轉(zhuǎn)移性肝癌
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轉(zhuǎn)移性肝癌(metastatic hepatic carcinoma)也叫繼發(fā)性肝癌，是由全身其他部位原發(fā)的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟，并在肝臟形成單個或多個的癌灶。大多數(shù)病人原發(fā)癌的臨床表現(xiàn)先于轉(zhuǎn)移性肝癌，但有部分病人的原發(fā)病灶起源不明確或同時發(fā)現(xiàn)包括肝臟在內(nèi)的兩處或兩處以上的臟器發(fā)生腫瘤。
目錄 |
發(fā)病原因
全身各臟器的癌腫幾乎均可轉(zhuǎn)移至肝臟。惡性腫瘤可以向周圍組織直接浸潤，或侵入淋巴管、血管及體腔，之后癌細(xì)胞隨淋巴液、血液及各種腔道轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處。癌細(xì)胞的浸潤及轉(zhuǎn)移主要取決于其本身的惡性生物學(xué)特性及機(jī)體免疫狀態(tài)。癌細(xì)胞具有阿米巴樣活動能力，能自主地向周圍組織浸潤和運動;癌細(xì)胞之間黏著力下降使其具有易脫落傾向，增加了轉(zhuǎn)移的機(jī)會;癌細(xì)胞高表達(dá)某些整合素可能賦予癌細(xì)胞遷移的動力，使其易于穿透基底膜;機(jī)體某些黏附分子(adhesive molecule)有助于癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移臟器中的滯留;癌細(xì)胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸潤和轉(zhuǎn)移。由于荷瘤宿主大多存在機(jī)體免疫功能低下，不能有效識別和殺傷轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，一旦癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處臟器停留，可釋放多種生長因子及其受體，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，使癌細(xì)胞自主性無限制生長。癌細(xì)胞的這種惡性生物學(xué)特性與其所攜帶的遺傳信息，如DNA倍體或干系水平有一定關(guān)系，異倍體的癌細(xì)胞較二倍體的癌細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。肝臟由于本身解剖及血供的特點，可能更易給多種癌細(xì)胞提供滯留的生長空間和營養(yǎng)來源。
人體各部位癌腫轉(zhuǎn)移至肝臟的途徑有門靜脈、肝動脈、淋巴路和直接浸潤4種。
1.門靜脈轉(zhuǎn)移 凡血流匯入門靜脈系統(tǒng)的臟器，如食管下端、胃、小腸、結(jié)直腸、胰腺、膽囊及脾等的惡性腫瘤均可循門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟，這是原發(fā)癌播散至肝臟的重要途徑。有報道門靜脈血流存在分流現(xiàn)象，即脾靜脈和腸系膜下靜脈的血流主要進(jìn)入左肝，而腸系膜上靜脈的血流主要匯入右肝，這些門靜脈所屬臟器的腫瘤會因不同的血流方向轉(zhuǎn)移至相應(yīng)部位的肝臟。但臨床上這種腫瘤轉(zhuǎn)移的分流情況并不明顯，而以全肝散在性轉(zhuǎn)移多見。其他如子宮、卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后組織等部位的癌腫，亦可通過體靜脈或門靜脈的吻合支轉(zhuǎn)移至肝;也可因這些部位的腫瘤增長侵犯門靜脈系統(tǒng)的臟器，再轉(zhuǎn)移至肝臟;或先由體靜脈至肺，然后再由肺到全身循環(huán)而至肝臟。
2.肝動脈轉(zhuǎn)移 任何血行播散的癌腫均可循肝動脈轉(zhuǎn)移到肝臟，如肺、腎、乳腺、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、鼻咽、皮膚及眼等部位的惡性腫瘤均可經(jīng)肝動脈而播散至肝臟。轉(zhuǎn)移至肝臟者也較常見。
3.淋巴路轉(zhuǎn)移 盆腔或腹膜后的癌腫可經(jīng)淋巴管至主動脈旁和腹膜后淋巴結(jié)，然后倒流至肝臟。消化道癌腫也可經(jīng)肝門淋巴結(jié)循淋巴管逆行轉(zhuǎn)移到肝臟。乳腺癌或肺癌也可通過縱隔淋巴結(jié)而逆行轉(zhuǎn)移到肝臟，但此轉(zhuǎn)移方式較少見。臨床上更多見的是膽囊癌沿著膽囊窩的淋巴管轉(zhuǎn)移到肝臟。
4.直接浸潤 肝臟鄰近器官的癌腫，如胃癌、橫結(jié)腸癌、膽囊癌和胰腺癌等，均可因癌腫與肝臟粘連由癌細(xì)胞直接浸潤而蔓延至肝臟，右側(cè)腎臟和腎上腺癌腫也可以直接侵犯肝臟。
臨床表現(xiàn)
肝臟轉(zhuǎn)移癌早期可無明顯的癥狀和體征，晚期其癥狀和體征與原發(fā)性肝癌相似，但因無肝硬化，常較后者發(fā)展緩慢，癥狀也較輕。早期主要為原發(fā)灶的癥狀，肝臟本身的癥狀并不明顯，大多在原發(fā)癌術(shù)前檢查、術(shù)后隨訪或剖腹探查時發(fā)現(xiàn)。隨著病情發(fā)展，腫瘤增大，肝臟的癥狀才逐漸表現(xiàn)出來，如肝區(qū)痛、悶脹不適、乏力、消瘦、發(fā)熱、食欲不振及上腹腫塊等。晚期則出現(xiàn)黃疸、腹水、惡病質(zhì)。也有少數(shù)患者(主要是來源于胃腸、胰腺等)肝轉(zhuǎn)移癌癥狀明顯，而原發(fā)病灶隱匿不顯。
1.原發(fā)癌的癥狀和體征 隨原發(fā)癌的部位和性質(zhì)不同而不同，但卻可能是病人的主要臨床表現(xiàn)，如肺癌病人的咳嗽和胸痛，胰腺癌病人的上腹痛和黃疸等。此時往往是肝轉(zhuǎn)移癌的早期，容易只注意原發(fā)癌而忽視癌腫可能已發(fā)生肝臟、腹膜、肺臟等臟器的轉(zhuǎn)移。
2.肝轉(zhuǎn)移癌的癥狀和體征 當(dāng)肝臟出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶較大時，病人可出現(xiàn)類似于原發(fā)性肝癌的癥狀和體征：右上腹或肝區(qū)脹痛或不適，肝臟腫大，如觸及癌結(jié)節(jié)，其質(zhì)地堅硬并可有觸痛;晚期可有黃疸、腹水及其他惡液質(zhì)的表現(xiàn)。有時上述癥狀和體征可為病人的惟一表現(xiàn)而較難發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。由于肝轉(zhuǎn)移癌多不合并肝硬化，故與原發(fā)性肝癌相比，上述表現(xiàn)程度稍輕，發(fā)展較慢，并發(fā)癥亦較少。
3.全身癥狀 隨著病情的進(jìn)展病人可出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、體重減輕、發(fā)熱等全身癥狀，并呈進(jìn)行性加重。
輔助檢查
1.肝功能 亞臨床期繼發(fā)性肝癌常無酶學(xué)異常，已有臨床表現(xiàn)者多伴有ALP、GGT升高，但無助于肝轉(zhuǎn)移癌的直接診斷。即使肝臟已有明顯的腫大，肝功能也可正?；蜉p度異常;病情重者可有血清膽紅素、堿性磷酸酶(AKP)、乳酸脫氫酶(LDH)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等升高，其中AKP往往明顯升高且對肝轉(zhuǎn)移性癌的診斷較有意義。
血清甲胎蛋白(AFP)：90%以上的肝轉(zhuǎn)移性癌的病人AFP陰性，但少數(shù)來自消化道、胰腺和生殖腺的癌腫肝轉(zhuǎn)移后可測得低濃度AFP陽性。
血清癌胚抗原(CEA)：CEA升高有助于肝轉(zhuǎn)移癌的診斷，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時CEA陽性率高達(dá)60%～70%。在原發(fā)于胃腸、乳腺和肺的癌腫轉(zhuǎn)移至肝后，病人的血清CEA可顯著升高。
CA19-9：在胰腺癌轉(zhuǎn)移至肝時?？缮?。
3.肝病毒標(biāo)志物檢測 本病病人的血清乙肝病毒標(biāo)志物檢測多為陰性。
4.影像學(xué)檢查 有B超、CT、磁共振成像(MRI)等。這些檢查基本上無創(chuàng)傷性，可根據(jù)需要反復(fù)進(jìn)行檢查，不應(yīng)只進(jìn)行一次或一種檢查未有陽性發(fā)現(xiàn)就輕易排除本病。超聲顯像多呈現(xiàn)增強回聲;CT表現(xiàn)為混合不勻等密度或低密度，典型的呈現(xiàn)“牛眼”征，多不伴肝硬化征;MRI檢查肝轉(zhuǎn)移癌常顯示信號強度均勻、邊清、多發(fā)，少數(shù)有“靶”征或“亮環(huán)”征。B超和CT檢查可顯示肝內(nèi)多個散在的或單發(fā)的實性占位，二者可發(fā)現(xiàn)直徑在1～2cm以上的癌腫。
5.特殊檢查 根據(jù)選擇性肝血管造影的檢測，可檢出病灶直徑的低限約為1cm，超聲顯像約為2cm。因此，早期肝轉(zhuǎn)移多呈陰性，待增至一定大小始出現(xiàn)陽性結(jié)果。已有臨床表現(xiàn)者，各項定位診斷方法的陽性率可達(dá)70%～90%。選擇性腹腔或肝動脈造影多顯示為少血管型腫瘤。
(1)血管造影：可行選擇性肝動脈造影多顯示為少血管性腫瘤結(jié)節(jié)，能發(fā)現(xiàn)直徑1cm以上的腫瘤。
(2)肝穿刺活檢：在B超或CT引導(dǎo)下行細(xì)針肝穿刺組織病理學(xué)活檢，有助于明確診斷和尋找原發(fā)癌。但此方法有引起腹腔內(nèi)出血的可能，應(yīng)注意。
(3)放射性核素顯影：超過2.0cm的肝轉(zhuǎn)移瘤在含硫膠體的放射性核素顯影上表現(xiàn)為不顯影區(qū)。應(yīng)注意的是這一技術(shù)的敏感性很高，但其假陽性率也很高。
(4)腹腔鏡檢查：可檢測到上述影像學(xué)方法檢測不到的微小轉(zhuǎn)移灶。
診斷
肝轉(zhuǎn)移癌診斷的關(guān)鍵在于確定原發(fā)灶，有臨床表現(xiàn)者，可根據(jù)以下各點做出診斷：
1.多數(shù)有原發(fā)性腫瘤病史或具有肝區(qū)腫瘤臨床表現(xiàn)者，以結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌等最常見。
2.常無慢性肝病背景，無明顯其他肝功能異常而出現(xiàn)酶學(xué)陽性，如HBV標(biāo)記物可以陰性，多考慮為繼發(fā)性肝癌。
3.體檢時癌結(jié)節(jié)灶多較硬而肝質(zhì)地較軟。
4.影像學(xué)常顯示實質(zhì)性肝占位病變，多為散在或多發(fā)，大小相仿，超聲顯像時可見“牛眼”征，且多無肝硬化聲像，肝動脈造影腫瘤血管較少見。
5.原發(fā)病手術(shù)發(fā)現(xiàn)肝有轉(zhuǎn)移 在臨床上有時可遇到原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性肝癌，只有轉(zhuǎn)移灶的表現(xiàn)。
轉(zhuǎn)移性肝癌的鑒別診斷
1.原發(fā)性肝癌 ①多有肝病背景，乙肝或丙肝標(biāo)志物常陽性;②常伴肝硬化;③血AFP常明顯升高;④B超常顯示實質(zhì)不均質(zhì)光團(tuán)，部分伴有暈圈;⑤彩超常顯示豐富的血流，可測及動脈頻譜，阻力指數(shù)常大于0.60;⑥CT增強掃描的動脈相常顯示增強效應(yīng)，但靜脈相增強效應(yīng)減弱，呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”的特點;⑦門靜脈癌栓幾乎是原發(fā)性肝癌的特征性征象。
2.肝海綿狀血管瘤 ①發(fā)展慢，病程長，臨床表現(xiàn)輕病人一般情況較好;②乙肝與丙肝標(biāo)志物常陰性;③CEA、AFP均陰性;④B超多為強回聲光團(tuán)，內(nèi)有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu);⑤彩超檢查并不顯示豐富的彩色血流，少見動脈頻譜;⑥CT增強掃描可見造影劑填充，周邊向中心蔓延，延遲相像仍為高密度;⑦肝血池掃描陽性。
3.肝膿腫 ①常有肝外(尤其膽道)感染病史;②常有寒戰(zhàn)、高熱;③常有肝區(qū)疼痛，體檢可有肝區(qū)叩擊痛;④血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞數(shù)常增高;⑤B超可表現(xiàn)低回聲占位，有時可見液平;⑥CT可見低密度占位，注射造影劑后無增強現(xiàn)象;⑦必要時行肝穿刺檢查，有時可抽得膿液。
4.肝肉瘤 無原發(fā)癌的病史，如肝血管肉瘤常有氯乙烯等化學(xué)試劑接觸史，占位病變多局限。
轉(zhuǎn)移性肝癌的并發(fā)癥
3.消瘦、乏力 可由惡性腫瘤的代謝消耗與進(jìn)食少、營養(yǎng)不良引起。
4.發(fā)熱 是因腫瘤組織壞死、合并感染以及腫瘤代謝產(chǎn)物引起。
轉(zhuǎn)移性肝癌的西醫(yī)治療
(一)治療
近年來，繼發(fā)性肝癌的治療有了較大進(jìn)展。由于隨訪制度的完善，新的影像檢查技術(shù)的應(yīng)用和血清標(biāo)記物的檢測，繼發(fā)性肝癌患者獲得早期診斷和早期治療的機(jī)會增多，其生存率得到了相應(yīng)的提高。在繼發(fā)性肝癌的治療同時需結(jié)合原發(fā)灶的治療。目前治療方法有手術(shù)切除、化療、肝動脈栓塞化療和生物治療等。
1.手術(shù)治療
(1)手術(shù)治療的指征：
①原發(fā)癌可切除或已切除者。
②轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)是單個或局限于一葉內(nèi)。
③肝臟轉(zhuǎn)移灶估計是體內(nèi)惟一的殘余癌。
④病人的一般情況較好，心肺腎的功能能耐受手術(shù)。
(2)手術(shù)方法：主要有肝葉切除術(shù)和肝動脈結(jié)扎術(shù)。美國有學(xué)者報告，在有3個或3個以下轉(zhuǎn)移灶的患者中，如轉(zhuǎn)移灶被切除且切緣干凈，5年生存率可達(dá)30%～40%，肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率小于20%;對于肝轉(zhuǎn)移灶在4個或4個以上者，如采取肝臟病灶切除術(shù)，罕有生存至3年的，而且肝內(nèi)病灶通常會有所增加。
肝切除術(shù)：除類癌外，在無肝外轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)盡可能切除所有可見的肝轉(zhuǎn)移病灶。一般認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是最好的適應(yīng)證。此外，Wilm腫瘤、平滑肌肉瘤及視網(wǎng)膜黑色素瘤的繼發(fā)性肝癌經(jīng)肝切除后也有較好的療效。不同的方式，術(shù)后生存期不盡相同。Logan等(1982)統(tǒng)計肝臟楔形或局部切除后平均生存期為45個月,左肝葉或右肝葉切除為24個月,右半肝切除僅11個月。Rafpal(1982)極力主張肝切除距離腫瘤需在2cm以上，否則寧可選擇肝葉切除而不作局部切除。他報道14例切緣小于2cm的中位生存期為25個月，另14例切緣超過2cm者為51個月。Forther(1984)將繼發(fā)性肝癌分為3期：Ⅰ期者腫瘤局限于肝切除部分;Ⅱ期者腫瘤有局部擴(kuò)散或直接侵犯較大血管或膽管;Ⅲ期者腫瘤有淋巴結(jié)、腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ⅰ期患者的術(shù)后生存期較Ⅱ～Ⅲ期者明顯延長?？傊?，約有20%～30%的患者肝切除后可延長生存期并改善生活質(zhì)量。因此若無禁忌證，局部繼發(fā)性肝腫瘤切除術(shù)應(yīng)視為首選的治療方法，切緣距離腫瘤至少2cm。如繼發(fā)性肝癌較大，可在結(jié)直腸癌切除術(shù)后4～6周進(jìn)行肝切除。繼發(fā)性肝癌的手術(shù)并發(fā)癥主要為感染和肝功能衰竭,病死率約為4%～20%。發(fā)生原因與肝切除的范圍、術(shù)中出血量以及手術(shù)對組織的損傷等因素相關(guān)。對于肝硬化者一般不作肝切除手術(shù)。
2.肝動脈灌注化療(HAI) Bterman 等(1950)首創(chuàng)本法治療，20 世紀(jì)60 年代方引人注目，直至70 年代由于操作技術(shù)日臻完善和并發(fā)癥明顯減少而被廣泛采用。但是所用藥物的選擇、適應(yīng)證以及給藥方案等問題仍無定論。目前認(rèn)為HAI可用于不能切除的無肝外病變或肝外病變較小的肝轉(zhuǎn)移癌患者。禁忌證為肝腫瘤病變廣泛，伴有黃疸、腹水或一般情況較差者。如有骨轉(zhuǎn)移和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則屬絕對禁忌。由于大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌幾無癥狀，或有癥狀亦較輕微，故應(yīng)將延長生存期作為HAI 治療是否成功的主要指標(biāo)。本療法的理論基礎(chǔ)是在解剖學(xué)上觀察到大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌系肝動脈供血,因此HAI 可有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的較為有效的抗癌藥物是氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷(FUDR)，兩者長期持續(xù)給藥較間斷給藥能獲得更好的療效。HAI 的優(yōu)點是全身的不良反應(yīng)少，但有肝毒性反應(yīng)。除引起黃疸和肝功能損害外，尚有遲發(fā)性膽汁性肝硬化的報道。導(dǎo)管經(jīng)腹插入可觀察肝轉(zhuǎn)移病變的全貌，置管位置確實，固定牢靠;而經(jīng)皮者導(dǎo)管容易滑落，藥物灌注不夠充分滿意，可能引起胃腸刺激反應(yīng)，同時也易發(fā)生感染和敗血癥。自Biackshear 等(1972)應(yīng)用了植入式灌注泵裝置后，因?qū)Ч芤鸬牟l(fā)癥發(fā)生率明顯減少。無論經(jīng)腹或經(jīng)皮做HAI 均需先做肝動脈造影檢查確定藥物灌注的范圍和程度。有關(guān)HAI 的療效有不同的報道，Taylor(1978)報道14例同步肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為對照組、 肝動脈結(jié)扎 加 肝 動 脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組、肝動脈結(jié)扎加 肝動脈和門靜脈雙途徑灌注氟尿嘧啶(5-FU)組及門靜脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組，每天給氟尿嘧啶(5-FU )1g，共10 天，結(jié)果證實雙途徑組可延長患者的生存時間。Grage 等(1979)對74 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為HAI 組和周圍靜脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組，緩解率分別為34%和23%，兩組的緩解率和生存期無明顯差異。關(guān)于應(yīng)用氟尿苷(FUDR)的療效，也有不同的報道。Watkins 等(1980)統(tǒng)計108 例患者中有82 例經(jīng)HAI 治療效果較滿意，其中60 例獲得癥狀緩解，自出現(xiàn)癥狀后中位生存期為15 個月，而對照組僅為4.2 個月。但治療組自出現(xiàn)癥狀至 開始治療的平均時間為4.4 個月，說明治療組的患者在未經(jīng)治療前應(yīng)有半數(shù)死亡，但結(jié)果并非如此，提示此兩組病例的選擇截然不同，故此項研究結(jié)論亦不可靠，不能證明氟尿苷(FUDR)有較好的療效。Lahr 等(1983)根據(jù)回顧性分析175 例經(jīng)不同形式治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料，得出一項數(shù)學(xué)公式用于預(yù)測患者的生存期。據(jù)此，Balch(1983)應(yīng)用全植入式灌注泵持續(xù)2周給氟尿苷(FUDR)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，自診斷成立后計算中位生存期為26 個月，而用上述公式計算時的中位生存期為4 個月，實際本組病例自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為14 個月。Niederhuber 等(1984)用同法治療研究組的實際中位生存期18.5 個月，而預(yù)測期為5.9 個月，但本組自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為6 個月。此兩項研究提示所選擇的治療組病例系屬于近乎同一類患者，即自診斷成立至 開始治療的間期較長,屬于有良好預(yù)后的病例。有人認(rèn)為HAI 僅對肝臟病變局部有效，應(yīng)用此療法后仍會出現(xiàn)肺、腹腔和骨轉(zhuǎn)移病灶。此外肝腫瘤的大小、肝門淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移以及首次手術(shù)至出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的間期仍是決定預(yù)后的主要因素。持續(xù)進(jìn)行HAI 對延長生存期優(yōu)于間隔給藥者，故在今后的研究中均需將這些因素考慮在內(nèi)。同時應(yīng)選用其他療法治療無效的有癥狀患者為對象研究較為合理。應(yīng)當(dāng)指出，如在化療過程中病情惡化或肝腫瘤繼續(xù)增大，應(yīng)及時停止此項治療。
3.經(jīng)其他途徑化療 有全身化療和肝動脈插管化療兩種方法。前者不但療效差，且毒副反應(yīng)大，晚期的病人多不能耐受，因而臨床較少采用。經(jīng)皮股動脈穿刺肝動脈插管化療藥物灌注和/或栓塞適用于原發(fā)癌已無法根治或未能找到原發(fā)灶病例，以及肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或還有肝外多處轉(zhuǎn)移者。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、絲裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素)和順鉑等。肝動脈栓塞治療常用碘化油、吸收性明膠海綿、藥物微球或微囊等，可明顯提高療效。
20世紀(jì)50年代已開始應(yīng)用氟尿嘧啶(5-FU)經(jīng)周圍靜脈給藥進(jìn)行全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，平均緩解率雖為15%～20%，但不能延長生存期。此后尚有使用亞硝基脲(Nitroboureas)和絲裂霉素C(Mytomycin-C)的報道。Moereri等(1975)聯(lián)合應(yīng)用洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲,Me-CCNU)、長春新堿(Vincristini)和氟尿嘧啶(5-FU) (MOF方案)，緩解率提高到43%。Kemeny等(1983)報道58例患者隨機(jī)分為MOF加鏈佐星(鏈脲霉素,Streptozotocin)或MOF兩組進(jìn)行治療，癥狀緩解率分別為31%和14%，但兩組的生存期相同。Lavin等(1980)分析了1314例晚期結(jié)直腸癌患者，其中73%有肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)用各種不同的聯(lián)合用藥分組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間的緩解率和生存期均無明顯差異，最佳聯(lián)合用藥組的療效并不優(yōu)于靜脈或口服5-FU組。本組患者的一般狀況、體重下降的病史以及肝轉(zhuǎn)移的程度仍是決定預(yù)后的主要因素，而治療因素影響較小。
口服氟尿嘧啶(5-FU)曾被認(rèn)為是一種較好的給藥途徑。但是Hahn等(1975)將其與靜脈注射氟尿嘧啶(5-FU)作了對照研究，結(jié)果證實口服組與靜脈組的緩解率不盡相同，而且靜脈組還有相對較長的生存期?？诜蜞奏?5-FU)由于胃腸道的吸收度差異較大，血中藥物濃度不夠穩(wěn)定因而影響療效。
近年提出腹腔內(nèi)注射氟尿嘧啶(5-FU)治療肝轉(zhuǎn)移癌，可使門靜脈血的藥物濃度超出體循環(huán)的3～4倍，且滯留于腹腔的氟尿嘧啶(5-FU)因清除較慢，注射劑量的30%～100%可進(jìn)入門靜脈血循環(huán)中。這種給藥方法是否有利于肝腫瘤的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的治療，有待更多的研究。
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移目前仍主張全身化療，以多柔比星(阿霉素)最有效，緩解率可達(dá)25%～30%，如聯(lián)合用藥可進(jìn)一步提高到50%。胃癌肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)仍沿用氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)和絲裂霉素(FAM方案)聯(lián)合治療，緩解率25%～30%。化療對非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移有較高的緩解率，而對來自黑色素瘤者略低。
4.合并應(yīng)用化療 20世紀(jì)80年代初，有人應(yīng)用降解淀粉微球暫時阻斷肝小動脈毛細(xì)血管通道，再經(jīng)肝動脈注射卡莫司汀(卡氮介)，提高肝腫瘤局部藥物的濃度，減少藥物外逸至體循環(huán)。Kato等(1981)應(yīng)用含絲裂霉素的降解乙基纖維素微球，同時具有阻塞肝小動脈分支和緩釋藥物的作用。這種栓塞化療方法雖較合理，但常因腫瘤與正常肝組織之間存在動靜脈瘺分流而影響療效。Looney等(1979)試驗動脈灌注治療18例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期為8個月，其中2例死亡與治療有關(guān)。再手術(shù)或尸檢時肉眼觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤消失者4例，其中1例死于肝壞死。由于本療法并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均較高，應(yīng)用受到一定限制。此外Grady(1979)應(yīng)用鐿微球經(jīng)肝動脈注射作為內(nèi)照射治療25例患者，其中17例癥狀緩解，3例因此療法死亡。雖然各種去動脈療法均可因肝腫瘤有明顯的動脈供血而獲得療效，但是Ekberg等(1986)報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)暫時性去動脈療法后長期持續(xù)經(jīng)肝動脈灌注氟尿嘧啶(5-Fu)的療效反而不及單用氟尿嘧啶(5-Fu)者。近年第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院應(yīng)用肝動脈化療栓塞結(jié)合無水乙醇局部注射治療肝轉(zhuǎn)移癌取得了一定的療效。
5.輔助療法 此法適用于原發(fā)癌根治術(shù)后有可能復(fù)發(fā)者、已知抗癌藥物確實有效或復(fù)發(fā)時治愈的機(jī)會較小，以及所有輔助療法無不良反應(yīng)者。大多數(shù)患者術(shù)后不需要使用輔助性化療。Duck A和B期的結(jié)直腸癌，術(shù)中常規(guī)作腸系膜和主動脈旁淋巴結(jié)活檢，對指導(dǎo)是否使用輔助性化療有所幫助。雖然肝臟是結(jié)直腸癌切除后常見的轉(zhuǎn)移器官，但發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移者僅占復(fù)發(fā)者的1/4，針對肝臟進(jìn)行輔助化療只能延長部分復(fù)發(fā)者的生存期，因此有必要根據(jù)具體情況選擇性應(yīng)用化療。Taylor等(1979)在結(jié)直腸癌切除后立即經(jīng)門靜脈持續(xù)灌注氟尿嘧啶(5-FU)，每天1g共7天。平均隨訪期27個月后發(fā)現(xiàn)治療組43例中有2例肝轉(zhuǎn)移(5%)，對照組47例中有13例肝轉(zhuǎn)移(28%)，兩組有明顯差異。此項研究雖然令人鼓舞，但是由于兩組不是嚴(yán)格對照的隨機(jī)研究，且隨訪時間較短，尚不能作出肯定的結(jié)論。結(jié)直腸癌輔助性化療的主要問題是缺少有效的抗癌藥物。近年來主張對有適應(yīng)證者長時間用氟尿嘧啶(5-FU)作輔助性化療，并已證實對部分Duck C期直腸癌確能明顯延長生存期。Higginb等(1984)報道應(yīng)用氟尿嘧啶(5-FU)和洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU)對切除結(jié)直腸癌標(biāo)本中有1～4個淋巴結(jié)陽性患者做輔助性化療，能明顯延長部分患者的生存期。
目前已知有多種氟尿嘧啶的增效藥物，作用各不相同，但均系在細(xì)胞代謝水平上影響氟尿嘧啶(5-FU)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，如羥基脲(Hydroxyurea)可使腫瘤細(xì)胞同步化，定期給甲氨蝶呤能增加細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶(5-FU)的積聚。Torobian等(1984)報道間斷應(yīng)用全靜脈高營養(yǎng)能改變腫瘤細(xì)胞的代謝，增強甲氨蝶呤和多柔比星(阿霉素)的療效。
增加腫瘤組織內(nèi)的相關(guān)藥物濃度，以改進(jìn)治療指數(shù)的方法有用抗體或脂質(zhì)體做導(dǎo)向治療、用減毒化合物特異性阻斷藥物的毒性反應(yīng)或刺激骨髓增生，以及充分發(fā)揮全植入式藥物釋放系統(tǒng)(DDS)的作用等。Order等(1980)用放射性核素碘標(biāo)記抗CEA和抗鐵蛋白單抗做腫瘤導(dǎo)向治療。Uozmi等(1982)報道雙途徑灌注化療(two route infusion chemotherapy)，即經(jīng)腫瘤供血動脈灌注抗癌藥物，同時經(jīng)周圍靜脈給解毒藥。改進(jìn)區(qū)域性全植入式藥物釋放系統(tǒng)可借助于減緩腫瘤的供血流速而增加每次給藥的濃度。方法有加作肝動脈結(jié)扎、輸注降解微球阻斷供血動脈、用有球囊的導(dǎo)管裝置以及用血管收縮藥如腎上腺素、血管緊張素或加壓素等。尚有用含藥的非降解微球或經(jīng)肝動脈輸注碘化油等。
肝臟隔離灌注技術(shù)是在最大限度釋放抗癌藥物到達(dá)肝臟的同時最低限度地減少藥物向體循環(huán)泄漏。此法雖已有臨床應(yīng)用的報道，但是與區(qū)域性灌注同樣都受到肝臟毒性的限制，亦不能用于治療肝外的病變。聯(lián)合藥物與高溫并用療法目前仍處于試驗發(fā)展階段。目前有一系列的離子親和藥物如甲硝唑等作為放射增敏劑應(yīng)用于臨床，其原理是在壞死的腫瘤細(xì)胞和氧供良好的腫瘤細(xì)胞之間存在有對放射線不敏感的低氧供的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞仍有增生分裂的能力，如用增敏劑后則有被放射殺傷的可能性。此外，甲硝唑結(jié)合射頻高溫和肝動脈灌注抗癌藥物療法目前仍處于臨床試用階段。今后治療繼發(fā)性肝癌最重要的研究方向仍期待于篩選出更多有效的抗癌藥物。
6.放療 除少數(shù)對放療敏感的腫瘤如精原細(xì)胞瘤外，放療對多數(shù)腫瘤的療效并不理想，可作為一種輔助治療方法，能在一定程度上緩解癥狀。
7.無水乙醇注射局部治療 在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水乙醇注射是近年興起的一種局部治療方法，適用于肝內(nèi)孤立性病灶，或最多不超過3個病灶，直徑在3cm以內(nèi)。該方法可使腫瘤凝固壞死和纖維化，延長病人生存時間，或為腫瘤手術(shù)切除創(chuàng)造條件，單個病灶經(jīng)多次治療還有可能完全消退。
8.中醫(yī)中藥 肝轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已是晚期，多已失去手術(shù)放療和化療的機(jī)會。中醫(yī)治療應(yīng)結(jié)合原發(fā)癌的性質(zhì)和表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，以扶正固本為主，輔以祛邪散結(jié)。中醫(yī)臨床?？蓪⑵浞譃?型來分別辨證施治：即肝氣郁結(jié)型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、脾胃虛弱型、陰虛火旺型和氣陰兩虛型。作為一種輔助治療方法可部分緩解癥狀，改善病人一般情況。
預(yù)后
轉(zhuǎn)移性肝癌病人的預(yù)后與轉(zhuǎn)移灶的侵犯程度有關(guān)，轉(zhuǎn)移灶范圍越廣，預(yù)后越差，一般確診后的平均生存期為6個月。肝臟轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除主要適用于少數(shù)原發(fā)灶可以完全切除、轉(zhuǎn)移灶又只局限于肝臟的病人，主要是原發(fā)性結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病人，國外有治療后可生存20年的報道。不能手術(shù)的病人可根據(jù)原發(fā)腫瘤進(jìn)行全身化療，但效果較差。動脈灌注化療及放療的療效也有限。其他介入治療的療效，如無水乙醇注射、冷凍療法及激光汽化等，尚待進(jìn)一步證實。肝移植，不管用不用化療，效果都不理想。
肝轉(zhuǎn)移癌常為多中心性，預(yù)后差，存活時間多不超過6個月。雖然單發(fā)的肝轉(zhuǎn)移癌中位存活時間可延長到18～20個月，但5年存活率近乎為零。
手術(shù)切除是治愈繼發(fā)性肝癌的惟一方法。如肝癌不能切除，則姑息治療只限于改善生活質(zhì)量和延長生存期。設(shè)計各種療法的聯(lián)合應(yīng)用最佳方案仍有希望改變最終的治療結(jié)果。今后仍期待于發(fā)現(xiàn)更多的新藥和新的療法。
總之,若肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)外科、內(nèi)科、腫瘤科醫(yī)師共同擬定治療方案，全面評估病情以提供最佳治療，并嚴(yán)密監(jiān)測預(yù)后。多中心協(xié)作進(jìn)行前瞻性對照研究十分重要。
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