精神藥品/苯二氮類(lèi)藥物使用原則

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苯二氮 類(lèi)（benzodiazepines，BZD）藥物具有卓越的抗焦慮、[[鎮(zhèn)靜]]、催眠效果，以及較好的安全特性，此類(lèi)藥物在世界上使用廣泛，但其濫用問(wèn)題也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

'''一、藥理特性'''

BZD具有抗焦慮、抗[[驚厥]]、[[肌肉]]松弛、鎮(zhèn)靜和催眠等作用。

BZD的藥理特性主要來(lái)自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明，該類(lèi)藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有明顯的抗沖突、抗懲罰以及抗焦慮作用。BZD的肌肉松弛作用是由[[脊髓]]介導(dǎo)的，抗焦慮作用是由[[皮層]]和[[邊緣系統(tǒng)]]介導(dǎo)的，[[共濟(jì)失調(diào)]]是BZD作用于[[小腦]]而引起的，催眠作用是通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的，而[[遺忘]]效果可能是作用于[[海馬]]所致。BZD對(duì)睡眠影響的研究較多，BZD能增加總的睡眠時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)，增加快動(dòng)眼睡眠周期，因而長(zhǎng)期服用BZD后，突然停藥可致[[睡眠障礙]]反跳，患者[[主訴]]夜驚、[[做夢(mèng)]]增加。

常規(guī)劑量的BZD對(duì)[[心血管]]和[[呼吸系統(tǒng)]]作用甚微，所以BZD的安全性比較高。

'''二、藥代動(dòng)力學(xué)'''

口服BZD胃腸吸收良好，[[血藥濃度]]達(dá)峰值的時(shí)間可從30分鐘到6～8小時(shí)不等。BZD及其活性[[代謝]]產(chǎn)物均為高脂溶性，很容易通過(guò)血、腦屏障，絕大多數(shù)[[血液]]內(nèi)的BZD與[[血漿蛋白結(jié)合]]。

BZD主要通過(guò)[[肝臟]]代謝，多數(shù)是通過(guò)[[生物轉(zhuǎn)化]]代謝。有些BZD，如[[勞拉西泮]]、[[奧沙西泮]]等主要通過(guò)與[[葡萄糖醛酸]]結(jié)合的生物轉(zhuǎn)化方式，因而有肝臟損害的患者，可考慮用這類(lèi)藥物。

BZD的作用時(shí)間與脂溶性有關(guān)，各種BZD的半衰期、適應(yīng)證及常用劑量如下表所示。

常用的BZD類(lèi)藥物半衰期、適應(yīng)證及常用劑量

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藥　名　　　　　　　　　半衰期（小時(shí)）　　　　適應(yīng)證　　　　　　　 常用劑量（mg/d）

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[[地西泮]]（diazepam）　　　　20～70 　　　　抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 　　 5～30

氯氮 （chlordiazepoxide）　　10～48 　　　　抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 　　5～60

[[氟西泮]]（flurazepam）　　　30～100　　　　催眠　　　　　　　　　　　　　　　15～30

[[硝西泮]]（nitrazepam）　　　18～36　　　　催眠、抗癲癇　　　　　　　　　　　　5～15

[[氯硝西泮]]（clonazepam）　　18～50 　　　　抗癲癇、抗躁狂、催眠　　　　　　　1～8

[[阿普唑侖]]（alprazolam）　　12～15　　　　抗焦慮、抗抑郁、催眠　　　　　　　　0.4～4

[[艾司唑侖]]（estazolam）　　10～24　　　　抗焦慮、催眠、抗癲癇　　　　　　　　1～12

勞拉西泮（lorazepam）　　10～20　　　　抗焦慮、抗躁狂、催眠　　　　　　　　1～6

奧沙西泮（oxazepam）　　 6～24　　　　抗焦慮、催眠　　　　　　　　　　　　30～90

[[三唑侖]]（triazolam）　　　　1.5～5.5　　　抗焦慮、催眠　　　　　　　　　　　　0.125～0.5

[[咪達(dá)唑侖]]（midazolam）　　2～5 　　　　　快速催眠、誘導(dǎo)[[麻醉]]　　　　　　　　15～30

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'''三、作用機(jī)制'''

γ-[[氨基丁酸]]（GABA）是[[中樞神經(jīng)系統(tǒng)]]最重要的抑制性[[神經(jīng)遞質(zhì)]]之一，大約30%的GABA[[受體]]位于皮層、[[下丘腦]]、邊緣系統(tǒng)如[[杏仁核]]。目前，認(rèn)為[[焦慮]]可能的發(fā)病機(jī)制是由于腦內(nèi)GABA和[[去甲腎上腺素]]異常所致。

研究表明，BZD的抗焦慮、抗[[抽搐]]、肌肉松弛等作用，主要是通過(guò)結(jié)合中樞GABAA受體而發(fā)揮作用。BZD與GABAA受體結(jié)合后，增加了氯[[離子通道]]的開(kāi)放頻度，使[[細(xì)胞膜]][[超極化]]，妨礙[[去極化]]的產(chǎn)生而起到抑制作用。

'''四、適應(yīng)證'''

1. 焦慮：為BZD的主要適應(yīng)證，特別是嚴(yán)重焦慮或伴有易[[激惹]]者，伴[[抑郁癥]]狀者亦可使用，常用阿普唑侖、地西泮等。

2. [[失眠]]：對(duì)多種原因引起的失眠均有效。其中對(duì)入睡困難者，可選用半衰期短的藥物，如三唑侖或咪達(dá)唑侖；對(duì)早醒者，可選用硝西泮、艾司唑侖等半衰期長(zhǎng)的藥物。

3. 驚恐發(fā)作：因BZD起效較快，可在治療初期應(yīng)用；應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)移到三環(huán)類(lèi)[[抗抑郁藥]]，如[[米帕明]]；或新型[[抗抑郁劑]]，如5-[[羥色胺]]再攝取[[抑制劑]]（SSRIs）。BZD治療驚恐發(fā)作的使用劑量，要大于治療焦慮的劑量。

4. [[癲癇]]：可選用硝西泮、氯硝西泮等。

5. [[酒精]]戒斷：由于酒精與BZD藥理作用相似，在臨床上常用此類(lèi)藥物來(lái)處理酒精的[[戒斷癥狀]]。在開(kāi)始治療時(shí)要足量，不要緩慢加藥，這樣不僅可抑制戒斷癥狀，而且還能預(yù)防可能發(fā)生的震顫、[[譫妄]]和戒斷性癲癇發(fā)作。以地西泮為例，劑量一般為10 mg/次，3～5次/d，直至患者出現(xiàn)[[嗜睡]]。首次劑量可更大些，口服即可。一般情況下沒(méi)有必要加用[[抗精神病藥]]。由于酒精成癮者有成癮的傾向，所以應(yīng)特別注意，用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，以免發(fā)生對(duì)BZD的依賴(lài)。

'''五、[[不良反應(yīng)]]'''

BZD[[藥物不良反應(yīng)]]較少，對(duì)敏感性高的患者，鎮(zhèn)靜可能是初期應(yīng)用時(shí)的主要[[副作用]]，但一般在用藥1周后逐漸消失。其他不良反應(yīng)包括認(rèn)知損害、共濟(jì)[[運(yùn)動(dòng)失調(diào)]]、[[眩暈]]、[[胃腸道]]不適，以及脫抑制（控制不良）反應(yīng)等。

1. 脫抑制（控制不良）反應(yīng)：主要表現(xiàn)為敵意；[[攻擊行為]]；易激惹、憤怒；興奮、激越。

脫抑制的發(fā)生率較低，約1%左右。主要原因是由于藥物對(duì)大腦皮層的抑制作用，皮層下情緒中樞釋放所致，與[[醉酒]]可能具有相似的機(jī)制。

2. 精神運(yùn)動(dòng)損害：許多研究顯示，包括短期、長(zhǎng)期使用BZD藥物使正常人與焦慮患者發(fā)生某種程度的精神運(yùn)動(dòng)損害，如共濟(jì)運(yùn)動(dòng)損害。也有研究顯示，焦慮患者服用BZD藥物后，反而改善了操作能力，其原因可能是緩解了焦慮所致。但有時(shí)易引起機(jī)敏動(dòng)作失調(diào)，故在服用此類(lèi)藥物后，應(yīng)避免駕駛汽車(chē)、操作機(jī)器等作業(yè)。此外，如果同時(shí)飲酒，即使是小劑量也會(huì)對(duì)[[運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)]]性產(chǎn)生不利影響，要特別予以注意。

3. 認(rèn)知功能損害：即使是單次劑量，也能影響正常人和焦慮患者的認(rèn)知功能，對(duì)老年人尤甚。但是認(rèn)知功能損害一般發(fā)生在長(zhǎng)期用藥后，多為隱匿發(fā)生，停藥后一般即可恢復(fù)。

'''六、戒斷癥狀'''

戒斷癥狀的產(chǎn)生，與使用者個(gè)體的[[易感性]]、服藥時(shí)間、劑量、所使用藥物的半衰期等因素有關(guān)。一般來(lái)講，對(duì)有[[藥物依賴(lài)]]、[[酒精依賴(lài)]]史者要謹(jǐn)慎使用。對(duì)于長(zhǎng)期服藥、劑量較大者，以及藥物半衰期較短的使用者，發(fā)生戒斷癥狀可能性較大，在停藥時(shí)一定要注意。

1. 急性戒斷癥狀：常發(fā)生在長(zhǎng)期使用（如3～4個(gè)月）突然停藥后。其主要[[癥狀]]有：胃腸道癥狀；出汗、[[心悸]]；震顫、[[無(wú)力]]、頭昏、[[頭痛]]；對(duì)聲音敏感；不安、失眠、易激惹、焦慮；[[耳鳴]]；[[人格解體]]感。

與其他精神活性藥物相似，長(zhǎng)期使用BZD可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)，突然停藥必然會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷癥狀與癥狀反跳和治療前癥狀復(fù)發(fā)很難鑒別。在癥狀反跳中，反跳[[性焦慮]]與失眠最為常見(jiàn)，常發(fā)生在服用半衰期較短的藥物停藥之后；反跳癥狀的持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，數(shù)天后可能慢慢消失。但是復(fù)發(fā)的癥狀可能又接踵而至。然而，癥狀反跳和治療前癥狀的重復(fù)出現(xiàn)，并不意味出現(xiàn)了軀體戒斷癥狀。為避免上述問(wèn)題，用藥者往往重新開(kāi)始服藥，導(dǎo)致BZD藥物的長(zhǎng)期使用，以至形成藥物依賴(lài)。

最初認(rèn)為，戒斷性癲癇僅在大劑量使用BZD藥物而突然停藥時(shí)才會(huì)發(fā)生；現(xiàn)有證據(jù)表明，在治療劑量下突然停藥也會(huì)出現(xiàn)，特別是使用半衰期短的BZD藥物時(shí)。如果合用其他藥物，如[[氯米帕明]]（能降低癲癇[[閾值]]）則發(fā)生戒斷性癲癇可能性增加。

2. 延遲戒斷癥狀：BZD的稽延戒斷癥狀通?？勺孕芯徑?，4～12周完全消失。但在慢性BZD使用者中，出現(xiàn)稽延癥狀者占10%～15%，癥狀可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。BZD藥物稽延癥狀雖有逐漸減弱的趨勢(shì)，但不時(shí)出現(xiàn)波浪樣的反復(fù)，癥狀包括焦慮、失眠、[[抑郁]]、各種感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)癥狀，以及胃腸道不適等。

3. 停藥指南：目前的研究顯示，長(zhǎng)期服用BZD（持續(xù)時(shí)間超過(guò)3～4個(gè)月）藥物，多數(shù)患者發(fā)生戒斷癥狀；使用短半衰期藥物的患者，戒斷癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重；戒斷癥狀的嚴(yán)重程度與藥物半衰期短、高劑量，以及低教育水平和用藥前[[精神障礙]]有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在使用長(zhǎng)半衰期藥物者和短半衰期藥物者中，分別有73%和43%的使用者能在1周內(nèi)停藥。用藥5周后，二者分別有45%和38%的使用者能夠戒斷藥物。由此表明，長(zhǎng)期用藥者須依病情徐緩終止用藥。

研究經(jīng)驗(yàn)表明，盡管突然或逐漸停藥都可能出現(xiàn)戒斷癥狀，但是逐漸停藥可以減少癥狀的頻率和程度，特別是在患者使用短半衰期藥物時(shí)。對(duì)大多數(shù)BZD藥物，最初減藥的速度可以快些，如在第1周內(nèi)減少50%，后面的減藥要慢（每減少10%～20%應(yīng)間隔3～5天）。對(duì)于使用半衰期較短藥物者，建議先換成半衰期較長(zhǎng)的藥物，如先將三唑侖換成氯硝西泮，然后再逐漸減少氯硝西泮的劑量。

對(duì)于戒斷時(shí)的失眠，推薦使用[[催眠藥]][[唑吡坦]]，或者具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如[[曲唑酮]]（trazodone）；也可考慮使用[[苯海拉明]]、[[水合氯醛]]，或者使用有鎮(zhèn)靜作用的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，如[[多慮平]]等。同時(shí)，對(duì)伴有抑郁或驚恐癥狀的慢性BZD使用者，建議使用足量的抗抑郁劑，合理處理有助于患者成功的停藥。

'''七、過(guò)量用藥'''

單純過(guò)量使用BZD致死者少見(jiàn)。但如果與其他中樞神經(jīng)抑制劑（如酒精、[[巴比妥]]、[[阿片]]類(lèi)或三環(huán)類(lèi)）合用，可出現(xiàn)嚴(yán)重的[[呼吸抑制]]、[[低血壓]]，甚至死亡。[[氟馬西尼]]（flumazenil）能翻轉(zhuǎn)DZB的鎮(zhèn)靜作用。然而，該藥能否[[拮抗]]BZD的呼吸抑制作用尚不能確定，所以仍需要監(jiān)護(hù)與[[呼吸]]支持。
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