丹酚酸B
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【產(chǎn)品名稱】丹酚酸B
【英文名稱】Salvianolic acid B
【別 名】丹參酸B，丹參酚酸B，丹酚酸乙
【化 學(xué) 名】2-[(2R,3S)-4-[(E)-2-[(1R)-1-carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethoxy]carbonylethenyl]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-carbonyl]oxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
【C A S 號(hào)】115939-25-8
【來 源】為唇形科植物丹參Salvia Miltiorrhiza Bge.的根及根莖提取而得。其他來源[1] 卡拉巴丹參 Skarabachensis 根,[2]甘西鼠尾草(紅秦艽) Salvia prezwalskii Maxim.。
【物理性質(zhì)】本品為棕黃色干燥粉末，純品為類白色粉末；味微苦、澀，具引濕性。。可溶于水，乙醇、甲醇。丹參酸B是由3分子的丹參素和1分子的咖啡酸縮合形成的，具有兩個(gè)羧基，是以不同的鹽的形式存在的（K+，Ca2+，Na+，NH4+等復(fù)合形式），在煎煮、濃縮過程中，少部分水解生成紫草酸和丹參素，一部分丹參素在酸性條件下變?yōu)?a href="/w/%E8%BF%B7%E8%BF%AD%E9%A6%99" title="迷迭香">迷迭香酸；丹酚酸A，C在溶液中可以互變等。
【分子式及相對(duì)分子量】C36H28O16，718.62
【規(guī) 格】＞5%，＞10%，＞50%，＞70%，＞90%
【提取工藝】丹參藥材粉碎，置提取罐中，加8倍量0.01mol／L鹽酸浸泡過夜后，以14倍量水滲漉。滲漉提取的溶液過AB-8型大孔樹脂柱進(jìn)行純化，先用0.01mol／L鹽酸洗脫除去不被吸附的雜質(zhì)，再用25％乙醇洗脫除去極性較大的雜質(zhì)，最后將40％乙醇洗脫液減壓濃縮回收乙醇后凍干即得到純度大于80％的丹參總酚酸。
【鑒 別】取本品1g，研細(xì)，加乙醇5ml，充分?jǐn)嚢?，濾過，取濾液數(shù)滴，點(diǎn)于濾紙條上，干后，置紫外光燈(365nm)下觀察，顯藍(lán)灰色熒光，將濾紙懸掛在濃氨溶液瓶中(不接觸液面)，20分鐘后取出，置紫外燈(365nm)下觀察，顯亮藍(lán)綠色熒光。
酸度 取澄清度項(xiàng)下的水溶液，pH值應(yīng)為2.0～4.0(中國藥典1977年版附錄)。
【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄Ⅵ D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-乙腈-甲酸-水(30:10:1:59)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為286nm。理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備 精密稱取丹酚酸B對(duì)照品適量，加水制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品約0.2g，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理20分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置25ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。 四川廣漢市本草植化有限公司
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
【藥理藥效】丹酚酸B為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，是目前研究較多的丹酚酸之一，對(duì)心、腦、肝、腎等器官均具有重要藥理作用。
1 抗氧化作用
丹酚酸B具有很強(qiáng)的抗氧化作用，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，丹酚酸B能清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其作用強(qiáng)度高于維生素C、維生素E、甘露醇，是目前已知的抗氧化作用最強(qiáng)的天然產(chǎn)物之一. 藥理學(xué)研究表明，注射用丹參酚酸具有明顯的抗氧化作用，抑制血小板聚集，及抑制血栓形成的作用，并能延長缺氧條件下動(dòng)物的存活時(shí)間。試驗(yàn)表明，注射用丹參酚酸（60～15mg/kg）能明顯改善腦缺血再灌損傷大鼠的神經(jīng)功能缺陷，表現(xiàn)為改善行為障礙，明顯縮小腦梗死面積，高、中劑量（60、30mg/kg）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；注射用丹參酚酸在藥后1、2、24hr明顯改善FeCl3所致的大鼠腦缺血造成的動(dòng)物神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為行為障礙的改善，并能縮小腦梗死面積；注射用丹參酚酸40mg/kg明顯抑制ADP、花生四烯酸、膠原誘導(dǎo)的家兔血小板的聚集反應(yīng)，抑制率分別為81.5％、76.7％、68.9％。注射用丹參酚酸60、30mg/kg明顯抑制大鼠血栓的形成；注射用丹參酚酸60、30mg/kg明顯延長小鼠在缺氧條件下的存活時(shí)間。
2 對(duì)心臟的保護(hù)作用
急性心肌缺血后正常血液的再灌注可導(dǎo)致缺血心肌的進(jìn)一步損害，其表現(xiàn)為再灌注后的早期可出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞損害、頑固性心律失常和明顯的心功能減退，成為急性心肌缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注時(shí)，大量自由基產(chǎn)生，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，膜流動(dòng)性和通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致電生理活動(dòng)異常，誘發(fā)和促進(jìn)心律失常的產(chǎn)生；心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，致使心肌缺血區(qū)的過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA) 含量增多、冠脈流出液中乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、心肌組織中超氧化物岐化酶 (SOD)減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示丹酚酸B能減 輕缺血再灌注損傷模型動(dòng)物的心肌缺血程度，減小心肌梗死范圍，減少LDH 、CPK從胞體的溢出、降低缺血心肌組織中MDA的含量，提高SOD的活力，對(duì)抗氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的毒害作用，保護(hù)心肌細(xì)胞.
2．2 對(duì)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的延遲保護(hù)作用
心肌預(yù)先反復(fù)缺血后，可增強(qiáng)對(duì)后續(xù)較長時(shí)間缺血的耐受性，稱為缺血預(yù)處理，是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，其心肌保護(hù)作用在預(yù)處理后即刻出現(xiàn)，持續(xù)2 ～ 4小時(shí)消失，24小時(shí)后重現(xiàn)，持續(xù)數(shù)日，后者稱為延遲保護(hù)作用。心肌缺血預(yù)處理的發(fā)生機(jī)制主要是機(jī) 體內(nèi)源性物質(zhì)激活中間環(huán)節(jié)，引發(fā)終末效應(yīng)物質(zhì)的活化進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)作用。
內(nèi)皮細(xì)胞除在血管內(nèi)外物質(zhì)交換、維持凝血和抗凝血的平衡中起著重要作用外，并可產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管舒縮運(yùn)動(dòng)及維持血細(xì)胞的 正常功能方面具有無可替代的生物學(xué)效應(yīng)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞還有調(diào)節(jié)心肌收縮力的作用.
腫瘤壞死因子a(TNF_a)是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的一類具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。病理狀態(tài)下TNF-a可損傷心功能，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，而且TNF-a血清水平的變化與多種心臟疾病有關(guān) 。
心臟缺血缺氧時(shí)，心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞首先和最易損傷。實(shí)驗(yàn)研究表明丹酚酸B預(yù)處理可抑制大鼠 心肌缺血再灌注損傷過程中的鈣離子超載、減少內(nèi)皮 素(ET)及腫瘤壞死因子a(TNF-a)的釋放、改善血栓素／前列環(huán)素(TXA2／PGI2)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)、降低缺氧／復(fù)氧損傷后內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用.
預(yù)處理保護(hù)心肌的過程涉及多種因素的參與，蛋白激酶C(PKC)作為一種細(xì)胞內(nèi)信息傳遞的主要物質(zhì)和媒介，在心臟預(yù)處理保護(hù)心肌過程中起著關(guān)鍵作用。PKC的激活可引發(fā)底物蛋白質(zhì)磷酸化、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、離子通道、腺苷、緩激肽、受體的信息傳遞等一系列變化，調(diào)控著預(yù)處理過程。通過對(duì)大鼠缺氧／復(fù)氧的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，采用分子生物學(xué)方法，觀察到丹酚酸B預(yù)處理能增強(qiáng)蛋白激酶 CmRNA、熱休克蛋白70 mRNA的表達(dá)，具有與缺氧預(yù)適應(yīng)相類似的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)，可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)隨后較長時(shí)間缺氧／復(fù)氧損傷的耐受性，這可能是丹酚酸B預(yù)處理的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。
2．3 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治作用
低密度脂蛋白(LDL)氧化修飾是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)重要原因，氧化修飾的LDL(OX—LDL)具 有細(xì)胞毒性作用，易于被巨噬細(xì)胞識(shí)別并大量攝取形成泡沫細(xì)胞，影響單核細(xì)胞的遷移，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能有效抑制Cu抖誘導(dǎo)的LDL氧化修飾，對(duì)防治動(dòng)脈粥樣硬化有重要意義，其作用機(jī)制可能與清除自由基、螯合Cu有關(guān)。
泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出現(xiàn)的特征性病理細(xì)胞。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)也稱血管通透性因子(VPF)，是一種高度特異的、強(qiáng)烈的血管內(nèi)皮促分裂因子和血管生成因子。體內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中VEGF表達(dá)顯著升高，以斑塊中泡沫細(xì)胞的表達(dá)最為明顯。在體外培養(yǎng)的U937泡沫細(xì)胞模型中，丹酚酸B和銀杏葉提取物一樣可呈劑量依賴性的抑制泡沫細(xì)胞VEGF的表達(dá)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防和治療作用.
溶血磷脂酰膽堿(LPC)是由OX-LDL或質(zhì)膜的磷脂酰膽堿(PC)經(jīng)磷脂酶A2(PLA2)水解或脂質(zhì)氧化而來，是OX-LDL的主要活性成分，能模擬OXLDL 的主要作用，因此LPC與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生 密切相關(guān)。丹酚酸B能抑制LPC刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，防治動(dòng)脈粥樣硬化。另有研究顯示丹酚酸B能減少動(dòng)脈粥樣硬化家兔血漿血栓 素(TXB2)、ET濃度，增加前列腺素Fla(6-keto- PGFI~)濃度，具有明確的內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)效應(yīng).
2．4 對(duì)細(xì)胞凋亡的影響
在血管成形術(shù)的兔子模型中，丹酚酸B能誘導(dǎo)新血管內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，而凋亡在再狹窄中對(duì)細(xì)胞的數(shù)量起到穩(wěn)定作用。 為考察抗氧化劑能否影響血管細(xì)胞的凋亡，Hung HH 等測(cè)定了動(dòng)脈粥樣硬化和膽固 醇喂養(yǎng)的兔子再狹窄損害模型中凋亡細(xì)胞死亡的頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用丹酚酸B處理的一組兔子的凋亡細(xì)胞的百分率顯著高于其他組。同時(shí)丹酚酸B能顯 降低新血管內(nèi)膜的厚度，這與凋亡細(xì)胞的數(shù)量一致。這些結(jié)果表明，丹酚酸B能誘導(dǎo)新血管內(nèi)膜 細(xì)胞的凋亡，從而可以防止新血管內(nèi)皮的增厚。
2．5預(yù)適應(yīng)的心臟細(xì)胞保護(hù)作用。
3 對(duì)腦的保護(hù)作用
3．1 對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用
血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是內(nèi)皮細(xì)胞特異性 的有絲分裂原，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高血管通透性等生物學(xué)特性。腦缺血后，低氧可激活VEGF 及其受體(VEGFR)系統(tǒng)，促使半影區(qū)VEGF表達(dá)， VEGF誘導(dǎo)大量新生血管形成，促進(jìn)血管增生，增加受累組織的血流灌注和供氧量，減少神經(jīng)元的凋亡和死亡，減輕腦損傷程度 。實(shí)驗(yàn)研究顯示丹酚酸B 與冰片、三七等配伍可顯著提高VEGFmRNA表達(dá)， 促進(jìn)新生血管形成，并能較好地抑制VEGF誘導(dǎo)血管通透性增加的作用，這些作用對(duì)缺血性中風(fēng)的治療具有非常重要的積極意義。
丹酚酸可通過血腦屏障，具有改善腦血流量而無竊血，抗血小板聚集，抗血栓，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣含量增高，清除自由基，促進(jìn)腦血管生成等作用，可以認(rèn)為丹參總酚酸是一個(gè)比較理想的有抗腦缺血作用的藥物，
3．2 對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能的影響
采用大鼠、小鼠等動(dòng)物腦缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯孔C明，丹酚酸B靜脈注射對(duì)大鼠、小鼠腦缺血和缺血再 灌注引起的腦損傷具有保護(hù)作用，可縮小缺血區(qū)面積，減少腦組織中MDA"含量，緩解由于腦缺血引起的行為學(xué)障礙，對(duì)由此引起的記憶功能障礙有明顯的改善作用。作用機(jī)制可能與丹酚酸B的抗氧化作用有關(guān)。
肝星狀細(xì)胞(HSC)的激恬是肝纖維化形成的核心環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)化生長因子-131(TGF-131)是最重要的促 HSC活化與肝纖維化形成的細(xì)胞因子。肝貯脂細(xì)胞 (FSC)是一種肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在病理?xiàng)l件下被激活后大量增殖，同時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的能力增長數(shù)十倍， 因此，F(xiàn)SC在肝纖維化形成過程中也起到了重要作用。丹酚酸 B能抑制TGF-I的HSC胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及 其受體蛋白的表達(dá)，從而拮抗TGF-B1的促HSC活化，并能抑制活化FSC增殖，抑制FSC生成細(xì)胞外基質(zhì)而減少膠原纖維在肝內(nèi)的沉積。另有研究表明，丹酚酸 B鎂鹽具有抗脂質(zhì)過氧化抗肝損害的作用， 有減輕肝組織纖維化程度的功能，臨床用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化取得滿意效果.
肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷的修復(fù)應(yīng)答過程，HSC獲得增殖能力并活化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，被認(rèn)為是肝纖維化形成的關(guān)鍵，丹酚酸的抗肝纖維化效果與γ干擾素的結(jié)果相似，體外研究發(fā)現(xiàn)它可抑制傳一代培養(yǎng)的HSC的增殖，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）在HSC中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
5 抗腫瘤作用
研究證明丹酚酸B不僅可以通過抗氧化作用保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，而且可以通過減少NO 的釋放，改善J3-淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)元的毒性作用 ，并能增強(qiáng)老化紅細(xì)胞提高T淋巴細(xì)胞分泌IL-238 ，具有抗衰老、抗腫瘤作用。
體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)表明丹酚酸B鎂鹽對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的生長具有較好的抑制作用。體外MTT實(shí)驗(yàn)中，丹酚酸B鎂鹽對(duì)人腎癌（786-0）、小鼠乳腺癌（C127）、人乳腺癌（MCF-7）、人肝癌（Hep G2）、小鼠黑色素瘤（B16）、人胃癌（SGC-7901，AGS）、人食管癌（Eca-109）等細(xì)胞株的最大抑制率皆達(dá)到40%以上，其中對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2的最大抑制率可達(dá)到90%以上。中空纖維實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)丹酚酸B鎂鹽對(duì)于裸鼠體內(nèi)生長的Hep G2細(xì)胞也具有較好的抑制率，其最大抑制率可達(dá)到30.11%。
丹酚酸B（500μg/ml）具有抗前列腺腫瘤的作用，其作用從6h左右變得非常明顯，臺(tái)盼藍(lán)拒染實(shí)驗(yàn)和MTT結(jié)果均顯示細(xì)胞活力大大減少，P<0.01;流式細(xì)胞儀檢測(cè)到丹酚酸B作用12、24h的BPH1-C5細(xì)胞的凋亡率分別高到46.23%和57.87%，在流式細(xì)胞圖中形成明顯的凋亡峰。據(jù)此推測(cè)，丹酚酸B可能通過誘導(dǎo)前列腺腫瘤細(xì)胞的凋亡起到抗腫瘤的作用。
6 其他作用
骨髓基質(zhì)細(xì)胞是一類具有多向分化潛能的組織干細(xì)胞，體外培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞已被廣泛應(yīng)用于組織損傷疾病的治療。取大鼠股骨及脛骨骨干骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，保留貼壁細(xì)胞進(jìn)行傳代純化，一組加入誘導(dǎo)劑(5-氮胞苷)，一組在加入誘導(dǎo)劑基礎(chǔ)上加入丹酚酸B，誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向心肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化。結(jié)果顯示加入丹酚酸B組與未誘導(dǎo)組及加入5-氮胞苷誘 導(dǎo)組比較，長方形及多角形細(xì)胞增多，細(xì)胞凋亡數(shù)量減少，證明丹酚酸B能促進(jìn)體外誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向心肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可作為細(xì)胞外科的一種良好細(xì)胞 來源，為細(xì)胞性心肌成形術(shù)探索一條新的途徑。
影響鈉鉀ATP酶、H+、K+-ATP酶活性
此外，丹酚酸B鎂鹽還可用于預(yù)防或治療腎炎、 腎衰竭、脈管炎、靜脈栓塞、老年性癡呆疾病、抗衰老、影響鈉鉀ATP酶、H+、K+-ATP酶活性等 。
【臨床應(yīng)用】本品具有活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)之功效，主治因瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)所致缺血性中風(fēng)，癥見半身肢體麻木，虛弱無力，拘攣疼痛，或運(yùn)動(dòng)不遂，口眼歪斜等。
【貯藏】 密閉，在陰涼干燥處保存。
【有效期】二年。
【名稱】丹酚酸B
【別名】丹參酚酸B
【英文名】Salvianolic acid B
【分子式】C36H30O16
【分子量】718.62
【CAS號(hào)】115939-25-8
【檢測(cè)方式】高效液相色譜法HPLC≥98%
【規(guī)格】10mg 20mg 100mg 500mg 1g (可根據(jù)客戶需求包裝)
【性狀】 本品為類白色粉末
【作用與用途】本品用于含量測(cè)定。
【提取來源】本品為為唇形科植物丹參Salvia Miltiorrhiza Bge.的根及根莖。
【藥理性質(zhì)】 味微苦、澀，具引濕性?？扇苡谒?，乙醇、甲醇。
【用法】色譜條件:甲醇－乙睛－甲酸－水（30:10:1:59）檢測(cè)波長：286nm (僅供參考)
【貯藏方法】 2-8°C，陰涼干燥處、避光保存。
【注意事項(xiàng)】 本品應(yīng)在低溫下保存，長時(shí)間在暴露在空氣中，含量會(huì)有所降低。
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