血友病甲
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[[血友病甲]](hemophilia A,HA)是一種X染色體連鎖的[[凝血因子Ⅷ]]量和分子結(jié)構(gòu)異常引起的隱性遺傳性出血性[[疾病]],臨床特點為“自發(fā)性”[[關(guān)節(jié)]][[出血]]和深部位組織出血。 ==血友病甲的病因== (一)發(fā)病原因 女性[[血友病甲]]患者極其罕見。雖然已有患病父親和[[攜帶者]]母親女兒患有血友病甲的報道,但所報道的女性患者中有相當(dāng)部分是攜帶者女性,由于其正常X染色體極端隨機[[滅活]]導(dǎo)致有[[血友病]]的[[臨床表現(xiàn)]];另外也可能是2N型[[血管性血友病]]。 與血友病患者有血緣關(guān)系的女性攜帶血友病[[基因]]的可能性分為3種:①肯定攜帶者,包括血友病患者的女兒、至少2個以上血友病兒子的母親;有1個血友病兒子的母親另外與她有母系血緣關(guān)系的女性中有另1個血友病患者;②很可能攜帶者,無遺傳家族史的血友病患者成為[[散發(fā)病例]],散發(fā)病例的母親為很可能攜帶者;③可能攜帶者,與血友病患者有母系血緣關(guān)系且沒有血友病兒子的女性為可能攜帶者。 散發(fā)病例約占血友患者的30%以上,其中部分是家系中沒有出現(xiàn)另外的[[表型]],部分是由于[[基因突變]]。 (二)發(fā)病機制 FⅧ基因的缺陷導(dǎo)致FⅧ合成的障礙以及FⅧ分子結(jié)構(gòu)的異常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本[[病理]]生理基礎(chǔ)。 FⅧ基因和血友病甲的[[基因缺陷]],F(xiàn)Ⅷ基因位于X染色體長臂末端(Xq28),包含186kb,約占X染色體全長的0.1%。[[外顯子]]26個,總長度約9kb。[[內(nèi)含子]]25個。mRNA長約9029bp,,引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是[[點突變]]、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、產(chǎn)生終止密碼的點突變和基因倒位。Tuddenham等總結(jié)的資料中,各種不同的點突變超過80種,插入6種,小的缺失7種,大片段缺失60種。目前已有近400種FⅧ基因缺陷導(dǎo)致血友病甲。 在點突變中,發(fā)生在限切酶[[位點]]單一[[堿基]][[突變]]數(shù)量多,Taq1識別TCGA序列,這一位點的突變可以通過1個Taq1斷裂位點的丟失直接得到測定。 突變也常發(fā)生在CpG[[二核苷酸]]序列。[[精氨酸]]的密碼CGA常受這一序列突變的影響。CG二核苷酸序列發(fā)生C→T轉(zhuǎn)換,則CGA突變?yōu)門GA,這是終止密碼,自此以后的[[蛋白質(zhì)]]不再合成常常導(dǎo)致重型血友病。產(chǎn)生終止密碼的突變稱為[[無義突變]]。CG二核苷酸序列發(fā)生G→A轉(zhuǎn)換則CGA突變?yōu)镃AA,這是[[谷氨酸]]的密碼,精氨酸被谷氨酸替代導(dǎo)致不能正常激活的無功能FⅧ[[分子]],其FⅧ:Ag正常而FⅧ:C小于1%。產(chǎn)生[[氨基酸]]被別的氨基酸取代的突變成為[[錯義突變]]。已有許多錯義突變報道,不同錯義突變所引起血友病的嚴(yán)重程度有差異。約5%的血友病甲由基因缺失引起并常導(dǎo)致重型血友病。已發(fā)現(xiàn)的基因缺失分布在整個FⅧ基因,沒有特別的區(qū)段更傾向于發(fā)生缺失突變。缺失長度可自2bp~210kb以上。小的缺失若不改變基因的[[閱讀框]]架可導(dǎo)致輕型血友病。大的缺失常導(dǎo)致患者測不到FⅧ:Ag。雖然其他基因缺陷的患者也發(fā)生抗FⅧ[[抗體]],但無FⅧ:Ag的大片段基因缺失的患者更易產(chǎn)生抗FⅧ抗體。 插入是FⅧ基因缺陷中另一種突變類型。部分人類L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一廣泛存在于人類[[基因組]]中的較長的[[重復(fù)序列]],與[[反轉(zhuǎn)錄病毒]][[反轉(zhuǎn)錄酶]]的[[DNA]]相似,由于能在基因組中移動又稱為[[轉(zhuǎn)座子]](transposon)。在FVⅢ基因內(nèi)插入轉(zhuǎn)座子導(dǎo)致血友病甲,已有一些病例的報道。 基因倒位是近幾年發(fā)現(xiàn)的又一類血友病甲的基因改變。FⅧ基因內(nèi)含子22結(jié)構(gòu)中有1個CpG島(雙向[[轉(zhuǎn)錄]]活性[[啟動子]]),與此島相關(guān)的有2個FⅧ基因的相關(guān)基因。其1為F8A基因,其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相反,另一個為F8B基因,其轉(zhuǎn)錄方向與FⅧ基因轉(zhuǎn)錄方向相同。F8A基因在X染色體末端(Xq)有三個拷貝,1個位于FⅧ基因內(nèi)含子22內(nèi)(基因內(nèi)基因),另2個位于FⅧ基因上游500kb處。FⅧ基因內(nèi)的F8A可與上游2個F8A基因中的任1個發(fā)生[[染色體]]內(nèi)的[[同源重組]]。[[重組]]使Xq末端發(fā)生倒位,將FⅧ基因分為方向相反的兩部分,啟動子至外顯子22為一部分,外顯子23至外顯子26為另一部分,兩者相距約500kb,從而導(dǎo)致重型血友病甲。現(xiàn)在認(rèn)為FⅧ基因倒位約占重型血友病甲的50%。 ==血友病甲的癥狀== [[血友病甲]]的臨床特點是人體不同部位異常的過度[[出血]],尤其軟組織[[血腫]]和[[關(guān)節(jié)]]出血更是本病的特點。出血的嚴(yán)重性與患者FⅧ:C的水平平行。血友病甲患者的出血與損傷有關(guān),只是由于損傷極輕微而不被注意,而認(rèn)為“自發(fā)性”出血。我國制定的[[血友病]]分型標(biāo)準(zhǔn),雖然在型之間存在某些重疊,但這種分型仍廣泛使用,在[[臨床診斷]]治療方面有重要意義。國際上分型標(biāo)準(zhǔn)并不一致。Hougie分為3型,無亞臨床型,臨床特點與我國標(biāo)準(zhǔn)相似,但重型FⅧ:C小于1%,輕型FⅧ:C 6%~30%。Wintrobe與我國標(biāo)準(zhǔn)除亞臨床型FⅧ:C 25%~50%外其余相同,還有幾種分型,差別在FⅧ:C水平的范圍有差別。國外以Hougie分型使用較廣。 重型血友病甲常經(jīng)歷由日?;顒右鸬臒o明顯[[創(chuàng)傷]]的出血。兒童患者學(xué)步前無關(guān)節(jié)出血,以軟組織出血多見,開始走路后關(guān)節(jié)出血開始經(jīng)常發(fā)生。如果沒有有效的替代治療,反復(fù)關(guān)節(jié)出血??稍诨颊叱赡闧[前導(dǎo)]]致慢性血友病性關(guān)節(jié)病,這是重型患者的特點。但是即便是重型血友病患者,其出血的發(fā)作也是間歇性的,數(shù)周數(shù)月甚至多年不發(fā)生嚴(yán)重出血并不少見。也有成年后才診斷的重型病例。除[[腦出血]]外,出血引起的突然死亡并不多見。 中型病例可有血腫和關(guān)節(jié)出血,且常常由明確的創(chuàng)傷所引起。少數(shù)可有關(guān)節(jié)[[畸形]],但很少在成年前出現(xiàn)。 輕型病例極少有關(guān)節(jié)出血,無關(guān)節(jié)畸形。出血發(fā)作也不易發(fā)生,常有明顯的創(chuàng)傷引起,許多患者僅有輕微的易忽略的出血病史,經(jīng)常因手術(shù)引起出血而得到診斷。 多數(shù)[[攜帶者]]無出血[[癥狀]],F(xiàn)Ⅷ:C小于45%者可在手術(shù)和較大創(chuàng)傷后發(fā)生出血異常,極少數(shù)FⅧ:C小于5%者臨床如同中型血友病甲,有時診斷為女性血友病。 1.關(guān)節(jié)出血 是本病典型的出血癥狀之一。約見于2/3以上的病例。常發(fā)生在創(chuàng)傷、行走和運動后。關(guān)節(jié)出血的好發(fā)部位以頻度排列依次為[[膝關(guān)節(jié)]]、[[踝關(guān)節(jié)]]、[[肘關(guān)節(jié)]]、[[髖關(guān)節(jié)]]、[[肩關(guān)節(jié)]]和[[腕關(guān)節(jié)]]。關(guān)節(jié)出血與該關(guān)節(jié)的承重和活動強度有關(guān),在學(xué)步前的兒童很少有關(guān)節(jié)出血。關(guān)節(jié)出血常來自該關(guān)節(jié)的[[滑膜]][[血管]],[[血液]]進(jìn)入[[關(guān)節(jié)腔]]和[[骨骺]]等部位。關(guān)節(jié)出血開始時有輕微的關(guān)節(jié)不適,歷數(shù)分鐘到數(shù)小時,然后逐漸[[疼痛]]加劇,關(guān)節(jié)局部[[腫脹]]、[[發(fā)熱]],血液滲入[[皮膚]]或皮下時可有發(fā)紅和淤斑,關(guān)節(jié)活動受限。有時患者可有[[低熱]],但明顯持久發(fā)熱常提示合并[[感染]]。由于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的關(guān)系,關(guān)節(jié)出血常呈[[自限性]]。當(dāng)出血停止后,有些患者關(guān)節(jié)內(nèi)血液在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸吸收,關(guān)節(jié)功能逐漸恢復(fù)。反復(fù)關(guān)節(jié)出血使關(guān)節(jié)造成慢性損傷、[[滑膜炎]]、[[關(guān)節(jié)軟骨]]破壞,[[骨質(zhì)增生]]和[[萎縮]],[[關(guān)節(jié)面]]唇樣[[增生]]和[[骨贅]]形成,關(guān)節(jié)腔狹窄以及[[骨質(zhì)]][[壞死]]和囊性變,導(dǎo)致[[關(guān)節(jié)畸形]]和[[功能障礙]],嚴(yán)重者造成跛行。若能對關(guān)節(jié)出血進(jìn)行早期替代治療,??墒够颊呒霸缤V钩鲅吞弁床⒓涌煅何眨苊鈬?yán)重的血友病性關(guān)節(jié)病和患者致殘。血友病甲患者小關(guān)節(jié)出血發(fā)作很少,而[[脊柱]]關(guān)節(jié)極少出血。 2.[[肌肉出血]]和血腫 是血友病也是其他[[凝血因子缺乏癥]]的特征,其他[[出血性疾病]]少見。常在創(chuàng)傷或活動后發(fā)生,也可在創(chuàng)傷不明顯情況下發(fā)生??砂l(fā)生在任何部位,但用力[[肌肉]]群更易發(fā)生。約75%患者發(fā)生過肌肉出血和血腫。皮下和肌肉出血均有向四周擴散傾向,血腫可以逐漸增大,嚴(yán)重病例尤其是[[腹膜后出血]]可引起[[貧血]]和[[休克]]。血腫壓迫重要器官后果嚴(yán)重,腹膜后出血可以引起[[麻痹性腸梗阻]],血腫進(jìn)入[[胸腔]]或[[頸部]]可造成[[呼吸道阻塞]],下腹部血腫導(dǎo)致尿路阻塞可影響[[腎功能]]。血腫壓迫[[神經(jīng)]]可致神經(jīng)損害,[[髂窩]]部位的出血常是致殘的。肌肉出血的頻度依次為[[小腿]]、[[大腿]]、臀部、[[前臂]]和[[腹部]]。 3.皮膚和[[黏膜]]出血 皮膚和黏膜部位出血并非本病特點,其他出血性疾病也常有皮膚和黏膜部位的出血。血友病甲[[皮膚出血]]的特點是不表現(xiàn)為[[出血點]],而呈片狀淤斑,并常伴有皮下[[硬結(jié)]],系[[真皮]]層以下部位出血形成的小血腫,常因輕微創(chuàng)傷引起。皮膚有較大[[傷口]]時常出血不止。黏膜出血常見,黏膜部位小傷口常引起持續(xù)地出血,不進(jìn)行替代治療不易停止。[[齒齦]]、舌和其他[[口腔黏膜]]部位的小傷口常出血持續(xù)不止,若不進(jìn)行替代治療,可以導(dǎo)致嚴(yán)重[[失血]]。[[消化道出血]]不少見,出血常嚴(yán)重,可因食物損傷[[上消化道]]黏膜或[[消化性潰瘍]]引起。成年血友病患者中消化性潰瘍發(fā)生率為正常男性的5倍。 4.假[[腫瘤]] 發(fā)生率約為2%,多見于重型血友病甲缺乏替代治療的患者。常見部位是大腿、[[骨盆]]和[[髂腰肌]],也可發(fā)生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部創(chuàng)傷出血后,在[[骨膜]]下、[[肌腱]][[筋膜]]下形成囊性血腫,若血腫內(nèi)血液不吸收則血液破壞降解造成局部[[滲透壓]]增高,囊內(nèi)[[反復(fù)出血]]常在數(shù)年內(nèi)體積逐漸增大,從而壓迫破壞和腐蝕周圍組織。形成假腫瘤。假腫瘤是血友病危險的[[并發(fā)癥]],它可分種類型。第1種為單純的[[囊腫]],有蒂連于肌肉筋膜。第2種開始時囊性,但由于影響附近骨和骨膜的血管供應(yīng),導(dǎo)致骨質(zhì)吸收和囊腫形成。第3種是由于骨膜下出血導(dǎo)致骨膜和骨質(zhì)的分離。 5.[[泌尿道出血]] 重型血友病甲患者中常見。尿色可呈棕紅色或鮮紅色,由出血量多少而定。出血部位一般在[[腎實質(zhì)]],多為單側(cè),也可雙側(cè)腎同時出血。下段尿路也可以發(fā)生出血。出血量一般不大。 6.手術(shù)后出血 沒有進(jìn)行替代治療的血友病患者手術(shù)常導(dǎo)致嚴(yán)重的出血。出血異常不僅在手術(shù)中,盡管已進(jìn)行充分[[止血]],手術(shù)后數(shù)小時甚至數(shù)天后出現(xiàn)嚴(yán)重出血很常見。手術(shù)切口常不愈合或愈合不良。無論是大手術(shù)或小手術(shù),必須在術(shù)前就開始替代治療直至傷口愈合。 拔牙后出血很常見,但是[[乳牙]]自然脫落很少引起過量出血。潔齒和其他牙科操作在沒有替代治療的患者也可引起嚴(yán)重的出血。[[6-氨基己酸]]類纖溶[[抑制劑]]可減少FⅧ制劑的用量。 [[肌內(nèi)注射]]可引起注射部位巨大血腫。 各種因創(chuàng)傷引起的傷口[[縫合]]后出血常見,常需替代治療才能止血。 1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(首屆中華血液學(xué)會全國[[血栓]]與止血學(xué)術(shù)會議修訂,1986) (1)[[臨床表現(xiàn)]]:①男性患者,有或無家族史。有家族史者符合性聯(lián)隱性[[遺傳]]規(guī)律。女性[[純合子]]型可發(fā)生,極少見;②關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血,可自發(fā)。一般有行走過久、活動用力過強、手術(shù)(包括拔牙等小手術(shù))史。關(guān)節(jié)反復(fù)出血引起關(guān)節(jié)畸形,深部組織反復(fù)出血引起假腫瘤(血囊腫)。 (2)[[實驗室檢查]]:①[[凝血時間]]([[試管]]法)重型延長,中型可正常,輕型、亞臨床型正常;②[[活化]]部分凝血活酶時間(APTT),重型明顯延長,能被正常新鮮和吸附[[血漿]]糾正,輕型稍延長或正常,亞臨床型正常;③[[血小板計數(shù)]]、[[出血時間]]、[[血塊]]回縮正常;④[[凝血酶原時間]]([[PT]])正常;⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ:C)減少或極少;⑥[[血管性血友病]]因子[[抗原]](vWF:Ag)正常,F(xiàn)Ⅷ:C/vWF:Ag明顯降低。 (3)嚴(yán)重程度分型。 (4)排除FⅧ[[抗體]]所致[[獲得性血友病]]甲(獲得性FⅧ缺乏)。 2.產(chǎn)前和攜帶者檢查 對可能是攜帶者的家系成員進(jìn)行[[基因]]檢查在[[遺傳咨詢]]時具有重要意義,但是,必須指出約有30%患者的[[突變]]是自身新發(fā)的而非遺傳所得。[[重組DNA]]技術(shù)為[[產(chǎn)前診斷]]和攜帶狀態(tài)的檢查提供非常有利的手段??蛇M(jìn)行限制性片段長度[[多態(tài)性]](RFLP)分析的家系必須包括1個男性患者,并且其母在1個RFLP標(biāo)志上是雜合的。 (1)產(chǎn)前診斷:①FⅧ:C和vWF測定:以往主要依靠[[妊娠]]18~21周時,通過[[胎兒鏡]]取[[胎兒]]血檢測其FⅧ:C和vWF水平,可是1978~1983年,在美國應(yīng)用這種方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷只有92例,而每年估計有300個胎兒有血友病甲的危險性。這種產(chǎn)前診斷方法之所以不被廣泛采用的原因是[[胎兒鏡檢查]]引起[[流產(chǎn)]]者可達(dá)6%。采血失敗率可達(dá)13%(12/92)。②FⅧ的RFLP:提供一種產(chǎn)前診斷的可靠方法。目前,有2種提取[[胚胎]][[DNA]]的方法:對3月齡胚胎進(jìn)行[[穿刺]]術(shù)取樣;對8~11周的[[絨毛膜]]取樣。要滿足RFLP的條件,即必須有先證者。[[先證者]]的母親必須是該[[酶切位點]]的[[雜合子]]。用PCR技術(shù)使RFLP分析大大簡化,但是,有某些局限,有的家族無DNA標(biāo)志可用,只能單靠FⅧ:C和vWF的檢測。 (2)攜帶者檢查:男性患者與正常女性所生兒子均為正常,所生女兒均為攜帶者;女性攜帶者與正常男性所生的兒子有50%概率為血友病患者,所生的女兒有50%概率成為致病基因攜帶者;女性攜帶者與男性患者所生的兒子有50%概率為血友病患者,所生的女兒要么是致病基因攜帶者,否則就是血友病患者;男性患者與女性患者所生的兒子和女兒都是患者,幸運的是這種概率極為罕見。雖然也有血友病患者與血友病攜帶者的女兒罹患血友病的報道,但是,女性血友病患者非常罕見。某些X染色體異常的女性患者,如[[Turner綜合征]]、X雜合和其他X染色體缺乏等,也可能伴有血友病。如果攜帶者的正常X染色體被不成比例的抑制(非平衡X[[失活]]),則其也可表現(xiàn)出血友病的癥狀。 判斷女性致病基因攜帶者的方法有3種:①肯定為攜帶者:血友病甲患者的女兒;生育2個以上血友病患者的母親;生育1個血友病患者的母親,其家系中尚有1個或1個以上的血友病甲患者。②可能為攜帶者:某女性的母親成員中有血友病甲患者,而她自己所生的兒子中無血友病患者,或未生兒子;血友病甲患者的姊妹和他們所生的女兒(即患者的外甥女);血友病甲患者的姨母和他們的女兒(即患者的姨表妹)。③很可能為攜帶者:血友病甲患者中,有近1/3為[[散發(fā)病例]],其母親家系中無他人患血友病甲,但是,應(yīng)用現(xiàn)代[[分子]][[生物學(xué)]]技術(shù)對其家系進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)確有攜帶者。此可能是因為致病基因呈隱匿狀態(tài),也可能是因為致病基因攜帶者的下代男性較少,未表現(xiàn)出來。真正因新的[[基因突變]]引起血友病甲者為數(shù)很少。 通過綜合應(yīng)用PCR方法直接檢測FⅧ[[內(nèi)含子]]22倒位或?qū)VⅢ基因內(nèi)的BclⅠ[[位點]]、內(nèi)含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位點的多態(tài)性進(jìn)行遺傳[[連鎖分析]],上海瑞金[[醫(yī)院]]上海血液學(xué)研究所王學(xué)鋒等對21個家系進(jìn)行檢測,其中可診斷率為94.7%,如結(jié)合基因測序檢查,診斷率可達(dá)100%。其中應(yīng)用內(nèi)含子22倒位的直接診斷率為47.6%;BclⅠ位點的可診斷率為27.8%;內(nèi)含子13和22中STR的可診斷率分別為28.6%和29.4%;DXS52的可診斷率為81.3%。因此,血友病甲的攜帶者檢測和產(chǎn)前診斷可先進(jìn)行內(nèi)含子22倒位的檢測,若結(jié)果為陽性即可作出診斷;若內(nèi)含子22倒位的檢測結(jié)果為陰性,則可利用FVⅢ基因內(nèi)、外的多個位點多態(tài)性結(jié)果進(jìn)行遺傳連鎖分析,以作出最終的診斷。 ==血友病甲的診斷== ===血友病甲的檢查化驗=== 所有內(nèi)源[[凝血]]系統(tǒng)的篩選試驗均可延長,包括部分凝血活酶時間(PTT)或激活的PTT(APTT),Biggs[[凝血活酶]]生成試驗(TGT),[[簡易凝血活酶生成試驗]](sTGT),[[血漿]][[復(fù)鈣時間]][[和凝]]血時間([[CT]])。由于不同試驗敏感性差別,在輕型和亞臨床型病例可以正常。APTT試驗也因[[試劑]]組合不同而對FⅧ:C水平存在敏感性差別。[[凝血酶原時間]]([[PT]])[[凝血酶時間]](TT)均正常。[[出血時間]]([[BT]])一般正常,少數(shù)可輕度延長。由于[[硫酸鋇]]吸附或[[氫氧化鋁凝膠]]吸附的正常血漿含F(xiàn)Ⅷ:C和FⅪ:C而無FⅨ:C,因而用正常吸附血漿和[[血清]]作APTT糾正試驗或者:Biggs TGT可以明確[[血友病甲]]、乙和FⅪ的缺乏。FⅧ:C的測定可用一期法或二期法,一期法需要無FⅧ[[基質(zhì)]]血漿,而二期法由于操作復(fù)雜現(xiàn)已較少使用,F(xiàn)Ⅷ:C測定由于試劑或操作者熟練程度等原因可有較大的誤差。FⅧ[[抗原]](FⅧ:Ag)測定可測定FⅧ[[蛋白質(zhì)]],有的患者正?;蜉p度減少而FⅧ:C幾乎測不到,說明存在功能異常的FⅧ[[分子]],又稱CRM ,有的患者FⅧ:Ag和FⅧ:C均幾乎測不到,稱為CRM-。FⅧ:C以正常平均水平百分比或每毫升血漿含的單位(U)表示,U等于100%。正常人平均血漿每毫升含F(xiàn)Ⅷ:C1單位。[[血友病]]患者vWF:Ag正常。 由于分子[[生物學(xué)]]技術(shù)迅速發(fā)展,雖然大多數(shù)實驗室尚無條件,但在分子水平診斷血友病已成為可能,并已用于[[產(chǎn)前診斷]]和[[攜帶者]]檢測。目前可使用間接[[基因診斷]]和直接基因診斷的方法。間接診斷方法多用[[基因連鎖]]分析,需要有先證者,且[[先證者]]母親為該分析[[位點]][[雜合子]]。與血友病甲有關(guān)基因連鎖的[[多態(tài)性]][[遺傳]]標(biāo)志有3種:①[[限制性內(nèi)切酶]]片段長度多態(tài)性(RFLP):國內(nèi)外使用的多態(tài)性位點有BcL Ⅰ,HindⅢ,XbaⅠ,BgLⅠ等。使用單一[[多肽]]位點,雜合子檢出率都不到50%,因此必須聯(lián)合使用多個位點才能提高檢出率,國外已達(dá)到90%以上;②可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)順序(VNTR)由于人類基因組含一些不同[[核苷酸]]重復(fù)順序,這些串聯(lián)重復(fù)順序拷貝數(shù)不同,也可導(dǎo)致[[DNA]]限制性片段長度多態(tài)性,并用于間接基因診斷。位于FⅧ[[基因]]外和基因內(nèi)緊密連鎖的VNTR位點 S52常用于分析,可用TapⅠ酶切和Southern印記法檢出;③短重復(fù)順序(STR)具有較高應(yīng)用價值。已發(fā)現(xiàn)FⅧ基因內(nèi)有2個STR,1個位于[[內(nèi)含子]]13內(nèi),另1個位于內(nèi)含子22中。 RFLP有很大實用性,也存在局限性。有時需要直接基因診斷。[[基因順序]]直接測定可直接檢測致病基因,對血友病做出最準(zhǔn)確診斷,并對分子發(fā)病機制的研究提供依據(jù),目前主要用[[變性]]梯度[[凝膠電泳]](DGGE)和[[單鏈]][[構(gòu)象]]多態(tài)性分析(SSCP)結(jié)合順序分析進(jìn)行直接基因診斷。 根據(jù)病情、[[臨床表現(xiàn)]]、[[癥狀]]、[[體征]]選擇[[心電圖]]、[[B超]]、[[X線]]、CT、[[MRI]]、[[生化]]等檢查。 ===血友病甲的鑒別診斷=== 1.經(jīng)典的[[血友病甲]]需要與[[血管性血友病]](von Willebrand’s disease,vWD)相鑒別 vWD的發(fā)生與FVⅢ在體內(nèi)的載體von Willebrand因子(vWF)缺乏有關(guān)。因此,在vWD中FⅧ的水平也下降,雖然下降的幅度在不同的患者中可能有較大的差異。在vWD的患者中,F(xiàn)VⅢ的合成雖然是正常的,但是,由于它的載體vWF水平下降而在體內(nèi)的半衰期縮短。將vWD與血友病甲鑒別開來的其他表現(xiàn)有[[出血時間延長]]、vWF[[抗原]]水平下降、瑞斯[[托霉素]]誘導(dǎo)的[[血小板聚集]]下降等。 2.與其他造成APTT延長的遺傳性凝血因子缺乏性[[疾病]]相鑒別 如[[凝血因子]]Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ,[[激肽釋放酶]]原,高分子量[[激肽原]]的缺乏等。只有因子Ⅷ缺乏和因子Ⅸ缺乏的病例表現(xiàn)有X連鎖[[遺傳]]的特點,并且也只有這兩種因子缺乏會累及[[關(guān)節(jié)]],造成[[殘疾]]。血友病甲只有通過特異的檢查才能與[[血友病乙]]鑒別開來。男性或女性都可發(fā)生因子Ⅺ缺乏,而且與經(jīng)典的[[血友病]]相比,[[出血]]較輕。 3.由于FⅫ、激肽釋放酶原、高分子量激肽原的缺乏不會造成臨床出血的表現(xiàn),因此,很容易與經(jīng)典的血友病相鑒別。輕型的血友病(FⅧ水平大約為正常的15%)必須考慮到有因子Ⅴ與因子Ⅷ聯(lián)合缺乏的情況,雖然APTT和[[PT]]都可能有輕微的延長,但是,除非考慮到這種聯(lián)合缺乏,否則常常得不到正確的診斷。 4.獲得性因子Ⅷ缺乏([[獲得性血友病]]甲)多由于[[血液]]中有抗FⅧ[[抗體]]存在所致,其出血的[[臨床表現(xiàn)]]與血友病甲基本相同,但是,出血程度往往較重。本病可發(fā)生于以往健康者、女性(尤其[[妊娠期]])、老年人,以及某些[[免疫性]]疾病患者。[[實驗室檢查]]方面,APTT和S-[[CT]]延長,且等量正常[[血漿]]不能糾正STGT或BTGT的缺乏,檢測抑制物(抗FⅧ抗體)[[滴度]]增高,對鑒別更為準(zhǔn)確。臨床常用Bethesda方法檢測。 5.血友病甲導(dǎo)致的出血和[[血腫]]等[[癥狀]]在診斷未明確時還可能與其他一些疾病相混淆,如將深部血腫誤認(rèn)為[[化膿]]性病灶而施行切開[[引流]];[[髂腰肌]]出血誤為[[闌尾炎]];將[[腹膜后血腫]]誤診為[[闌尾膿腫]];將血友病甲關(guān)節(jié)出血誤為[[結(jié)核]]、[[關(guān)節(jié)炎]]和[[肉瘤]]等。將血友病引起的出血或血腫誤為[[腎腫瘤]]、肺部疾患、[[消化道]][[潰瘍]],[[腹腔內(nèi)出血]]當(dāng)作潰瘍穿孔、[[腸梗阻]]等均有報道。 ==血友病甲的并發(fā)癥== [[顱內(nèi)出血]]及[[周圍神經(jīng)系統(tǒng)]][[癥狀]]是本病最常見的[[并發(fā)癥]],顱內(nèi)出血也是最常見的致死原因。多有[[外傷]]史,但有時外傷輕而沒引起注意。[[出血]]部位可在硬膜外、硬膜下及腦內(nèi)??杀憩F(xiàn)為逐漸加重的頭疼,逐漸發(fā)生[[昏迷]]以及[[顱內(nèi)壓增高]]的癥狀和[[定位體征]]。許多患者在外傷后數(shù)天才出現(xiàn)[[中樞神經(jīng)系統(tǒng)]]癥狀。因此對有[[頭部外傷]]可能[[腦出血]]的患者應(yīng)及早替代治療。[[腦電圖異常]]提示以前可能發(fā)生過亞臨床的腦出血。 周圍神經(jīng)系統(tǒng)常因出血侵及或[[血腫]]壓迫導(dǎo)致劇烈[[疼痛]]、麻木和[[功能障礙]],[[肌肉萎縮]]。 ==血友病甲的預(yù)防和治療方法== 1.建立[[遺傳咨詢]],嚴(yán)格婚前檢查,加強[[產(chǎn)前診斷]],從而減少[[血友病]]患兒的出生。 2.血友病患者應(yīng)避免劇烈或易致?lián)p傷的活動、運動及工作,以減少[[出血]]發(fā)生的危險。 3.重型病例進(jìn)行[[創(chuàng)傷]]性檢查和創(chuàng)傷性治療前應(yīng)給予替代治療。 ===血友病甲的西醫(yī)治療=== (一)治療 [[血友病甲]]患者在進(jìn)行[[血友病]]的治療時,還可能涉及[[骨科]],[[普通外科]]以及[[口腔科]]等方面,而當(dāng)血友病患者患有其他[[疾病]]需要治療時也應(yīng)當(dāng)考慮血友病可能產(chǎn)生的影響。[[阿司匹林]],非腎上腺[[皮質(zhì)激素類]]抗炎藥物以及影響[[血小板聚集功]]能的其他藥物,應(yīng)盡可能不用于血友病患者。[[肌內(nèi)注射]]通常應(yīng)當(dāng)禁止。血友病患者發(fā)生[[出血]][[癥狀]]時治療越早越好,可以避免出血[[并發(fā)癥]]的出現(xiàn),不僅比延遲的治療效果好,而且可減少替代治療次數(shù)。家庭成員應(yīng)盡可能了解血友病,家中應(yīng)備有替代治療藥物,以便隨時可用,在有條件時進(jìn)行[[家庭治療]]和預(yù)防治療,并得到血友病診斷治療中心的幫助。迄今血友病甲最有效的治療方法是替代治療,即輸注FⅧ制劑,其他藥物包括[[止血藥]]和一些療效不肯定的藥物如花生衣等對血友病的出血沒有多大作用,不能因為使用了這些藥物而不用替代治療,從而導(dǎo)致出血延續(xù),并引起并發(fā)癥的發(fā)生。血友病患者[[肌肉]]強壯可以減少或減輕出血的發(fā)作,因而應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)進(jìn)行肌肉鍛煉。 1.FⅧ替代治療 替代治療是血友病甲出血發(fā)作時的主要治療。由于FⅧ制劑的大量生產(chǎn)和普遍使用,血友病患者的平均壽命已接近正常人。一些發(fā)達(dá)國家已對兒童進(jìn)行每周1次的預(yù)防治療,成年后進(jìn)行出血時治療,使該病的[[關(guān)節(jié)病]]和致殘率大大降低。FⅧ制劑中FⅧ含量用國際單位(IU)或單位(U)度量。1U定義為用3.8%[[枸櫞酸鈉]]1∶9抗凝的1ml平均正常人[[血漿]]所含F(xiàn)Ⅷ所具有的[[凝血]]活性。用國際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的參照標(biāo)準(zhǔn)品所測出的單位(U)稱為國際單位(IU)。臨床上國內(nèi)外多習(xí)慣于用百分比表達(dá)FⅧ:C的水平,100%=IU。 FⅧ體內(nèi)半衰期10~12h,應(yīng)每12小時輸注1次。替代治療遵循早治,足量和維持足夠時間的原則進(jìn)行。一般認(rèn)為每公斤體重輸注IU FⅧ能提高FⅧ:C水平2%,每次需要輸注的劑量可按下述公式計算:需FⅧ量(U)=(期望FⅧ:C-患者FⅧ:C)×體重(kg)/2。如1個 kg體重患者FⅧ:C小于1%,期望FⅧ:C提高20%,則需要輸注FⅧ=(20-0)×50/2=500U。出血的嚴(yán)重性和部位不同所需輸注量也有差別。由于FⅧ制劑價格昂貴,多數(shù)醫(yī)生喜歡用能達(dá)到有效[[止血]]的最小量。 目前國外使用的替代治療商品制劑品名很多。國內(nèi)也已有病毒[[滅活]]或去除病毒制劑的生產(chǎn)。替代治療制劑的類型和一些特點,包括其他[[遺傳性凝血因子缺乏癥]]的治療制劑。新鮮全血目前已很少用于血友病甲治療,除可以傳染[[血液傳播]]性病毒外,提高FⅧ水平有限,常不能達(dá)到有效止血。新鮮血漿也由于同樣的原因很少用于血友病甲的治療,但對沒有提純制劑的FV,F(xiàn)Ⅺ和FⅫ缺乏癥仍是主要的治療方法。冷沉淀能達(dá)到止血要求,但不易[[病毒]]滅活,每袋含量不穩(wěn)定,需要冰凍保存。[[血液制品]]病毒傳染是嚴(yán)重的問題,我國已規(guī)定禁止無病毒滅活和去除病毒工藝的[[血制品]]生產(chǎn),國內(nèi)供應(yīng)的FⅧ制劑[[和凝]]血[[酶原]][[復(fù)合物]]均已去除病毒,使用是安全的。病毒滅活和去除病毒可用[[冷凍干燥]]后80℃加熱,有機溶劑-[[去污劑]]滅活,或用[[單克隆抗體]]提純因子后再經(jīng)上述工藝滅活病毒。處理后的血液制品目前認(rèn)為不[[傳染病毒]]性疾病。[[重組DNA]]技術(shù)生產(chǎn)的FⅧ已有商品供應(yīng),安全有效,但價格昂貴。豬FⅧ由于與人抗FⅧ[[抗體]]無[[交叉反應(yīng)]],適用于抗Ⅷ抗體的血友病甲患者的治療。 2.1-去氨基-8-D[[精氨酸加壓素]](DDAVP) 這是一種部分合成的[[加壓素]][[衍生物]],有抗利尿和使[[內(nèi)皮細(xì)胞]]釋放vWF和FⅧ等的作用,可使正常人及輕中型血友病甲患者FⅧ:C暫時性升高。大多數(shù)病例第1次用DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ:C升高2~3倍,高峰在給藥后30~60min內(nèi)出現(xiàn)。重型血友病甲患者對DDAVP無反應(yīng)。一般每12小時給藥1次。每次給藥釋放FⅧ量逐漸下降,一般第3天后FⅧ上升不明顯應(yīng)停藥DDAVP可作為輕型和一些中型血友病患者在某些不需要較高FⅧ:C情況下取代替代治療的用藥。[[副作用]]有心率加快,[[顏面潮紅]],[[水潴留]]少見但仍應(yīng)預(yù)防攝入過量的液體。 3.其他藥物治療 (1)纖溶抑制藥:如[[氨基己酸]]有輔助血友病止血的作用,可使已形成的少量凝血塊不被纖溶作用所溶解。在[[黏膜]]出血特別是拔牙后出血較有價值,可以減少FⅧ制劑的用量。氨基己酸成人可用4~6g,3次/d。但必須指出[[泌尿道出血]]患者禁用纖溶抑制類藥物,以避免造成[[泌尿道阻塞]]。 (2)[[達(dá)那唑]]:是一種部分合成的[[雄性激素]],也曾試用于血友病甲和[[血友病乙]],目前認(rèn)為僅對極少數(shù)患者有效,特別是血友病乙[[基因突變]]發(fā)生在[[啟動子]]部位的[[變異]]型Leiden,雄性激素有治療作用。 (3)[[腎上腺皮質(zhì)激素]]:可減輕出血引起的局部[[炎癥反應(yīng)]],加速[[血液]]吸收,有時也可用于血友病患者。對泌尿道出血[[皮質(zhì)]]激素療效較好,有些患者單用皮質(zhì)激素和臥床休息可使出血停止。常用[[地塞米松]]([[氟美松]])5~10mg/d[[靜脈]]給藥。也可用[[潑尼松]]40mg/d,由于皮質(zhì)激素的副作用,療程不宜長。 4.局部止血治療 輕微[[皮膚]][[傷口]]出血和[[鼻出血]]可試用[[吸收性明膠海綿]]、止血[[纖維]]或[[棉球]]、局部止血藥[[凝血酶]]等壓迫止血。若壓迫止血無效則需替代治療。大的傷口出血或黏膜小傷口出血壓迫止血往往無效,需替代治療。 5.[[關(guān)節(jié)]]出血 目前主張盡早替代治療,腎上腺皮質(zhì)激素有利于[[血腫]]吸收。[[關(guān)節(jié)積血]]沖洗有爭議,有的認(rèn)為并無益處,有的認(rèn)為可加速[[積血]]清除,對預(yù)防和減緩關(guān)節(jié)損害有益。但在無充分替代治療情況下進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺和沖洗,肯定有害無益,將加重關(guān)節(jié)出血并可能誘發(fā)[[感染]]。 6.手術(shù) 血友病患者在充分替代治療的條件下理論上可進(jìn)行各種正常人所作的手術(shù)治療其他疾病。血友病的關(guān)節(jié)并發(fā)癥也可進(jìn)行[[滑膜切除術(shù)]]或關(guān)節(jié)置換術(shù)治療,但應(yīng)掌握適應(yīng)證,并考慮關(guān)節(jié)置換術(shù)后長期進(jìn)行預(yù)防性替代治療的能力以及權(quán)衡手術(shù)后取得的療效是否優(yōu)于手術(shù)前。 7.[[肝移植]] 已有肝移植治療血友病甲病例的報道,以前認(rèn)為僅試用于[[肝病]]晚期的病例,由于[[肝臟]]提供者難以解決,這種治療方法極少采用。 8.[[基因治療]] 最近[[分子]][[生物學(xué)]]研究的進(jìn)展使[[基因]]插入治療的可能性增強,這是血友病甲最為理想的治療前景。但目前所作的研究仍處于初期階段,作為一種臨床常規(guī)使用的治療手段仍需大量的工作。 9.替代治療是主要治療血友病甲的方法,但也可引起嚴(yán)重后果。 (1)[[肝炎]]:1985年以前發(fā)達(dá)國家?guī)缀跛醒巡』颊吒腥?種或1種以上[[病毒性肝炎]][[病原體]]。其中,至少50%患者發(fā)展成為慢性持續(xù)性或[[慢性活動性肝炎]],導(dǎo)致[[肝硬化]]。[[丙型肝炎]]和[[乙型肝炎]]最常見。自采用病毒滅活的替代治療制劑后(1985),肝炎傳染已大大減少,目前認(rèn)為這種制劑是安全的。α-[[干擾素]]對丙型肝炎和乙型肝炎治療有一定的療效,但遠(yuǎn)期療效并不明確。 (2)[[獲得性免疫]]缺陷病([[AIDS]][[艾滋病]]):1985年以前發(fā)達(dá)國家中反復(fù)輸注FⅧ制劑的血友病患者中,約90%存在[[人類免疫缺陷病毒]]([[HIV]])抗體,曾感染過HIV。感染HIV成了發(fā)達(dá)國家中血友病患者預(yù)后的決定因素。但從1985年采用病毒滅活技術(shù)以來,替代治療制劑傳播AIDS的危險性已經(jīng)消除。 (3)抗FⅧ抗體:反復(fù)替代治療的血友病患者中,有3.5%~20%患者產(chǎn)生抗FⅧ的[[同種抗體]]??贵w有兩種類型,一種為低反應(yīng)型抗體,[[抗體滴度]]在反復(fù)輸注FⅧ制劑后也不超過10 Bethesda單位。另一種為高反應(yīng)型抗體,對FⅧ的再次輸注有回憶反應(yīng),抗體滴度上升到10 Bethesda單位以上,典型回憶反應(yīng)是在再次輸注FⅧ后3~8天,抗體滴度開始上升,8~15天達(dá)到高峰。替代治療過的血友病患者應(yīng)檢查抗體篩選試驗,在手術(shù)治療前則必須檢查。抗體引起的急性出血的治療需用極大劑量的FⅧ,或豬FⅧ,或激活的[[凝血酶原復(fù)合物]](APCC),常幾種制劑同時使用。大劑量FⅧ和APCC常規(guī)治療可達(dá)到[[免疫耐受]],但需要數(shù)月的不間斷治療,費用昂貴。 (二)預(yù)后 血友病甲患者自廣泛使用替代治療以來其平均壽命已接近正常人。有條件替代治療和家庭治療的患者,出血已不再是決定預(yù)后的因素。但替代治療引起的肝炎和艾滋病和抗FⅧ抗體與患者預(yù)后密切相關(guān)。雖然自1985年以來感染肝炎和HIV的危險已經(jīng)消除,但已經(jīng)感染的患者則處于危險狀態(tài),目前發(fā)達(dá)國家年齡大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。 ==參看== *[[血液內(nèi)科疾病]] <seo title="血友病甲,血友病甲癥狀_什么是血友病甲_血友病甲的治療方法_血友病甲怎么辦_A+醫(yī)學(xué)百科" metak="血友病甲,血友病甲治療方法,血友病甲的原因,血友病甲吃什么好,血友病甲癥狀,血友病甲診斷" metad="A+醫(yī)學(xué)百科血友病甲條目介紹什么是血友病甲,血友病甲有什么癥狀,血友病甲吃什么好,如何治療血友病甲等。血友病甲(hemophilia A,HA)是一種X染色體連鎖的凝血因子Ⅷ量和分子結(jié)構(gòu)異常引起..." /> [[分類:血液內(nèi)科疾病]]
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