單堿基突變（錯義突變或同義突變）激活鄰近的隱蔽裂解信號，影響IVS正常位點的剪接，產(chǎn)生異常的mRNA。如東南亞常見HbE,是一種輕型的β地貧，其原因是當(dāng)β鏈26位密碼子發(fā)生G→A錯義突變時，其相鄰的裂解信號被激活，生成異常mRNA，產(chǎn)生HbE（圖4-16）。
圖4-16 干擾正常β珠蛋白剪接的突變舉例
HbE:密碼子26（G-→A）
谷→賴
GAG→AAG（QAJ）（錯義突變）
β+（HbA 60%） βE(HbE 40%)
3)類β基因缺失：①按類β珠蛋白基因簇缺失長短大致可分為4種，即β0、δβ、γδ地中海貧血及遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥；②單純由于β0基因缺失引起的β地中海貧血罕見；③融合基因，如HbLeproe，是類β基因缺失7kb導(dǎo)致δβ融合基因，形成β0地貧。
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