醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/凝血及抗凝血因子缺乏癥
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凝血是一復(fù)雜的生理過程，包括多種凝血因子及抗凝血因子參與。遺傳性凝血障礙包括低凝和高凝兩種情況。前者是由于基因突變致凝血因子活性降低，后者是由于抗凝血因子活性缺乏。
1．凝血因子缺乏癥
除Ca2+與凝血活素外，所有凝血因子都有遺傳性缺乏的報告，其中血友病，特別是甲型血友病較為多見?，F(xiàn)主要就血友病及與其有關(guān)的血管性假血友病加以介紹。
血友?。╤emophilia）除甲、乙、丙三型外，加上后來又發(fā)現(xiàn)的一種vWF因子（vonwillibrand factor）缺乏的血管性假血友病，構(gòu)成血友病的四種類型。1986-1989年全國24省、市，37個地區(qū)作血友病患病率的調(diào)查，調(diào)查人數(shù)16866 654人，總患病率2.73/10萬(男性5.21/10萬，女性0.06/10萬)，與歐美相比較低，四型的構(gòu)成比是：甲型79.8%，乙型14.1%，丙型2.8%，血管性假血友病3.3%。
（1）甲型血友?。杭仔脱巡。╤emophilia A）又名抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin,AHG）缺乏癥或第Ⅷ因子缺乏癥。主要表現(xiàn)為出血傾向，其出血特點為：①緩慢持續(xù)滲血；②多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后；③出血部位廣泛，常反復(fù)發(fā)生，可形成血腫，并節(jié)變形，死因多為顱內(nèi)出血。
現(xiàn)知，Ⅷ因子由三種成分組成：①FⅧ：C（AHG）；②FⅧ：Ag(Ⅷ因子相關(guān)抗原)；③vWF因子。甲型血友病為AHG遺傳性缺乏所致。
本病為X連鎖隱性遺傳，基因定位于Xq28,基因跨度超過186kb，由26個外顯子(占9kb)及25個內(nèi)含子(占177kb)組成，編碼2351個氨基酸，已發(fā)現(xiàn)缺失型（包括錯義、無義及移碼突變等）共46種以上。雜合子的鑒定對開展遺傳咨詢很重要。過去多通過測定血漿AHG水平或用ⅧR：Ag/AHG比值來檢出雜合子，現(xiàn)已能采取分子遺傳學(xué)手段，特別是已成功地應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR技術(shù)等于產(chǎn)前診斷，這對防止重型患兒出生，十分有效。
治療可使用各種AHG制劑，但需長期使用，正在研究的基因治療將會是本病的根治方法。
（2）乙型血友?。阂倚脱巡。╤emophilia B）又名血漿凝血活酶成分（PTC）缺乏癥或第Ⅸ因子缺乏癥。此型臨床表現(xiàn)酷似甲型，但發(fā)病率較低，遺傳方式亦為Ⅹ連鎖隱性遺傳，由于雜合子Ⅸ因子活性僅為正常1/3，某些雜合子可出現(xiàn)癥狀，故女性病人較甲型多見。
人類第Ⅸ因子基因已定位Xq27.1，基因總長度為34kb左右，由8個外顯子組成。已鑒定出的突變有100種之多（部分缺失及全缺失者30種，其余為各種類型點突變）。我國王寧波等報告了重慶發(fā)現(xiàn)的5種點突變（外顯子2和5）。上海曾溢滔等發(fā)現(xiàn)1例-3內(nèi)含子5kb片段缺失。在這些突變中發(fā)現(xiàn)幾例啟動子突變，臨床表現(xiàn)為兒童期有嚴(yán)重出血傾向，但到青春期后自發(fā)出血減輕。后證明，雄性類固醇可誘導(dǎo)啟動子產(chǎn)生Ⅸ因子，這也表明臨床癥狀輕重與突變性質(zhì)可以有一定關(guān)系。
本型亦多采用輸血漿或濃縮血漿制劑治療，將第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有療效。產(chǎn)前診斷是防止本病患兒出生的有效方法。近年，我國薜京倫等在Ⅸ因子缺乏癥的基因治療方面取得了進(jìn)展，有望在臨床取得長期穩(wěn)定療效。
（3）丙型血友病：丙型血友?。╤emophilia C）又名血漿凝血活酶前質(zhì)（PTA）缺乏癥（plasma thromboplastic antecedent deficiency）或第Ⅸ因子缺乏癥。此型癥狀較甲、乙型輕。本病種族傾向明顯，多見于土耳其南部猶太人后裔。遺傳方式屬染色體隱性遺傳?，F(xiàn)知，基因定位于15q11，基因長度為23kb，由15個外顯子組成，編碼625個氨基酸，但僅第11-15外顯子編碼羧基端具有凝血功能為Ⅺ因子主要成分。已發(fā)現(xiàn)3種點突變。本病純合子的Ⅺ因子活性在20%以下，雜合子為30%-65%。多數(shù)嚴(yán)重缺乏者用小劑量正?；驖饪s血漿治療即顯效。
（4）血管性假血友?。貉苄约傺巡。╲on Willebrand disease）是一種較多見的與第Ⅷ因子有關(guān)的遺傳性凝血障礙。與本病有關(guān)的von Willebrand因子（v WF）是一大分子量的糖蛋白。基因定位于12pter-p12,vWF基因長度為180kb，有52個外顯子，mRNA總長度為9kb左右編碼2813個氨基酸。vWF蛋白由血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，它在血中不僅作為Ⅷ因子載體，而且可增強(qiáng)Ⅷ穩(wěn)定性，故vWF因子缺乏往往伴有Ⅷ因子活性降低。此外，血小板α顆粒中含vWF，故也參與血小板聚集，在凝血中發(fā)揮作用。本病患者有明顯的出血傾向。血中AGH活性降低，但不如甲型血友病嚴(yán)重，從基因水平已發(fā)現(xiàn)20多種突變型。
由于對本病基因有足夠的了解，已可通過RFLP連鎖分析或PCR法對本病進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
此外，由于遺傳性血小板缺乏或功能障礙和纖維蛋白原的遺傳性缺陷都可造成低凝狀態(tài)，在此不多贅述。
2．抗凝血因子缺乏癥
（1）遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥：抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,ATⅢ）對凝血酶Xa有抑制作用，肝素能加速其對凝血酶的抑制。其次，ATⅢ還有抑制Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ的功能。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥（hereditary antithrombin Ⅲ deficiency）的臨床表現(xiàn)為容易發(fā)生血栓形成（主要部位為髂靜脈）及肺體塞。
本病為常染色體顯性遺傳。發(fā)病率在不同種族有顯著差異。歐美白種人中可高1：2000-5000。我國也已有個例報告。現(xiàn)知，ATⅢ基因定位1q23，基因長16kb，由7個外顯子組成，編碼432個氨基酸，至少已發(fā)現(xiàn)20種以上的突變類型，表現(xiàn)出不同的功能缺陷。
（2）遺傳性蛋白C系統(tǒng)異常：遺傳性蛋白C系統(tǒng)由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomdorlin,TM）及活性蛋白C抑制物（APC1）組成，它們之間的關(guān)系見圖4-19。活化的蛋白C有抑制Va、Ⅻa及促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用。蛋白C系統(tǒng)缺乏癥有3種：
圖4-19 蛋白C、蛋白S及活性蛋白C抑制物的相互關(guān)系
1）蛋白C缺乏癥：主要癥狀是靜脈血栓形成，常見于深部靜脈。本病發(fā)生率估計為1：16000，呈常染色體顯性（或不完全顯性）遺傳，純合子嚴(yán)重，表現(xiàn)為出血性皮膚壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和血栓。雜合子多數(shù)在青壯年發(fā)病。蛋白C基因定位2號染色體，基因長12kb，由8個外顯子組成，已鑒定出若干種缺失型及點突變病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。
2）蛋白S缺乏癥：蛋白S的作用是促進(jìn)活化蛋白C（APC）結(jié)合于磷脂，加速APC滅活Va因子。本病亦屬常染色體顯性（或不完全顯性）遺傳?；蚨ㄎ辉?號染色體，其總長度為45kb。上海也已報告2例PS缺乏癥。
3）先天性活化蛋白C抑制缺乏癥（congenitaldeficiency of activated protein Cinhibitor）。
其它還有遺傳性纖溶系統(tǒng)異常，包括①先天性異常纖溶酶原血癥；②先天性纖溶酶原激活物釋放異常；③遺傳性纖溶酶原激活抑制物增多癥；④血塊異常所致先天性纖溶減弱等，均表現(xiàn)出高凝狀態(tài)的各種癥狀。
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