頭孢呋辛酯

本品為白色或類白色粉末；幾乎無臭，味苦。本品在[[丙酮]]中易溶，在[[氯仿]]中溶解，在[[甲醇]]或[[乙醇]]中略溶，在[[乙醚]]中微溶，在水中不溶。吸收系數(shù) 取本品適量，精密稱定，加甲醇溶解并制成每1ml中含15μg的溶液，照[[分光光度法]](附錄ⅣA)，在271nm的波長處測定吸收度，吸收系數(shù)(E1% 1cm)為390～420。

==類別==
β-內(nèi)酰胺類[[抗生素]]，[[頭孢菌素類]]。{{百科小圖片|bkni7.jpg|[[頭孢呋辛酯]]}}[[化學(xué)]]名稱：(6R，7R)-7-[2-呋喃基([[甲氧]]亞氨基)[[乙酰]]氨基]-3-氨基[[甲酰]]氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-[[羧酸]]，1-乙酰氧基乙酯。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：（參見[[頭孢呋辛酯膠囊]]）

分子式：C20H22N4O10S

分子量：510.48　　
==藥理毒理==
本品為[[頭孢呋辛]]的乙酰乙酯。在體內(nèi)水解后釋出頭孢呋辛而發(fā)揮其[[抗菌]]活性，本品之作用機制、抗菌譜和[[抗菌作用]]皆與頭孢呋辛同。與其他口服[[頭孢菌素]]相比，本品對革蘭陽性[[球菌]]包括[[肺炎雙球菌]]、A組（[[溶血性]]）[[鏈球菌]]和[[金葡菌]]作用并不弱，而對革蘭[[陰性菌]]如[[淋球菌]]、[[流感]][[桿菌]]、卡他摩拉菌和[[大腸桿菌]]科等的作用則優(yōu)于[[頭孢克洛]]（cefaclor）。{{百科小圖片|bk4g5.jpg|[[葡萄糖]]}}本品為第二代頭孢菌素類抗生素?？诜?jīng)胃腸道吸收后，在[[酯酶]]作用下迅速水解為頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用。對革蘭陽性球菌的活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對[[葡萄球菌]]和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶顯得相當穩(wěn)定。除耐[[甲氧西林]]葡萄球菌、腸球菌屬和李斯特菌屬外，其他陽性球菌（包括厭氧球菌）對本品均敏感。本品對[[金黃色葡萄球菌]]的抗菌活性較[[頭孢唑啉]]差，1～2mg/L的本品可分別抑制對[[青霉素]]敏感和[[耐藥]]的全部金黃色葡萄球菌。

對流感嗜血桿菌有較強抗菌活性，[[大腸埃希菌]]、奇異[[變形桿菌]]等對本品敏感；[[吲哚]]陽性變形桿菌、[[枸櫞酸]]菌屬和不動[[桿菌屬]]對本品的敏感性差，[[沙雷菌屬]]多數(shù)耐藥，[[銅綠]][[假單胞菌]]、彎曲桿菌屬和脆弱擬桿菌對本品耐藥。本品的作用機制是抑制[[細菌]][[細胞壁]]的合成。本品為[[薄膜衣片]]，除去包衣后顯類白色。　　
==藥代動力學(xué)==
本品脂溶性強，口服吸收良好，吸收后迅速在腸粘膜和門脈循環(huán)中被非特異性酯酶水解為頭孢呋辛，分布至全身[[細胞]]外液；[[血清蛋白]]結(jié)合率約為50%。餐后口服本品250mg和500mg后，血[[藥峰濃度]](Cmax)于2.5{{百科小圖片|bkni9.jpg|血清蛋白}}～3小時到達，分別為4.1mg/L和7.0mg/L。食物可促進本品吸收，[[空腹]]和餐后口服本品的[[絕對生物利用度]]分別為37%和52%。

飲用牛奶可使本品的藥-時曲線下面積值（AUC值）增高，增高幅度在兒童組較成人組更為顯著。本品的血[[消除半衰期]]（t1/2）為1.2～1.6小時，較頭孢克洛、[[頭孢氨芐]]和[[頭孢拉定]]略長；[[新生兒]]和[[腎功能]]減退患者的t1/2延長；老年（平均年齡84歲）患者的[[血清]]t1/2可延長至約3.5小時?？崭购筒秃罂诜酒?00mg后，24小時尿中[[排泄]]量分別為給藥量的32%和48%。[[血液透析]]可降低本品的[[血藥濃度]]?！　?==[[適應(yīng)癥]]==
本品適用于溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及[[流感嗜血桿菌]]、大腸埃希菌、[[肺炎]]克雷伯菌、奇異變形桿菌等[[腸桿菌]]科細菌[[敏感菌]]株所致成人急性[[咽炎]]或[[扁桃體炎]]、[[急性中耳炎]]、[[上頜竇炎]]、[[慢性支氣管炎急性發(fā)作]]、[[急性支氣管炎]]、單純性[[尿路感染]]、[[皮膚]][[軟組織感染]]及無[[并發(fā)癥]][[淋病]]奈瑟菌性[[尿道炎]]和[[宮頸炎]]。兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及[[膿皰病]]等?！　?==用法用量==
口服。成人一般一日g；下[[呼吸道感染]]患者：一日g；單純性下尿路感染患者：一日g。均分2次服{{百科小圖片|bk435.jpg|[[扁桃體]]}}用。單純性淋球菌尿道炎單劑[[療法]]劑量為1g。5～12歲小兒急性咽炎或[[急性扁桃體炎]]：按體重一日mg/kg，分2次服用，一日不超過0.5g；急性中耳炎、膿皰?。喊大w重一日mg/kg，分2次服用，一日不超過1g?！　?==[[不良反應(yīng)]]==
本品一般[[耐受性]]良好，常見的不良反應(yīng)都是[[胃腸道]]反應(yīng)如[[惡心]]、[[嘔吐]]、[[腹瀉]]及稀便等。偶有[[偽膜性腸炎]]。{{百科小圖片|bk3hq.jpg|[[皮疹]]}}由于片劑咬碎后味苦，兒童不歡迎。不主張用于5歲以下兒童。

1、常見腹瀉、惡心和嘔吐等胃腸反應(yīng)。

2、少見皮疹、[[藥物熱]]等[[過敏反應(yīng)]]。

3、偶見[[假膜性腸炎]]、[[嗜酸粒細胞增多]]、血[[膽紅素]]升高、[[血紅蛋白]]降低、腎功能改變、Coombs試驗陽性和一過性[[肝酶升高]]。　　
==禁忌==
（1）對本品及其他頭孢菌素類過敏者、有[[青霉素過敏性休克]]或即刻反應(yīng)史者及[[胃腸道吸收]]障礙者禁用。（2）5歲以下小兒禁用。　　
===孕婦及[[哺乳期]]婦女用藥===
（1）[[動物試驗]]中未發(fā)現(xiàn)對[[胎兒]]的有害證據(jù)，但在人類研究中缺乏足夠的資料，因此僅在有明確指征時，孕婦方可慎用本品。（2）本品可經(jīng)乳汁排出，故哺乳期婦女應(yīng)慎用或暫停哺乳。{{百科小圖片|bknic.jpg|[[消化道]]}}　　
===兒童用藥===
5歲以下小兒宜服用頭孢呋辛酯[[混懸液]]?！　?===老年患者用藥===
老年（平均年齡84歲）患者的血消除半衰期（t1/2）可延長至約3.5小時，因此應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量或用藥間期。　　
==注意事項==
1、本品與青霉素類或頭霉素類（cephamycins）有交叉過敏反應(yīng)，因此對青霉素類、青霉素[[衍生物]]、[[青霉胺]]及頭霉素類過敏者慎用。

2、腎功能減退及[[肝功能]]損害者慎用。{{百科小圖片|bk4z9.jpg|[[肝細胞]]}}3、有胃腸道[[疾病]]史者，特別是[[潰瘍性結(jié)腸炎]]、[[局限性腸炎]]或抗生素相關(guān)性[[結(jié)腸炎]]者慎用。

4、長期服用本品可致[[菌群失調(diào)]]，引發(fā)[[繼發(fā)性感染]]。如發(fā)生輕度假膜性腸炎，停藥即可，但對于中、重度假膜性[[腸炎]]患者，須對癥處理并給予抗艱難梭菌的[[抗菌藥物]]。

5、本品應(yīng)于餐后服用，以增加吸收，提高血藥濃度，并減少胃腸道反應(yīng)。

6、本品應(yīng)吞服，不可嚼碎。

7、對[[實驗室檢查]]指標的干擾：[[抗球蛋白]]（Coombs）試驗可出現(xiàn)陽性；[[硫酸銅]][[尿糖]]試驗可呈[[假陽性]]，但葡萄糖酶試驗法不受影響；高鐵氰化物[[血糖]]試驗可呈[[假陰性]]，但葡萄糖酶試驗法和[[抗壞血酸氧化酶]]試驗法不受影響；血清[[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶]]、[[門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶]]、[[堿性磷酸酶]]和[[血尿素氮]]可升高；采用Jaffe反應(yīng)進行血清和尿[[肌酐]]值測定時可有假性增高。5歲以下小兒禁用本品，宜服用頭孢呋辛酯混懸液。

8、動物試驗中未發(fā)現(xiàn)對胎兒的有害證據(jù)，但在人類研究中缺乏足夠的資料，因此僅在有明確指征時，孕婦方可慎用本品。{{百科小圖片|bknie.jpg|抗球蛋白}}9、本品可經(jīng)乳汁排出，故哺乳期婦女應(yīng)慎用或暫停哺乳。老年（平均年齡84歲）患者的血消除半衰期（t1/2(）可延長至約3.5小時，因此應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量或用藥間期。　　
==[[藥物相互作用]]==
（1）[[呋塞米]]、[[依他尼酸]]、[[布美他尼]]等強[[利尿藥]]，[[卡氮芥]]、[[鏈佐星]]等[[抗腫瘤藥]]及[[氨基糖苷類抗生素]]等腎[[毒性]]{{百科小圖片|bknlt.jpg|β細胞}}藥物與本品合用有增加腎毒性的可能。（2）[[克拉維酸]]可增強本品對某些因產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶而對本品耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性。（3）本品與[[丙磺舒]]合用可使本品的藥-時曲線下面積值（AUC值）增加約50%。（4）本品與[[抗酸藥]]合用可減少本品的吸收?！　?==制劑/規(guī)格==
(1)[[頭孢呋辛酯片]] (2)頭孢呋辛酯膠囊按C16H16N4O8S計算（1）0.125g（2）0.25g{{百科小圖片|bknlw.jpg|[[血漿蛋白]]}}　　
==頭孢呋辛酯鑒別==
1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品中A、B[[異構(gòu)體]]峰的保留時間應(yīng)與對照品中A、B異構(gòu)體峰的保留時間一致。{{百科小圖片|bknih.jpg|色譜圖}}2、本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與[[頭孢]]呋酯對照品的圖譜一致?！　?==頭孢呋辛酯檢查==
結(jié)晶性 取本品，依法測定(附錄Ⅸ D)，應(yīng)無消光位和雙折射現(xiàn)象。異構(gòu)體 取本品適量，照含量測定項下的方法試驗，B異構(gòu)體峰的相對保留時間約為0.85，A異構(gòu)體峰的相對保留時間為1.0。供試品色譜圖中A異構(gòu)體峰的面積與A、B異構(gòu)體峰的面積和之比應(yīng)為0.48～0.55。水分 取本品，照[[水分測定法]](附錄Ⅷ M 第一法 A)測定，含水分不得過1.5％。有關(guān)物質(zhì) 取本品適量，精密稱定，加流動相制成每1ml中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相制成每1ml中約含6μg的溶液，作為對照溶液。{{百科小圖片|bk3y3.jpg|血清}}照含量測定項下的方法試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰高約為記錄儀滿量程的10％，再取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2.5倍，供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大干對照溶液主峰的面積。熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查(附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.2％。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(附錄Ⅷ H 第二法)，含重金屬不得過百萬分?！　?==含量測定==
照[[高效液相色譜法]](附錄Ⅴ D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合[[硅膠]]為填充劑；以0.2mol/L[[磷酸]]二氫銨溶液-甲醇(62:38)為流動相；檢測波長為278nm。取頭孢呋辛酯對照品適量，精密稱定，用流動相溶解(必要時可[[超聲處理]])并制成每1ml中含0.2mg的溶液，取此溶液在60℃水浴中加熱至少1{{百科小圖片|bknij.jpg|頭孢呋辛酯}}小時，即得相對保留時間約為1.2的頭孢呋辛酯△<2>-異構(gòu)體，取20μl注入液相色譜儀，頭孢呋辛酯A、B異構(gòu)體之間，頭孢呋辛酯A異構(gòu)體與頭孢呋辛酯△<2>-異構(gòu)體之間的分離度應(yīng)符合規(guī)定。

理論板數(shù)按頭孢呋辛酯A異構(gòu)體峰計算，應(yīng)不低于1500。測定法 取本品適量，精密稱定(約相當于頭孢呋辛50mg)，置100ml量瓶中，加甲醇振搖，使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置20ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢呋辛酯對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算。　　
==頭孢呋辛酯藥品雜質(zhì)分離==

===實驗部分===
儀器與[[試藥]]日本島津[[高效液相色譜儀]]CLASSLC10A，SPD10A紫外檢測器，CR6A數(shù)據(jù)處理機。頭孢呋辛酯原料(廣州某藥廠提供)，甲醇(色譜純)，磷酸二氫胺(分析純)。

色譜條件色譜柱，DickmaC18柱(5μm，150mm×46mm)；流動相A：0.2mol/L磷酸二氫胺溶液，流動相B：甲醇；流速，1.3mL/min，[[梯度洗脫]]；檢測波長，278nm；進樣量，20μL。　　
===實驗方法與結(jié)果===
精密稱取供試品75mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供[[試液]]；另精密吸取供試液5mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，再吸取1mL置25mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，作為對照{(diào){百科小圖片|bknik.jpg|甲醇}}溶液；另取甲醇作為空白溶液，各取20μL，分別進樣，梯度洗脫，0～5min，流動相B的比例從15%增至35%，維持10min；60min時，流動相B的比例增至48%，65min時，流動相B的比例增至70%，維持5min，75min時，流動相A的比例增至85%，維持10min。以外標法計算各雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量。　　
===專家討論===
頭孢呋辛酯的主要雜質(zhì)是頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體(熱降解產(chǎn)生)，反頭孢呋辛酯異構(gòu)體(光解產(chǎn)生)，以及其他各種合成中帶入的副產(chǎn)物和其他雜質(zhì)。據(jù)報道，ICP已就新藥研制中關(guān)于雜質(zhì)的檢查達成共識：凡含量大于0.1%的雜質(zhì)原則上都在控制之列。很明顯，頭孢呋辛酯原料中，頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體、反頭孢呋辛酯異構(gòu)體的含量均已大于0.1%，若采用CHP2000收載的限度方法，僅控制了總雜質(zhì)的量，對單個雜質(zhì)沒有作出限度規(guī)定，似不甚合理。

BP2000對幾個主要雜質(zhì)的限度分別作出規(guī)定，但采用的是簡單的歸一化法，由于雜質(zhì)含量與主成分含量相差較大，很難同時準確測量主成分峰面積和雜質(zhì)峰面積，而參數(shù)的設(shè)置，對大峰和小峰面積測量準確度的影響，也會造成計算誤差。有專家提出，采用自身對照法，既克服了簡單歸一化法的缺點，又解決了缺乏雜質(zhì)對照品的問題。{{百科小圖片|bknil.jpg|頭孢呋辛酯}}取樣品溶液分別于60℃水浴1h及254nm紫外照射24h，混合溶液，分別采用梯度洗脫法和恒定洗脫法進行分離，兩法均可分離出頭孢呋辛[[硫酸鹽]](異構(gòu)體B、A)、頭孢呋辛酯Δ3異構(gòu)體、反頭孢呋辛酯(異構(gòu)體B、A)等雜質(zhì)。梯度洗脫法較恒定洗脫法具更佳[[峰形]]及分離度，可分離出更多的雜質(zhì)，如二α頭孢呋辛乙醚異構(gòu)體等雜質(zhì).

[[分類:藥品]][[分類:化學(xué)藥品]][[分類:藥物原料]][[分類:抗生素]][[分類:頭孢類抗生素]]
==參看==
*[[頭孢呋辛]]
*[[注射用頭孢呋肟鈉]]
*[[頭孢呋辛酯顆粒]]
*[[頭孢呋辛酯干混懸劑]]
*[[注射用頭孢呋辛鈉]]
*[[頭孢呋辛酯膠囊]]
*[[頭孢呋辛酯片]]
*[[頭孢呋辛酯分散片]]
*[[頭孢呋辛脂]]
{{導(dǎo)航板-抗菌藥物}}